Деремоделирование сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической болезнью на фоне гипотензивной и кардиопротективной терапии (стр. 2 )

Как отмечается в литературе, наиболее чувствительные изменения, обусловленные процессами ремоделирования и деремоделирования миокарда левого желудочка, связаны с нарушением его диастолической функции [ и соавт., 2002, и соавт., 2008]. Уменьшение ВИВРЛЖ в группах, где применялся метопролол (рисунок 3), произошло к 1-му месяцу наблюдения (p<0,05). С 6-го месяца уменьшение ВИВРЛЖ было выражено в большей степени (для межгруппового различия по χ2 p<0,05) у больных, получавших терапию метопрололом с мексикором (на 15,4%) и метопрололом с милдронатом (на 13,5%). После отмены цитопротекторов изменения параметра в основных группах не произошло.

Рисунок 3. Изменение ВИВРЛЖ у больных, получавших терапию цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с метопрололом (% от исходного).

В группах, где применялся эналаприл (рисунок 4), снижение ВИВРЛЖ к 1-му месяцу лечения отмечалось среди больных, принимавших эналаприл с мексикором (на 4,0%, p<0,001) и эналаприл с милдронатом (3,5%, p<0,01). На 6-й месяц терапии наиболее выраженное (для межгруппового различия по χ2 p<0,05) снижение параметра произошло при сочетанной терапии эналаприлом и мексикором (на 19,6%), менее выраженное - при лечении эналаприлом и милдронатом (на 15,8%), наименьшее - при использовании эналаприла с триметазидином (на 10,3%) или только эналаприла (на 10,5%). После отмены цитопротекторов ВИВРЛЖ уменьшалось у пациентов, получавших эналаприл с милдронатом, и стало равным аналогичному параметру в группе, где проводилось лечение эналаприлом и мексикором. У больных, принимавших эналаприл и мексикор, ВИВРЛЖ было меньше, чем при сочетанной терапии метопрололом и мексикором (для межгруппового различия по χ2 p<0,01).

 

Рисунок 4. Изменение ВИВРЛЖ у больных, получавших терапию цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с эналаприлом (% от исходного).

Достаточно чувствительным параметром, связанным с процессами деремоделирования миокарда левого желудочка, служит степень диастолической дисфункции, оцениваемая по изменению соотношения фаз трансмитрального потока. Отношение Е/А к 1-му месяцу исследования увеличилось во всех группах (p<0,01). У больных, получавших метопролол с мексикором или милдронатом, Е/А на всех этапах исследования (рисунок 5) было выше, чем у пациентов, принимавших метопролол с триметазидином или только метопролол (для межгруппового различия по χ2 p<0,001).

Среди лиц, использовавших в качестве гипотензивного средства эналаприл, наиболее выраженное увеличение Е/А (для межгруппового различия по χ2 p<0,001) к 6-му месяцу лечения отмечалось (рисунок 6) в группе, где применялись эналаприл и мексикор (на 58,5%), менее выраженное – в группе, где использовались эналаприл и милдронат (на 49,2%), наименьшее – у пациентов, получавших эналаприл и триметазидин (на 22,9%) или только эналаприл (на 24,3%). Среди больных, лечившихся эналаприлом с мексикором или милдронатом, увеличение отношения Е/А было выражено в большей степени, чем у лиц, принимавших метопролол с мексикором или милдронатом (для межгруппового различия по χ2 p<0,001). Отмена кардиопротекторов в основных группах не привела к существенному изменению Е/А.

Рисунок 5. Изменение отношения Е/А у больных, получавших терапию цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с метопрололом (% от исходного).

Изменение соотношения фаз трансмитрального потока в группах, где применялась комбинированная терапия эналаприлом с мексикором или милдронатом, зависело от исходного типа ремоделирования левого желудочка (таблица 2). Наиболее выраженное увеличение отношения Е/А у больных, получавших эналаприл с мексикором или милдронатом, отмечалось при наличии КГЛЖ (для межгруппового различия по χ2 p<0,05).

Таким образом, улучшение диастолической функции миокарда левого желудочка произошло во всех группах, где использовался метопролол. Сочетанная терапия метопрололом с мексикором или милдронатом способствовала более выраженной нормализации показателей диастолической функции миокарда левого желудочка.

Рисунок 6. Изменение отношения Е/А у больных, получавших терапию цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с эналаприлом (% от исходного).

Таблица 2

Изменение отношения Е/А у больных, получавших терапию эналаприлом с мексикором или милдронатом, в зависимости от типа ремоделирования левого желудочка (M±m)

Группы больных в зависимости от проводимой терапии	Исходный тип ремодели-рования левого желудочка	До лече-ния	1-й месяц	6-й месяц	8-й месяц
Эналаприл и мексикор (n=25)	ЭГЛЖ	1,01±0,03	1,17±0,02***	1,53±0,04***	1,55±0,04***
КГЛЖ	0,97±0,03	1,21±0,04***	1,63±0,04***	1,66±0,04***
Эналаприл и милдронат (n=25)	ЭГЛЖ	1,01±0,03	1,16±0,03***	1,41±0,03***	1,43±0,03***
КГЛЖ	0,96±0,03	1,20±0,02***	1,53±0,03***	1,55±0,03***
Достоверность отличий по сравнению с исходными показателями: *** - p<0,001.

