В отсутствие полихимиотерапии амид БК проявлял значимый, хотя и менее выраженный, чем в комбинации с цитостатиками, нефропротективный эффект. У животных этой группы снижение некрозов канальцевого эпителия составило 53%, а увеличение количества клеток со слабо выраженной гиалиново-капельной дистрофией – 37% по сравнению с контролем; просветы канальцев уменьшились на 29%. Введение БК мышам с лимфомой в тех же условиях приводило к незначительным однонаправленным изменениям показателей объемной плотности зон дистрофических нарушений, просвета канальцев и интерстициальной ткани. Обращает на себя внимание увеличение количества некротических повреждений нефроцитов в этой группе животных.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что изучаемые тритерпеноиды снижают тяжесть повреждений почек мышей со злокачественной лимфомой, вызванную ПХТ, путем уменьшения дегенеративно-некротических изменений нефроцитов, отека интерстициальной ткани и просвета канальцев. β-аланиламид БК обладает выраженным нефропротективным действием, уменьшая степень некробиоза нефроцитов как на фоне полихимиотерапии, так и без нее. БК в тех же условиях не оказывала значимого эффекта.
Влияние агентов на показатели белой крови и костного мозга у мышей с перевиваемыми опухолями. Через 8 сут после ПХТ в лейкоцитарном профиле крови мышей с LLC выявлено достоверное увеличение общего количества лейкоцитов (в 1,5 раза), в том числе палочкоядерных нейтрофилов (в 1,8 раза). Повышение числа юных полиморфноядерных лейкоцитов, а также появление их предшественников метамиелоцитов свидетельствует о сдвиге лейкоцитарной формулы влево и может быть связано с активацией воспаления, вызванного некротизацией опухолевого узла под действием цитостатиков. На фоне увеличения общей клеточности белой крови отмечено угнетение ее лимфоцитарного ростка (в 1,5 раза), что свидетельствует о серьезных нарушениях процессов дифференцировки и созревания предшественников лимфоцитов в костном мозге и тимусе.
Введение БК и ее производных на фоне ПХТ не оказало влияния на выраженность лимфопении и сдвиги в соотношении полиморфноядерных гранулоцитов. Однако БК, в отличие от остальных тритерпеноидов, достоверно усилила (в 1,4 раза) лейкоцитоз в крови по сравнению с ПХТ. Ее метиловый эфир и оба аланиламида, напротив, снизили общее количество лейкоцитов. При этом для всех производных БК было характерно увеличение моноцитов в крови более чем в 2 раза относительно контроля. Максимальная выраженность моноцитоза отмечена для β-аланиламида БК, который значимо повышал данный показатель относительно ПХТ (в 1,9 раза).
Характер сдвигов в лейкоцитарном профиле крови мышей указывает на то, что β-аланиламид БК и в меньшей степени метиловые эфиры сохраняют модулирующее влияние на общую численность клеток белой крови, при этом у них отмечается стимулирующее влияние на моноциты крови. В условиях неопластического процесса и цитотоксического воздействия эти сдвиги могут быть направлены на снижение выраженности альтеративных процессов в тканях за счет регуляции макрофагами секреторных продуктов эффекторных клеток, участвующих в иммунном ответа и воспалении. Лейкоцитоз, вызванный БК на фоне ПХТ, свидетельствует об усилении воспалительного процесса в тканях.
Изменения в лейкоцитарной формуле крови животных с лимфомой RLS через 8 сут после ПХТ отражали те же тенденции, которые были отмечены выше у мышей с LLC. Это выражалось в сдвиге формулы влево, развитии моноцитоза и небольшой лимфопении. Введение БК и ее β-аланиламида не вызвало достоверного изменения этих показателей по отношению к группе ПХТ, однако привело дополнительно к снижению количества эозинофилов по сравнению с контролем.
Анализ миелограммы животных c LLC свидетельствовал о продолжительном угнетении под действием ПХТ эритроидного и мегакариоцитарного ростков в костном мозге. Количество эритробластов по сравнению с контролем значимо снижалось (в 1,4 раза), прежде всего за счет менее зрелых негемоглобинизированных форм (в 1,5 раза против контроля). В этих условиях БК и ее производные усиливали негативное влияние цитостатиков на эритрон, вызывая значимое уменьшение количества эритробластов относительно ПХТ. Через 8 сут после проведения ПХТ состояние гранулоцитарного звена костномозгового кроветворения у животных с LLC характеризовалось небольшим снижением низкодифференцированных форм и таким же повышением зрелых форм метамиелоцитов относительно соответствующих показателей в контроле. Ведение БК на фоне ПХТ не изменило показателей гранулоцитопоэза, тогда как ее производные вызвали значимое повышение количества зрелых лейкоцитов относительно группы ПХТ, а β-аланиламид БК также увеличивал продукцию незрелых миелоцитов. Клеточность эозинофилов, лимфоцитов и моноцитов достоверно не отличалась от контроля. Следует отметить, что на фоне ПХТ лишь БК и ее β-аланиламид достоверно увеличили индексы созревания эритроцитов, а последний дополнительно повысил и индекс созревания гранулоцитов, что можно рассматривать как стимуляцию дифференцировки этих клеточных элементов гемопоэза.
