Использование комплексного осциллометрического мониторирования артериального давления и показателей артериальной ригидности для оценки эффекта антигипертензивной терапии (стр. 1 )

На правах рукописи

АБИРОВА

Эсет Султановна

Использование комплексного ОСЦИЛЛОМЕТРИЧЕСКОГО мониторирования артериального давления и показателей артериальной ригидности для оценки эффекта антигипертензивной терапии

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2011

Работа выполнена в ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития России »

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Минздравсоцразвития России.

Защита состоится «____»________________2011г.____ч на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.016.01 при ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития России ( г. Москва, Петроверигский пер., 10).

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «____»________________2011г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ – артериальная гипертония АД – артериальное давление АДср – среднее артериальное давление АГТ – антигипертензивная терапия АГП – антигипертензивные препараты АР – артериальная ригидность (жесткость) β-АБ – β-адреноблокаторы д – день ДАД – диастолическое артериальное давление ИАПФ – ингибитор ангиотензин-превращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМТ – индекс массы тела ИСАГ – изолированная систолическая артериальная гипертензия клАД – клиническое артериальное давление н – ночь нед – неделя ПВ – пульсовая волна ПД – пульсовое артериальное давление ПОМ – поражение органов-мишеней РКНПК – российский кардиологический научно – производственный комплекс СА – сонная артерия САД – систолическое артериальное давление СД – сахарный диабет СМАД – суточное мониторирование артериального давления СМАР – суточное мониторирование артериальной ригидности СН – сердечная недостаточность СНС – степень ночного снижения

СРПВ – скорость распространения пульсовой волны ССО – сердечно-сосудистые осложнения ССР – сердечно-сосудистый риск ТКИМ – толщины комплекса интима – медиа УЗДГ БЦС – ультразвуковая допплерография брахиоцефальных сосудов ФА – физическая активность ФР – фактор риска ЦАД – центральное артериальное давление ЧСС – частота сердечных сокращений ХПН – хроническая почечная недостаточность ЭКГ – электрокардиограмма AASI – амбулаторный артериальный индекс ригидности артерий AIx – индекс аугментации ASI – индекс ригидности артерий D – диаметр dP/dt max – максимальная скорость нарастания артериального давления IMC – Интима-медиа сонных артерий PIUMA – Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale PTT – время распространения пульсовой волны (Pulse Transit Time) SAS – Statistical Analysis System L – левый R – правый RI – индекс периферического сопротивления VD – диастолическая скорость VS – систолическая скорость

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Высокая распространенность АГ, ее значение в качестве одного из основных ФР развития ССО, определяет высокий интерес к совершенствованию диагностических методов, применяемых у больных АГ.

Контроль АД, до недавнего времени, оставался единственным критерием оценки результатов АГТ. В настоящее время все большее внимание уделяется ПОМ и определению плейотропных эффектов. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали тесную зависимость между частотой развития ССО и состоянием магистральных сосудов у больных АГ, в т. ч. с показателями АР ( и др. 2006; Asmar R et al, 2001; Laurent S et al, 2001; Boutouyrie P et al, 2002; Willum-Hansen et al, 2006; Maple-Brown et al, 2007). Более того, имеются сведения о том, что АР является более сильным прогностическим ФР у пациентов с АГ, чем каждый из «классических» ФР (Сhirinos J et al, 2005). В настоящее время измерение АР рассматривается как целесообразный тест для оценки СС риска, в первую очередь для пациентов, у которых ПОМ не выявлено при обычных исследованиях, что отражено в Рекомендациях Европейского Общества по изучению АГ (Mancia G et al, 2007).

По-видимому, важное значение может иметь анализ динамики показателей АР на фоне АГТ. Об этом свидетельствует увеличивающееся число работ, посвященных этой проблеме (Asmar R et al, 2001; Boutouyrie P at аl, 2002; Amar J et al, 2001). Необходимо отметить, что в настоящее время еще не получено строгих обобщенных доказательств прогностического значения изменений АР под действием АГТ. Логично предположить, однако, что такие доказательства будут рано или поздно получены, поскольку уже имеются предварительные данные у больных с ХПН (Guerin A, 2001; Blacher J et al, 2003).

Наиболее часто используемые на практике приборы для измерения АР не удобны для динамического наблюдения. Результаты разового измерения показателей ригидности могут быть подвержены тревожной реакции пациента, аналогично результатам традиционного измерения АД (Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications, 2006). В этой связи особое внимание заслуживает метод СМАР.

