При последовательном применении ЦФ и тритерпеноидов в первые 3 сут воздействия проявлялся их синергизм в отношении основных видов ультраструктурных изменений кардиомиоцитов – литических повреждений миофибрилл, расширениях везикул саркоплазматической сети и межмембранного околоядерного пространства (основных ультраструктурных маркеров регенераторно-пластической недостаточности кардиомиоцитов). Восстановление ультраструктуры кардиомиоцитов при комбинированном применении ЦФ и тритерпеноидов происходило быстрее. Во многих кардиомиоцитах в саркоплазме присутствовали многочисленные полисомы, в околоядерной зоне отмечалась гиперплазия структурных элементов комплекса Гольджи.
Результаты проведенного эксперимента свидетельствуют о том, что изучаемые соединения вызывают морфофункциональные изменения в миокарде, сходные с ЦФ. Литические и некробиотические повреждения кардиомиоцитов обусловлены цитотоксическим действием исследуемых агентов. Наиболее выраженными эти изменения были при сочетанном введении ЦФ и амида БК, что обусловило наиболее значительное уменьшение массы сердца на 3-и сутки эксперимента и снижение общей численности кардиомиоцитов. В то же время, при использовании только одного амида БК происходило увеличение массы органа к 14-м суткам эксперимента и наиболее значительное возрастание пула одноядерных кардиомиоцитов. Использование тритерпеноидов в то же время стимулировало процессы внутриклеточной регенерации кардиомиоцитов. Эти данные свидетельствуют о том, что БК и ее амид могут потенцировать как цитотоксические эффекты ЦФ, так и выступать в качестве индукторов регенераторных реакций миокарда.
Исследование клеточных механизмов коррекции бетулоновой кислотой и ее β-аланиламидом цитотоксических эффектов доксорубицина (ДОК) у интактных животных. Известно, что одним из основных проявлений токсичности антрациклиновых антибиотиков, наряду с кардиотропным эффектом, является развитие гипо - и апластических состояний кроветворения ( и др., 2009). В результате анализа коэффициентов массы внутренних органов установлено снижение под действием ДОК массы тимуса к 14-му дню опыта (табл. 8). Этот эффект частично компенсировался при совместном введении цитостатика и тритерпеноидов, что выразилось в отсутствии, по сравнению с контролем, значимых изменений данного показателя в группах с введением БК и аланиламида БК на фоне ДОК. В то же время при изолированном введении БК и β-алаБК не влияли на массу вилочковой железы.
Таблица 8. Изменение коэффициентов массы внутренних органов на 4-й и 14-й дни опыта под влиянием введения БК и β-алаБК на фоне доксорубицина (M±m) | ||||||||||||
Группа | Печень | Сердце | Селезенка | Почки | Легкие | Тимус | ||||||
День | 4 | 14 | 4 | 14 | 4 | 14 | 4 | 14 | 4 | 14 | 4 | 14 |
Контроль | 4,33±0,19 | 4,60±0,14 | 0,40±0,01 | 0,32±0,01 | 0,36±0,05 | 0,24±0,01 | 0,76±0,02 | 0,70±0,03 | 0,64±0,04 | 0,49±0,04 | 0,25±0,05 | 0,21±0,02 |
ДОК | 4,77±0,24 | 4,21±0,17 | 0,40±0,03 | 0,37±0,01 | 0,30±0,05 | 0,42±0,08 | 0,83±0,04 | 0,75±0,06 | 0,66±0,06 | 0,71±0,02* | 0,18±0,04 | 0,11±0,03* |
ДОК+БК | 4,47±0,17 | 4,51±0,21 | 0,40±0,01 | 0,36±0,02 | 0,26±0,04 | 0,39±0,06 | 0,84±0,05 | 0,74±0,02 | 0,69±0,05 | 0,64±0,07 | 0,16±0,02 | 0,14±0,03 |