Проведение ПХТ мышам с лимфмой RLS, так же как и у животных с LLC, привело к существенному падению (почти в 1,5 раза) числа эритробластов в костном мозге, особенно их более ранних форм. Введение обоих тритерпеноидов усилило негативный эффект цитостатиков на красный росток крови, вызывая дальнейшее двукратное снижение клеточности эритрона относительно ПХТ. Аналогичный синергизм с цитостатиками проявлялся у БК и ее амида в отношении лейкоцитарного звена гемопоэза. Оба агента достоверно увеличивали продукцию предшественников гранулоцитов, а также несколько повышали общее количество лейкоцитов относительно ПХТ. Введение тритерпеноидов в постцитостатическом периоде животным с RLS не оказало достоверного влияния на другие виды лейкоцитарных клеток, хотя следует отметить тенденцию к повышению количества плазматических клеток в 3 и 6,5 раз и снижении моноцитоза в 2,4 и 2 раза под влиянием соответственно БК и ее β-аланиламида.
Данные индексов созревания клеток костного мозга у мышей с лимфомой RLS, подвергавшихся воздействию цитостатиков и тритерпеноидов, подтверждают стимулирующее влияние БК и ее β-аланиламида в основном на гранулоцитарно-моноцитарный росток крови.
Стимулирующее влияние тритерпеноидов на дифференцировку гранулоцитарно-макрофагальных предшественников указывают данные других исследователей. S. Koschmieder et al. (2007), показали, что обработка клеток костного мозга больных миелоидной лейкемией тритерпеноидом олеонанового типа (CDDO) вызывала признаки повышения дифференцировки гранулоцитов и моноцитов: увеличение ядерно-цитоплазматического отношения, ядерной сегментации и уменьшение степени базофильности цитоплазмы. Эти же авторы сообщали о том, что повышение дифференцировки и фагоцитарной активности гранулоцитов и макрофагов достигается независимо от апоптозиндуцирующего действия CDDO и в дозах существенно меньших.
Антиоксидантное действие соединений на фоне ПХТ. Развитие окислительного стресса является неспецифическим осложнением опухолевого процесса и цитостатической химиотерапии. Способность лупановых производных снижать его интенсивность определяли по концентрации в крови ТБ-активных соединений – маркера вторичных продуктов окисления. У мышей с LLC, получавших ПХТ, концентрация ТБАС была повышена в 5 – 6 раз относительно интактных животных (рисунок).
Введение БК и ее β-аланиламидных производных уменьшало данный показатель соответственно в 2,7 и 4 раза, под действием пиперазиновых производных of-40 и of-41 его концентрация снижалась в 1,8 и 2,5 раз. Агент of-15 и производное бетулина of-3 в тех же условиях не проявили антиоксидантного эффекта у мышей с карциномой Льюис, однако у животных с лимфомой RLS они уменьшили выраженность окислительного стресса в постцитостатическом периоде в 3,5 и 1,5 раза соответственно. На фоне лимфомы β-аланиламид БК вызвал более чем двукратное падение ТБАС относительно группы ПХТ.
В то же время под действием изученных тритерпеноидов не наблюдалось достоверного снижения уровней АЛТ и АСТ в крови животных-опухоленосителей, получавших ПХТ. Высокий уровень трансаминаз можно рассматривать как результат интенсивного цитолиза вследствие некротических процессов в опухоли и других тканях, а также нарушений в метаболическом статусе клеток в терминальной фазе развития опухоли.
Таким образом, у производных лупана выявлена способность снижать интенсивность перекисного окисления в условиях цитостатической полихимиотерапии.
Влияние лупановых тритерпеноидов на противоопухолевый эффект полихимиотерапии. Наблюдения за динамикой роста трансплантатов LLC во время введения лупановых производных показало, что они не стимулируют опухолевый рост на фоне химиотерапии. У протестированных соединений – аланиламидных и пиперазиновых производных БК, ее диоксиимино метилового эфира и диникотината бетулина – не зафиксировано случаев достоверного увеличения объема опухолевых узлов в период введения агентов вслед за ПХТ. Кроме того, у некоторых из этих агентов была выявлена способность потенцировать противоопухолевый эффект самой химиотерапии.