Как известно, в современной практике наиболее распространены осциллометрические приборы для СМАД. Анализ осциллометрической кривой позволяет, наряду с определением показателей АД, получить ценную дополнительную информацию в отношении жесткости сосудистой стенки. На основе этого принципа работает отечественный амбулаторный прибор BPLab, сохраняющий исходные осциллограммы (сфигмограммы), и компьютерная программа Vasotens, интегрированная в устройство, позволяющая извлекать из сфигмограмм несколько дополнительных показателей, отражающих жесткость аорты, и периферических артерий, а также и сократительную способность миокарда. В дальнейшем для простоты изложения эта группа признаков будет обозначаться термином «показатели ригидности». По данным исследований, выполненных на базе ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития России, показатели АР, вычисленные с помощью прибора BPLab, достоверно коррелировали с параметрами, определенными эталонными методами ( и др., ). Успешно проведено валидационное исследование системы BPLab ( и др., 2011).

Вместе с тем остаются нерешенными многие важные вопросы, связанные с использованием СМАР: воспроизводимость и надежность результатов, информативность в оценке АГТ. Изучение этих проблем в специальном клинико-фармакологическом исследовании и сопоставление результатов, полученных с помощью эталонных методов измерения артериальной жесткости представляется весьма актуальной задачей.

Цель работы. Изучить возможности осциллометрического СМАР в оценке АГТ у больных АГ 1-2 ст.

Задачи работы

1.  Оценить воспроизводимость показателей АР при осциллометрическом 24-часовом контроле.

2.  Определить взаимосвязь показателей СМАД и СМАР с результатами УЗДГ БЦС (сонные, позвоночные, подключичные артерии).

3.  Оценить циркадные изменения показателей СМАР.

4.  Изучить индивидуальную информативность показателей АР при суточном измерении в оценке АГТ.

5.  Проанализировать взаимосвязь между динамикой показателей СМАД и признаков АР на фоне АГТ.

Научная новизна. Всесторонне изучена воспроизводимость и информативность осциллометрического СМАР у пациентов с АГ. Показана надежность метода СМАР в оценке АГТ. Получены новые сведения о плейотропных эффектах метопролола и эналаприла при их использовании в целях АГТ. Доказана взаимосвязь показателей СМАР с результатами УЗДГ БЦС.

Практическая значимость. Подробно изучены возможности и ограничения СМАР в оценке АГТ. Исследовано клиническое значение нового метода анализа данных СМАД – вычисления AASI.

Внедрение. Осциллометрическое СМАР используется отделами первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения

и профилактики остеопороза ФГБУ ГНИЦ ПМ. Этот метод может быть внедрен в кардиологическую практику и в клинических исследованиях АГП.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ. Две  статьи  опубликованы   в   журналах  из рекомендованного списка  ВАК. Материалы были доложены в 2008 на Юбилейной Научно-Практической Конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России», в 2010 на XX Европейском конгрессе по АГ (Осло), а также на XVIII Конгрессе «Человеке и лекарство»), 2011.

Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции ГНИЦ ПМ 22 августа 2011г. Диссертация рекомендована к защите в Диссертационном совете Центра.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материалы и методы, статистический анализ, результаты исследования, обсуждение), выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 145 источников: 20 отечественных и 125 иностранных. Работа изложена на 105 страницах машинописи, иллюстрирована 19 таблицами, 15 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика материала. Выполнено открытое, сравнительное, рандомизированное, перекрестное исследование с участием 32 пациентов. Рандомизация проводилась методом случайных чисел.

Критерии включения в исследование: Мужчины и женщины в возрасте 30-65 лет с АГ 1-2 ст. (АД-140/9/109 мм. рт. ст.); по данным исходного СМАД - стабильное повышение АД (дневное АД -135/85-179/109 мм. рт. ст.); наличие информированного согласия пациента.

Критерии исключения из исследования: АГ - 3 ст.; чрезмерно высокий уровень АД по данным СМАД (дневное АД≥180/110 мм. рт. ст.); противопоказания к приему изучаемых АГП; серьезные нарушения ритма и проводимости, препятствующие точному осциллометрическому измерению АД; выраженные клинические проявления атеросклероза; наличие хронических заболеваний, требующих постоянного медикаментозного лечения, влияющего на уровень АД.

Протокол исследования. Исследование состояло из двух 4-недельных курсов терапии и двух 2-недельных контрольных периодов. Перед включением в исследование АГТ была отменена. По завершении первого контрольного периода в соответствии с рандомизацией методом случайных чисел каждый пациент получал либо β-АБ метопролол в дозе 50-100 мг /сут либо ИАПФ эналаприл в дозе 5-10 мг/сут.