ДОК+ β-алаБК | 4,87±0,11* | 4,36±0,23 | 0,37±0,01 | 0,38±0,01* | 0,34±0,04 | 0,33±0,03 | 0,77±0,02 | 0,74±0,02 | 0,64±0,04 | 0,59±0,04# | 0,19±0,03 | 0,14±0,04 |
БК | 5,01±0,19 | 4,16±0,15 | 0,38±0,01 | 0,35±0,01 | 0,38±0,02 | 0,32±0,04 | 0,76±0,02 | 0,70±0,02 | 0,60±0,03 | 0,61±0,07 | 0,25±0,01 | 0,20±0,02# |
β-алаБК | 4,75±0,10 | 4,21±0,09 | 0,39±0,02 | 0,38±0,02 | 0,37±0,05 | 0,42±0,07 | 0,76±0,02 | 0,77±0,06 | 0,64±0,06 | 0,54±0,02 | 0,26±0,03 | 0,22±0,02# |
Примечание. * - р<0,05 относительно контроля ; # - р<0,05 относительно доксорубицина. | ||||||||||||
Колебания массы селезенки во всех группах не выходили за пределы статистически значимых изменений с контролем, однако можно отметить в виде тенденции ее увеличение на 14-й день в группах с изолированным введением ДОК и β-аланиламида БК (в 1,8 раза). Что касается массы сердца, поражение которого стоит на первом месте среди побочных эффектов ДОК, то в данном опыте не отмечено достоверных изменений его массы ни в одной из групп.
В картине периферической крови (табл. 9) подопытных животных не выявлено статистически значимых сдвигов в содержании эритроцитов и тромбоцитов. К концу опыта отмечено снижение гематокрита во всех группах с введением ДОК, а также с изолированным введением β-алаБК. Кроме того, в те же сроки понизилось содержание гемоглобина у крыс, получивших только один цитостатик.
Введение ДОК вызвало у животных лейкоцитоз в конце эксперимента (увеличение лейкоцитов в 1,4 раза относительно контроля). В группах с введением тритерпеноидов на фоне ДОК количество лейкоцитов достоверно не отличалось от контроля.
Таблица 9. Изменения в картине периферической крови на 4-й и 14-й дни опыта после введения БК и β-алаБК на фоне доксорубицина (M±m) | ||||||||
Группа | Число эритроцитов | Число лейкоцитов | Концентрация гемоглобина | Число тромбоцитов | ||||
День | 4 | 14 | 4 | 14 | 4 | 14 | 4 | 14 |
Контроль | 5,75±0,07 | 6,03± 0,26 | 10,4± 0,78 | 14,31±0,72 | 18,4±0,40 | 18,97±0,13 | 293±58 | 217±21 |
ДОК | 5,45±0,35 | 5,52±0,12 | 9,84±1,35 | 20,45±1,41*** | 18,6±0,77 | 17,38±0,22* | 273±22 | 239±18 |
ДОК+БК | 6,02±0,20 | 5,60±0,10 | 9,87±1,03 | 14,72±3,06 | 19,47±0,61 | 18,36±0,48 | 303±22 | 214±18 |
ДОК+ β-алаБК | 5,63±0,17 | 5,03±0,30 | 15,03±3,41 | 16,28±1,50 | 18,75±0,44 | 17,00±1,08 | 266±10 | 277±31 |
БК | 5,48±0,16 | 6,14±0,55 | 12,6±0,65 | 14,98±2,50 | 17,78±0,42 | 18,4±0,39 | 239±11 | 241±26 |
β-алаБК | 5,62±0,34 | 5,25±0,45 | 15,76±1,79 | 17,13±0,64 | 17,96±0,73 | 18,24±0,30 | 216±15 | 243±7 |
Примечание. * - р<0,05, *** - р<0,001 относительно контроля. |
Показатели лейкоцитарной формулы крови во всех группах статистически значимо не отличались от контроля в течение всего опыта (табл. 10). Однако в группе с изолированным введением ДОК можно отметить как тенденцию увеличение к 14-му дню количества сегментоядерных нейтрофилов (в 1,8 раз) и моноцитов (в 1,4 раза). Введение тритерпеноидов на фоне ДОК оказывало небольшой корректирующий эффект, снижая нейтрофилез и моноцитоз соответственно в 1,3 и 1,2 раза (относительно группы с ДОК).
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 |