Влияние тритерпеноидов на уровень вторичных продуктов перекисного окисления (ТБАС) в сыворотки крови мышей с карциномой легких Льюис и лимфомой RLS в конце периода введения агентов
Введение a-аланиламида БК и его метилового эфира на фоне ПХТ привело к усилению цитостатического эффекта химиопрепаратов с сохранением высокой противоопухолевой активности в конце периода введения. Противоопухолевое действие ПХТ максимально потенцировалось к 6-м суткам введения амида, содержащего фрагмент a-аланина, при этом размеры опухолевых узлов уменьшались почти в 1,5 раза по сравнению с ПХТ. У его метилового эфира достоверный противоопухолевый эффект на фоне ПХТ проявился в конце опыта.
β-Аланиламид и диникотинат бетулина уже через двое суток достоверно повышали противоопухолевую эффективность ПХТ и сохраняли ее до конца введения. Индекс торможения роста опухоли в этих группах вырос соответственно в 1,3 и 1,5 раза. Диоксиимино метиловый эфир БК в первые 4 сут потенцировал эффект ПХТ в 1,6 раз, затем его вклад уменьшался. В то же время у мышей, которым в постцитостатическом периоде вводили БК и ее метиловый эфир, изменений в активности цитостатиков не обнаружено. Метиловые эфиры β-аланиламида и пиперазинового производного БК также не оказывали влияния на активность противоопухолевой терапии, а сульфопроизводное БК достоверно уменьшало противоопухолевое действие ПХТ.
В условиях злокачественной лимфомы β-аланиламид и диоксиимино метиловый эфир БК, а также диникотинат бетулина подтвердили свою способность увеличивать противоопухолевый потенциал цитостатической химиотерапии. Торможение роста опухоли на 7-е сутки повышалось соответственно в 1,7, 1,7 и 1,3 раз. БК в этом случае также проявляла потенцирующий эффект, повышая в 1,3 раза индекс торможения роста опухоли.
Влияние тритерпеноидов на антиметастатический эффект ПХТ. Анализ показателей метастазирования карциномы легких Льюис выявил высокую антиметастатическую активность самой цитостатической химиотерапии. Во всех группах с введением цитостатических препаратов наблюдалось существенное (в 3,8 – 7,5 раз) снижение объемной и поверхностной плотностей метастазов в легких относительно контроля. Однако показатели метастазирования достоверно не отличались от контроля.
Введение лупановых соединений на фоне ПХТ оказывало различное влияние на ее антиметастатический потенциал. β-Аланиламид и его метиловый эфир повышали эффективность химиотерапии LLC путем снижения объемной плотности метастатических поражений, а β-аланиламид еще и частоты метастазирования в легких. В результате ИИМ в этих группах повышался в 1,4 и 1,2 раза относительно эффекта ПХТ.
Введение α-аланиламидных производных вызывало незначительное снижение антиметастатического потенциала ПХТ, выражавшееся в увеличении площади метастатических поражений и частоты метастазирования. Однако эти изменения не были статистически достоверными и не привели к существенному изменению ИИМ, который оставался высоким благодаря значительной разнице показателей объемной плотности метастазов в этих группах по сравнению с контрольной.
Влияние БК и ее сульфо - и метилпиперазинового производных на показатели метастазирования ПХТ выражалось в увеличении объемной плотности метастазирования LLC соответственно в 3,4, 3,4 и 1,2 раза и частоты метастазирования в 1,6 – 1,7 раз по сравнению с ПХТ. В случае метилпиперазинового производного снижение ИИМ составило 1,1 раза, тогда как под действием сульфопроизводного БК величина ИММ уменьшилась в 2, а под влиянием БК – в 7 раз по отношению к ПХТ. Введение агента of-41 на фоне ПХТ не приводило к существенным изменениям ее антиметастатического эффекта, в отличие от его аналога of-40 и БК, которые заметно снижали этот эффект.
ВЫВОДЫ
1. Бетулоновая кислота и ее производные с аланиламидными, диоксидииминовым, метилпиперазиновым заместителями, а также никотинат бетулина являются перспективными агентами-модификаторами биологических реакций с политаргетным механизмом, в котором сочетаются цитопротекторное действие на неповрежденные клетки и цитотоксическое – на неопластические. Цитопротекторные свойства реализуются через противовоспалительную и антиоксидантную активность, цитотоксические – через стимуляцию сигнальных путей некроза и апоптоза.