В период между 1 и 2 нед лечения проводилось контрольное обследование, регистрировали ЧСС и уровень клАД; пациентам, получавшим метопролол, также проводилась ЭКГ. При недостаточном антигипертензивном эффекте (клАД ≥ 140/90 мм рт. ст.) дозы АГП корректировали: дозу метопролола увеличивали до 100-200 мг/сут, эналаприла – до 10-20 мг/сут. По окончании первого курса терапии (4 нед) препарат постепенно отменяли путем снижения дозировки с последующим 2-нед «отмывочным» контрольным периодом, после которого пациент проходил 4-нед курс лечения вторым АГП, аналогичный первому. На «основных» визитах (в конце каждого из контрольных периодов и после 4-нед лечения каждым препаратом) проводились: СМАД и СМАР, измерение клАД и ЧСС. УЗДГ БЦС проводилось в течение первого контрольного периода (рисунок 1).

Рис. 1 Схема дизайна исследования.

Методы

  УЗДГ БЦС проводили в течение первого контрольного периода в В-режиме датчиком 7 МГц; «Vivid-3» («General Electric», CША);

  АД, ЧСС определяли на всех визитах;

  Регистрация ЭКГ на визите контрольного обследования у пациентов, принимающих метопролол, осуществлялось аппаратом Sicard-46 ds.;

  СМАД и СМАР: прибор BPLab МнСДП-3 с программным обеспечением Vasotens ( Телегин», Россия). В дневной период (7.измерения проводились с интервалом 15 мин., в ночной (23.00-7.00) - каждые 30 мин. Данная модификация прибора оснащена возможностью регистрации ЭКГ в двух отведениях.

При анализе результатов СМАД определялись следующие основные

параметры.

Ø  Средние значения АД24 и отдельно АДд и АДн.

Ø  Суточный ритм оценивался по СНС АД по формуле:

СНС АД = (АДд – АДн) / АДн) . 100%

Ø  AASI рассчитывался как 1-К, где К – коэффициент наклона линейной регрессии ДАД к САД (рисунок 2)

Рис. 2 Схема вычисления AASI

Помимо показателей АД, в результате математической обработки записей осциллограмм давления и ЭКГ, прибор позволяет получить суточные профили параметров АР.

При анализе результатов СМАР определялись следующие основные параметры, аналогичные показателям СМАД:

¨  Средние значения за 24 ч и отдельно за день и ночь.

¨  Суточный ритм оценивали по СНС признака.

Измерение показателя РТТ было проведено двумя методами.

§  Определение PTT-1, предусматривает запись ЭКГ синхронно со сфигмограммой при измерении АД. За измеряемую величину принимается отрезок времени от максимума зубца R до заметного начала ПВ на сфигмограмме, усредненный по всем кардиоциклам в пределах одного измерения АД (рисунок 3).

Рис. 3 Время распространения пульсовой волны

§  Определение PTT-2 основано на идентификации отражения от бифуркации аорты в записи сфигмограммы АД, без наличия записи ЭКГ. За время распространения отраженной волны принимают запаздывание отраженной волны относительно прямой волны (обозначенное на рисунке, как РТТ-2). Длина пути прямой и отраженной волны равна удвоенной длине ствола аорты L. PTT-2, как и PTT-1, представляет собой время распространения пульсовой волны по соответствующим участкам артерий. Однако, PTT-1 в большей степени характеризует свойства периферических артерий, а PTT-2 центральных (рисунок 4).

Рис. 4 Отражение ПВ от бифуркации аорты.

§  AIх, определяется как соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих ПВ, выраженная в процентах по отношению к ПД в аорте. В норме отраженная компонента всегда меньше прямой, и AIх отрицательный. В случае высокой ригидности артерий отраженная компонента может превышать прямую, и величина AIx становится положительной (рисунок 5).

AIх =(В-А)/ПД . 100%

1 – прямая компонента, 2 – отражение от бифуркации аорты, 3 – эхо от закрытия клапана аорты

Рис. 5 Форма пульсации для пациентов с эластичными артериями.

§  ASI определялся по методике, согласно которой, верхняя часть сглаженного колокола (т. е. «вершины» осциллометрической кривой, получаемой в плечевой оклюзионной манжете в процессе измерения АД) заменяется равновеликой трапецией. Ширина этой трапеции на уровне 95% от максимума, выраженная в мм рт. ст. и умноженная на 10 принималось за величину ASI (рисунок 6).

Рис.6 Косвенный метод вычисления ASI

§  (dP/dt)max отражает максимальную скорость нарастания АД в плечевой артерии. Определяется как максимальная производная давления в артерии по времени (на переднем фронте ПВ). Принцип измерения (dP/dt)max показан на рисунке 7. Этот показатель косвенно отражает сократимость миокарда, суммарную жесткость магистральных артерий, а также «динамическую» нагрузку на стенки сосудов во время прохождения ПВ.