2. При моделировании циклофосфановых поражений β-аланиламид в отличие от бетулоновой кислоты оказывает корригирующее влияние на массу тимуса, селезенки, печени, почек и легких. Оба тритерпеноида модулирует содержание нейтрофилов и мононуклеаров в периферической крови. При воспроизведении доксорубициновых повреждений β-аланиламид и бетулоновая кислота вызывают коррекцию массы тимуса и содержания лейкоцитов в периферической крови.
3. Бетулоновая кислота и ее β-аланиламид при изолированном введении интактным животным оказывают одновременно умеренное цитотоксическое и стимулирующее действие на клеточные популяции печени (гепатоциты, эндотелиоциты синусоидов, клетки Купфера). По данным ультраструктурного анализа, цитотоксическое действие бетулоновой кислоты и ее амида проявляется в изменении тонкой структуры митохондрий гепатоцитов, секвестрации гликогена и усилении аутофагических процессов (субплазмалеммальной вакуолизации цитоплазмы), появлении некробиотически измененных гепатоцитов и эндотелиоцитов. Амид бетулоновой кислоты модифицирует тонкую структуру митохондрий (появление крупных органелл в разреженным матриксом и неравномерно расширенными кристами). Стимулирующее влияние бетулоновой кислоты и ее амида на гепатоциты, эндотелиоциты и клетки Купфера (моноциты) проявляется в виде усиления их эндоцитозной (пиноцитозной) активности. В синусоидальной выстилке доминируют функционально активные формы эндотелиоцитов и клеток Купфера.
4. При изолированном введении бетулоновая кислота и ее β-аланиламид вызывают сходные с цитостатиками (циклофосфаном и доксорубицином), но менее выраженные изменения ультраструктуры отдельных кардиомиоцитов. К таким изменениям относятся лизис саркоплазматического матрикса, особенно в околоядерной зоне, умеренный лизис миофибриллярных пучков, умеренные расширения межмембранного околоядерного пространства и цистерн агранулярной саркоплазматической сети. Амид бетулоновой кислоты вызывает также значительные изменения тонкой структуры митохондрий (диффузный лизис митохондриального матрикса, редукцию крист и нарушение их упаковки).
5. Бетулоновая кислота и ее β-аланиламид, вводимые на фоне цитостатиков (циклофосфамида и доксорубицина), проявляют политаргетное действие на клеточные популяции печени (гепатоциты, эндотелиоциты синусоидов, клетки Купфера) и миокарда (кардиомиоциты и эндотелиоциты), потенцируя цитотоксическое действие цитостатиков в отношении одних клеток и стимулируя регенераторные реакции – в других. Восстановление ультраструктуры гепатоцитов и кардиомиоцитов при комбинированном применении цитостатиков и тритерпеноидов происходит быстрее. В гепатоцитах последовательное применение цитостатиков и тритерпеноидов активизирует эндоцитозную и трансцитозную активность и способствует сохранению гладкой цитоплазматической сети. В кардиомиоцитах тритерпеноиды также активизируют эндоцитозную активность и стимулируют процессы внутриклеточной регенерации (появление многочисленных полисом в участках лизиса миофибрилл).
6. К общецитологическим цитопротекторным свойствам бетулоновой кислоты и ее β-аланиламида как при изолированном, так и комбинированным с цитостатиками применении относится их способность усиливать эндоцитозную (пиноцитозную) активность клеток и стимулировать в них процессы внутриклеточной регенерации. Оба агента не подавляют клеточные формы регенерации гепатоцитов и кардиомиоцитов. К общецитологическим цитотоксическим свойствам обоих тритерпеноидов относится их способность вызывать умеренные литические изменения цитоплазматического матрикса, деструктивные изменения органелл и усиление аутофагических процессов. Амид бетулоновой кислоты вызывает однотипную модификацию ультраструктуры митохондрий в разных клетках – увеличение размеров органелл, разрыхление их матрикса и расширение крист.
7. При моделировании полихимиотерапии СНОР на здоровых животных корректорный эффект тритерпеноидов выражается в ослаблении ее угнетающего эффекта на тимус и более раннем восстановлении костномозгового кроветворения. Регулирующее влияние агентов направлено преимущественно на клетки моноцитарного, а не гранулоцитарного ряда. Под действием тритерпеноидов происходит коррекция цитотоксических повреждений в печени и почках: снижение некробиотических повреждений гепатоцитов и эпителиоцитов извитых канальцев, улучшение микроциркуляции, повышение пластических резервов.
8. Курсовое внутрижелудочное введение мышам-опухоленосителям a-аланиламида бетулоновой кислоты, его метилового эфира, β-аланиламида, диоксииминометилового эфира бетулоновой кислоты и диникотината бетулина повышает противоопухолевый эффект полихимиотерапии СНОР. Выраженность эффекта зависит от вида перевиваемой опухоли. Производные с α-аланиламидным и метилпиперазиновым заместителем не стимулируют диссеминацию опухоли на фоне полихимиотерапии; β-аланиламид и его метиловый эфир повышают антиметастатическую эффективность СНОР.
9. Введение β-аланиламидных производных бетулоновой кислоты мышам с перевиваемыми опухолями на фоне полихимиотерапии уменьшает выраженность лейкоцитоза и стимулирует моноцитарное звено периферической крови.
10. Курсовое введение бетулоновой кислоты, ее метилового эфира и β-аланиламидных производных на стадии прогрессии опухоли существенно подавляет ее диссеминацию в печени; бетулоновая кислота уменьшает выраженность дистрофических изменений гепатоцитов, а β-аланиламид – усиливает дегенеративные изменения гепатоцитов. На фоне полихимиотерапии СНОР бетулоновая кислота и ее β-аланиламид снижают выраженность дистрофических изменений гепатоцитов и уменьшают объемную плотность очагов некроза гепатоцитов по сравнению с полихимиотерапией. Эфирные производные не оказывают существенного положительного влияния на состояние печеночной паренхимы.
11. Бетулоновая, [3–оксо-20(29)-лупен-28-оил]-3-аминопропионовая кислоты и их метиловые эфиры оказывают протективное действие на морфологию почек животных, как на фоне полихимиотерапии, так и без ее воздействия. Все исследуемые тритерпеноиды обладают способностью уменьшать на фоне полихимиотерапии степень деструктивно-некротических процессов только в канальцах почек.
12. Бетулоновая кислота, ее β-аланиламидные и пиперазиновые производные, а также диоксииминометиловый эфир бетулоновой кислоты и диникотинат бетулина понижают интенсивность перекисного окисления в условиях цитостатической полихимиотерапии.
13. Бетулоновая кислота является новой перспективной тритерпеноидной платформой для синтеза соединений с высокой гепатопротекторной, кардиопротекторной, нефропротекторной, антиоксидантной, противовоспалительной и противоопухолевой активностью, а β-аланиламидное производное бетулоновой кислоты предложено для доклинических испытаний в качестве корректора цитостатической химиотерапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. , Г, , Шульц антиоксидантных свойств производных бетулоновой кислоты на модели острого токсического гепатита // Научный вестник Тюменской медицинской академии. – 2003. – № 1. – С. 60 – 62.
2. , , Шульц свойства амидов бетулоновой кислоты // Материалы 2-го съезда Рос. науч. общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии». – М., 2003. – Ч. 1. – С. 186.
3. , , . Бетулоновая кислота и ее производные – новая группа агентов, снижающих побочное действие цитостатиков// Доклады академии наук. – 2004. – Т. 399, № 2. – С. 274 – 277.
4. Sorokina I. V., Tolstikova T. G., Zhtsukova N. A., Petrenko N. I., Shults E. E., Uzenkova N. V., Grek O. R., Poszdnjakova S. V., Tolstikov G. A. Betulonic acid and its derivatives – a new group of agents reducing side effects of cytostatic drugs // Doklady Biological Science. – 2004. – Vol. 399. – P. 434 – 437.
5. , , Г Этологическое исследование антидепрессивного эффекта флуоглизина в условиях хронического социального стресса у мышей // Бюл. экспер. биол. и мед. – 2004. – Т. 137, № 1. – С. 99 – 103.
6. , Ф Сорокина. И. В., , Толстиков хронического введения флуоглизина на биохимические показатели крови у мышей, находящихся в условиях социального стресса // Вопр. биол. мед. фарм. химии. – 2004. – № 11. – С. 44 – 47.
7. Толстиков Т. Г, , Федосеева средство для лечения различных форм депрессий «флуоглизин». Патент РФ № 2 Бюл. №20 от 01.01.2001.
8. , , Грек побочных эффектов цитостатической полихимиотерапии аланинамидными производными бетулоновой кислоты // Материалы XII международн. конф. «Медицина XXI века». – Словакия, Низкие Татры, 2004. – С. 21 – 22.
9. , , Грек пептидные производные бетулоновой кислоты – корректоры токсических эффектов цитостатиков // Материалы Всерос. конф. «Химия и технология растительных веществ». – Саратов, 2004. – С. 161 – 163.
10. , , [ 3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-3-амино-пропионовая кислота-новое производное бетулоновой кислоты с противовопухолевой активностью // Материалы международ. конф. и дискуссионного науч. клуба «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии». – Украина, Ялта-Гурзуф, 2004. – С. 20.