Рис. 7 Максимальная скорость нарастания АД

Статистический анализ данных

Ввод результатов, их редактирование и статистический анализ осуществлялся исходно в пакете Microsoft Office, а затем в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS. Описательные числовые характеристики исследуемых переменных: средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки рассчитывались с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ с применением процедуры PROC GLM использовали для оценки воспроизводимости показателей СМАД и СМАР. Применялись стандартные критерии значимости: χ2, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа.

Информативность признаков в оценке эффекта АГТ определяли двумя способами:

- На основании расстояния Махалонобиса (К. Рао, 1998) и t-критерия;

- Методом определения степени зависимости переменных от АГТ с помощью

бинарного логистического регрессионного анализа (процедура PROC LOGISTIC) куда вошли:

§  Однофакторный анализ с определением отношения шанса (ОШ) и определением доверительного интервала (ДИ) для него. Данный анализ показал различия шанса 0,1 того, что переменная связанна с результатами лечения. Различия считали статистически значимыми, если P не меньше 0,05.

§  При проведении многофакторного анализа Вальда х², более высокое значение расценивалось, как более высокий статистически достоверный результат исследуемых показателей на фоне АГП (различия полученных результатов между двумя периодами - контрольным и приемом АГТ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 32 пациента; их общая исходная характеристика представлена в таблице 1. Закончили исследование 30 больных, 2 пациента выбыли по причинам, не связанным с приемом изучавшихся препаратов и протоколом исследования. Средняя доза метопролола в итоге составила 125,0±2,7 мг/сут., доза эналаприла 13,5±2,5 мг/сут.

Таблица 1

Исходная характеристика больных (M±m)

Параметры	Метопролол (50-100 мг/сут)	Эналапприл (5-10 мг/сут)	P
Возраст (лет)	55,1± 0,3	54,9 ± 0,2	нд
Вес (кг)	78,4 ± 0,4	79,7 ± 0,4	нд
ИМТ (кг/м²)	26,6 ± 0,1	27,3 ± 0,1	нд
Рост (м)	170,5 ± 2,1	172,8±2,1	нд
ЧСС уд. в мин.	79,2 ± 2,5	77,3 ± 2,5	нд
СМАД, мм. рт. ст.
САД	149,4 ± 1,6	150,4 ± 1,7	нд
ДАД	92,5 ± 1,2	91,4± 1,3	нд
АДср	115,2 ± 1,6	116,3 ± 1,6	нд
ПД	56,7 ± 1,3	58,9 ± 1,4	нд
AASI	0,36 ± 0,0	0,37 ± 0,0	нд
СМАР
PTT – 1 мс	138,1±2,1	135,7±2,3	нд
PTT– 2 мс	81,5±2,2	83,4± 2,4	нд
AIX,%	-7,6±2,7	-5,6 ± 2,9	нд
(dP/dt) max мм рт. ст./c.	664,7 ±25,7	654,4 ±27,1	нд
ASI	39,5±1,3	41,7 ± 1,4	нд

Примечания: нд - различие статистически недостоверно; “Метопролол”- исходные

параметры в группе пациентов, начинавших лечение с приема метопролола; “Эналаприл”– исходные параметры в группе пациентов, начинавших терапию с эналаприла.

Анализ исходных данных

Для оценки воспроизводимости показателей СМАД и СМАР анализировались результаты измерений первого и второго контрольных периодов. Предварительный анализ заключался в сравнении усредненных значений параметров, не связанных с влиянием АГТ. Данные двух контрольных периодов статистически достоверно не отличались ни по одному из показателей. Таким образом, по предварительным данным вопроизводимость изученных характеристик можно оценить как удовлетворительную (таблица 2, 3).

Таблица 2

Воспроизводимость показателей СМАР

Параметры	I-Контрольный период	II-Контрольный период
День
PTT-1 мс	138,4±2,1	136,0±2,2
PTT2 мс	84,7±2,8	85,1±2,0
AIX %	-6,9±2,7	-4,6 ±3,2
(dP/dt) max мм рт. ст./c	628,1±26,7	639,1±28,2
ASI	39,4±1,3	42,5 ± 1,3
Ночь
PTT– 1 мс	138,4±2,1	136± 2,2
PTT– 2 мс	84,7±2,2	85,1± 2,3
AIX %	-7,6±2,7	-5,6 ± 2,9
(dP/dt) max мм рт. ст./c	628,1±26,7	639,5 ± 28,2
ASI	39,5±1,3	41,7±1,4
Сутки
PTT – 1 мс	136,8±2,2	135,7±2,4
PTT– 2 мс	81,5±2,2	83,4± 2,4
AIX %	-7,6±2,7	-5,6 ± 2,9
(dP/dt) max мм рт. ст./c	664,7 ± 25,7	654,4 ± 27,1
ASI	39,5±1,3	41,7 ± 1,4

Для облегчения интерпретации результатов дополнительно оценивали воспроизводимость разовых измерений показателей АР (таблица 3).