11. , , Николин кислота и ее аланинамидные производные – перспективные органопротекторы // Научно-практич. конф. с междунар. участием «Медицина и образование в XXI веке». – Новосибирск: Сибмедиздат, 2004. – С. 385 – 386.
12. , , Николин новых агентов на основе аминокислотных производных бетулоновой кислоты для лечения социально значимых заболеваний // Всероссийская научно-практ. конф. с международ участием «Клинико-морфологические аспекты общепатологических процессов при социально значимых заболеваниях». – Новосибирск, 2004. – С. 158 – 159.
13. Volkova E. B., Zhukova N. A., Sorokina I. V., Tolstikova T. G. et al. The influence of betulonic acid and its amides on blood and bone marrow values in postcytostatic period // ICNPAS. 3rd EAHM-2004, «Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry». – Novosibirsk, 2004. – P. 122.
14. Sidorova O. S., Sorokina I. V., Tolstikova T. G., Zhogol R. A., Sharapov V. I. Study of antioxidantive properties of new phytocomplex, obtained from bark of larch // ICNPAS. 3rd EAHM-2004, «Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry». – Novosibirsk, 2004. – P. 110.
15. , , Грек бетулоновой кислоты и ее производного [3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-3-аминопропионовой кислоты на структуру печени мышей с лимфосаркомой RLS // Бюл. экспер. биол. и мед. – 2005. – Т. 140, № 9. – С. 348 – 351.
16. , , Толстикова бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных при восстановлении паренхимы печени крыс в постцитостатический период // Эксперим. клин. фармакол. – 2005. –Т. 68, № 6. – С. 49 – 51.
17. О, , Долгих активность аллаглизина // Эксперим. клин. фармакол. – 2005. – Т. 68, № 4. – С. 24 – 28.
18. , , А, , Николин кислота и аланинамидное производное - перспективные органопротекторы при химиотерапии опухоли // Журн. эксперим. клин. мед. – 2005. – № 4. – С. 53 – 59.
19. , , Толстиков – новый стимулятор эффекта клатрирования фармаконов гликозидами // Доклады академии наук. – 2005. – Т. 403, № 2. – С. 274 – 276.
20. Tolstikova T. G., Bryzgalov A. O., Sorokina I. V., Tolstikov S. E, Kovalenko I. L., Avgustinovich D. F. New approach to development of low-dose CNS-active drug // J. European Neuropsychopharmacology (Abstr. 8th ECNP Regional Meeting. Moscow, Russia). – 2005. – Vol. 15. –S. 125.
21. , , Шульц Э, Э., , Грек противовирусных и противоопухолевых агентов в ряду аминокислотных производных бетулоновой кислоты // Материалы международн. симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки». – Тюмень, 2005. – С. 161 – 162.
22. , , Сорокина бетулоновой кислоты и ее аланинамидных производных на процессы перекисного окисления липидов в гомогенате и микросомах печени // Материалы международн. симпозиума «Молекулярные механизмы регуляции функции клетки». – Тюмень, 2005. – С. 117 – 119.
23. , , Толстиков корректоры токсических эффектов цитостатической полихимиотерапии на основе бетулоновой кислоты // Материалы конф. «Перспективы развития биотехнологии в России», Медбиотек-2. – Пущино, 2005. – С. 40 – 43.
24. Zhukova N. A., Semenov D. E., SorokinaI. V., Tolstikova T. G., Pozdnyakova S. V., Grek O. R. Effect of betulonic acid and its derivative [3-Oxo-20(29)-lupene-28-O-yl]-3]amino-propionic acid on liver structure in mice with RLS lymphoma // Bull. Exper. Biol. Med. – 2005. – Vol. 140, № 3. – P. 361 – 364.
25. , , Толстиков комплекс биологически активных соединений из коры лиственницы – Пикнолар. Патент РФ № 2 Бюл. №14 от 01.01.2001.
26. , , Шульц Э, Э., .И., , Попова противоопухолевой и антиметастатической активности амидов бетулоновой кислоты на мышах с перевиваемой карциномой Льюис // Бюл. экспер. биол. – 2006. – Т. 142, № 7. – С. 78 – 81.
27. , , Флехтер ряда лупана как перспективные для медицины биологически активные агенты. Часть 1. Нативные производные лупана. Обзор // Биоорганическая химия. – 2006. – Т. 32, № 1. – С. 42 – 55.
28. , , Флехтер ряда лупана как перспективные для медицины биологически активные агенты. Часть 2. Полусинтетические производные лупана. Обзор // Биоорганическая химия. – 2006. – № 3. – С. 291 – 307.
29. , , Николин влияния бетулоновой кислоты и ее амидных производных на рост и метастазирование перевиваемых опухолей у мышей // Вопр. биол. мед. фарм. химии. – 2006. – № 1. – С. 29 – 31.
30. , , Сорокина монооксигеназ печени и биологические эффекты бетулоновой кислоты и ее амидных производных // Вестник НГУ. Серия: биология, клиническая медицина. – 2006. – Т. 4, вып. 3. – С. 66 – 70.
31. , , Хвостов нового подхода комплексообразования известных лекарственных препаратов с растительными гликозидами в профилактике и купировании острых гипертензивных состояний (экспериментальное исследование) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2006. – № 1. – С. 55 – 58.
32. , , Понеделькина активность модифицированных гликозаминогликанов // Биомедицина. – 2006. – № 4. – С. 74 – 76.
33. , , Хвостов подхода комплексообразования с глицирризиновой кислотой для создания новых кардиотропных средств // Биомедицина. – 2006. – № 4. – С. 115 – 117.
34. , , Г Позднякова C. В Грек производных бетулина на структуру почки при лимфоме RLS // Сиб. науч. вестн. – 2006. – Вып. XI. – С.49 – 51.
35. , , Толстикова производные бетулоновой кислоты в лечении органотоксического действия цитостатиков // Сибирский консилиум. – 2006. – № 3 (50). – С. 90 – 93.
36. , , Шарапов В. И., , Толстикова производные бетулоновой кислоты – новые индукторы монооксигеназной системы печени // Бюл. сибирской медицины. Приложение 2. – 2006. – Т. 5. – С. 63 – 65.
37. , , Сорокина изучение нефропротективной активности бетулоновой кислоты и её производных при экспериментальной полихимиотерапии // Журн. экспер. клин. мед. – 2006. – № 1 – 2. – С. 15 – 17.
38. Sorokina I. V., Tolstikova T. G., Zhukova N. A., Petrenko N. I., Uzenkova N. V., Shul’ts E. E., Popova N. A. Antitumor and Antimetastatic Effects of Betulonic Acid Amides in Mice with Transplantable Lewis Carcinoma // Bull. Exper. Biol. Med. – 2006. –Vol. 142, № 1. – P. 69 – 72.
39. Bryzgalov A. O., Dolgikh M. P., Sorokina I. V., Tolstikova T. G., Sedova V. F., Shkurko O. P. Antiarrhythymic activity of 4,6-di(het)aryl-5-nitro-3,4-dihydropyrimidin-(1H)-2-ones and its effects on arterial pressure in rats// Biorganic&Medicinal Chemisrty Letters. – 2006. – № 16. – P. 1418 – 1420.
40. Shishkina G. T., Dygalo N. N., Yudina A. M., Kalinina T. S., Tolstikova T. G., Sorokina I. V., Kovalenko I. L., Anikina L. V. The effects of fluoxetine and its complexes with glycyrrhizic acid on behavior in rats and brain monoamine levels. Neuroscience and Behavioral Physiology. – 2006. –Vol. 36. – N 4. – P. 329 – 333.
41. , , Сорокина кардиомиоцитов в миокарде крыс при воздействии на организм агентов с противоопухолевой активностью – циклофосфана и тритерпеноидов // Бюл. экспер. биол. – 2007. – Т. 144, № 9. – С. 331 – 337.
42. , , Толстикова эффект производных бетулоновой кислоты при экспериментальном цитостатическом повреждении почек у крыс // Бюл. СО РАМН. – 2007. – Т. 127, № 5. – С. 117 – 121.
43. , , Толстиков с бромистоводородной кислотой как фактор, определяющий антиаритмическое действие производных лаппаконитина // Доклады академии наук. – 2007. – Т. 415, № 6. – С. 837 – 839.
44. Tolstikova T. G., Bryzgalov A. O., Sorokina I. V., Hvostov M. V., Ratushnyak A. S., Zapara T. A., Simonova O. G. Increase in Pharmacological activity of drugs in their clathrates with plant glycosides // Letters in Drug Design &Discovery. – 2007. – N 4. – P. 168 – 173.
45. , , Сорокина анализ миокарда при воздействии на организм веществ с противоопухолевыми свойствами // Сиб. науч. вестник. – 2007. – Вып. X. – С. 27 – 31.
46. , , Флехтер производные бетулоновой кислоты с антиоксидантной и противоопухолевой активностью // Материалы III Всерос. науч. конф. «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья». Книга 2. – Барнаул, 2007. – С. 78 – 82.
47. Lushnikova E. L., Tolstikova T. G., Nepomnyashchikh L. M., Klinnikova M. G., Molodykh O. P., Sviridov E. A., Sorokina I. V., Zhukova N. A. Cardiomyocyte Count in Rat Myocardium under the Effect of Antitumor Agents Cyclophosphamide and Triterpenoids // Bull. Exp. Biol. Med. – 2007. – Vol. 144, № 3. – P. 355 – 361.
48. Sorokina I. V., Tolstikova T. G., Baev D. С., Zhukova N. А., Shults E. E., Kharitonov Yu. V. A new antioxidant of labdantype with hepatoprotective and hemostimulative activity // III Inter. Сonf. «Basic science for Medicine». – Novosibirsk, 2007. – P. 175.
49. , , Толстикова эффекты бетулоновой кислоты и её аланинамидных производных в условиях цитостатической гемодепрессии у крыс // Психофармакология и биологическая наркология: Материалы III съезда фармакологов России. – СПб, 2007. – Т. 7. – Ч. 2. – С. 1900 – 1901.
50. , , Сорокина длительного введения бетулоновой кислоты и ее амидов на активность монооксигеназной системы печени крыс // Психофармакология и биологическая наркология. Материалы III съезда фармакологов России. – СПб, 2007. – Т. 7. – Ч. 2. – С. 2013.
51. , , Шульц производные бетулоновой кислоты – перспективные корректоры цитостатической полихимиотерапии опухолей // Материалы II международн. конф. «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений». – Алматы, Казахстан, 2007. – С. 92.
52. , , Толстиков , обладающий гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью. Патент RU № 000 С2 от 01.01.2001.
53. , , 16-{2-Бензоиламино-2-[3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкилкарбамоил]винил}-лабдатриены с антиоксидантными, гепатопротекторными и гемостимулирующими свойствами. Патент RU № 000 С1 от 01.01.2001.
54. , , (Z)-Метил-16-(5-оксо-2-фенилоксазол-4-илиденметил)-15,16-эпокси-8(17),13(16),14-лабдатриен-18-оат, обладающий антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью. Патент RU № 000 С1 от 01.01.2001.
55. , , Казакова и гепатопротекторная активность новых производных бетулоновой кислоты // Бюл. Волгоградского науч. центра РАМН. – 2008. – № 3. – С. 66 – 67.
56. Sorokina I. V., Tolstikova T. G., Zhukova N. А., Baev D. С., Schults E. E. Betulonic acid and its alanine amide derivatives – a new multy-target agents for tumor chemotherapy // EHRLICH II – 2nd World Conference on Magic Bullets. – Nurnberg, Germany, 2008. – P. 305.
57. , , Казакова паранеопластических повреждений и токсических эффектов цитостатической полихимиотерапии. Патент RU № 000 С1 от 01.01.2001.
58. Vasilevsky S. F., Govdi A. I., Shults E. E., Shakirov M. M., Sorokina I. V., Tolstikova T. G., Baev D. S., Tolstikov G. A., Alabugin I. V. Efficient synthesis of the first betulonic acid –acetylene hybrids and their hepatoprotective and anti-inflammatory activity // Bioorganic Medicinal &Chemisrty Letters. – 2009. – Vol. 17, № 14. – P. 5164 – 5169.
59. , , Сергеева активность препаратов сверхмалых доз антител на модели хронической язвы у крыс // Бюл. экспер. биол. и мед. Приложение. – 2009. –№ 8. – С. 181 – 183.
60. Tolstikova T. G., Bryzgalov A. O., Sorokina I. V., Osadchii S. A., Shults E. E., Dolgikh M. P., Khvostov М. V. Solufication with hydrobromic acid as a factor defining the selectivity of antiarrhythmic effect of lappaconitine derivatives // Letters In Drug Design & Discovery. – 2009. – Vol. 6. – № 7. – P. 475 – 477.
61. , , Корректор цитостатической полихимиотерапии. Патент RU № 000 Опубл. 27.04.2009. Бюл. № 12.
62. Sorokina I. V., Tolstikova T. G., Baev D. С., Tolstikov G. A. A new multifunctional agents synthesized on natural triterpenoid platforms // 2nd Annual Russian-Korean Conference «Current issue of natural products chemistry and biotechnology». – Novosibirsk, 2010. – P. 34.
63. , , N-метилпиперазинамид бетулоновой кислоты – корректор противоопухолевой химиотерапии // 2-й Международный Конгресс-Партнеринг по биотехнологии и биоэнергетике: Сборник тезисов. – Москва, 2010. – С. 172 – 173.
64. , , Семенов печени мышей с перевитой карциномой Льюис при полихимиотерапии и коррекции бетулоновой кислотой и ее производными // Бюл. экспер. биол. – 2010. – Т. 150, № 7. – С. 108 – 112.
Сорокина
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 |