Среди пациентов, получавших моно - и комбинированное лечение эналаприлом, также отмечалась нормализация диастолической дисфункции левого желудочка, при этом, наиболее эффективной была сочетанная терапия эналаприлом и мексикором, менее эффективной - эналаприлом и милдронатом, наименее эффективной - эналаприлом и триметазидином или только эналаприлом. Комбинированная терапия эналаприлом с мексикором или милдронатом способствовала более эффективной коррекции диастолической дисфункции миокарда левого желудочка, чем терапия метопрололом с мексикором или милдронатом.

Среди пациентов, получавших моно- или комбинированную терапию метопрололом, наиболее быстрое увеличение ФВ (рисунок 7) отмечалось в группах, где применялись метопролол с мексикором и метопролол с милдронатом (соответственно, на 6,6% и на 5,9% к 6-му месяцу лечения, для межгруппового различия по χ2 p<0,01).

Рисунок 7. Изменение ФВ у больных, получавших терапию цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с метопрололом (% от исходного).

В группах, где применялся эналаприл, ФВ наиболее быстро увеличилась (рисунок 8) также среди больных, получавших комбинированную терапию с использованием мексикора или милдроната (соответственно, на 9,5% и на 6,3% к 6-му месяцу лечения, для межгруппового различия по χ2 p<0,01). К окончанию исследования у лиц, принимавших эналаприл и мексикор, ФВ была выше, чем в других группах, где применялся эналаприл (для межгруппового различия по χ2 p<0,05). У больных, лечившихся эналаприлом и мексикором, ФВ увеличилась в большей степени, чем у лиц, принимавших метопролол и мексикор (для межгруппового различия по χ2 p<0,05).

Таким образом, систолическая функция миокарда левого желудочка улучшилась во всех группах, но при сочетанной терапии эналаприлом с мексикором или милдронатом либо метопрололом с мексикором или милдронатом отмечалась более быстрая положительная динамика. В группе, где применялись эналаприл и мексикор, отмечалось наиболее выраженное улучшение систолической функции миокарда левого желудочка.

%

 

Рисунок 8. Изменение ФВ у больных, получавших терапию цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с эналаприлом (% от исходного).

Позитивное воздействие на диастолическую и систолическую дисфункцию левого желудочка показано как для β-адреноблокаторов, так и для ИАПФ [ и соавт., 2001, , 2007, Goose P. et al., 1990]. Включение в гипотензивную терапию мексикора и милдроната способствовало усилению положительного влияния метопролола и эналаприла на внутрисердечную гемодинамику, что, возможно, обусловлено цитопротективными эффектами препаратов в отношении кардиомиоцитов [, 2001, и соавт., 2006, Hanaki Y. et al., 1999]. В многочисленных литературных источниках показана эффективность цитопротекторов у больных с ишемической болезнью сердца при диастолической и систолической дисфункции левого желудочка, что обусловлено их позитивным влиянием на энергообмен клетки [, 2001, и соавт., 2006, и соавт., 2000]. Возможно, важную роль, при этом, играют эндотелийпротективные и антиоксидантные свойства мексикора и милдроната, способствующие восстановлению нормальной функции сосудистого эндотелия, деремоделированию сосудов, снижению постнагрузки. Вместе с тем, более выраженное влияние сочетанной терапии цитопротекторами с эналаприлом на параметры систолодиастолической функции левого желудочка обусловлено, вероятно, большей эффективностью ИАПФ, в сравнении с β-адреноблокаторами, в отношении процессов деремоделирования миокарда [Goose P. et al., 1990, Kannel W. B. et al., 1996].

Важным показателем, характеризующим поражение сосудистого артериального русла как органа-мишени, является толщина КИМ. Во всех основных группах, где в качестве гипотензивного средства использовался метопролол, уменьшение толщины КИМ общей сонной артерии отмечалось к 6-му месяцу лечения (рисунок 9) и составило 5,8% - при лечении метопрололом и мексикором (p<0,01), 5,2% - метопрололом и милдронатом (p<0,05), 7,8% - метопрололом и триметазидином (p<0,001). У пациентов, получавших монотерапию метопрололом, толщина КИМ общей сонной артерии снизилась в меньшей степени, чем в группах, где применялись цитопротекторы, и лишь к 8-му месяцу наблюдения (3,9%, для межгруппового различия по χ2 p<0,05).

Среди больных, использовавших моно- или комбинированную терапию эналаприлом, толщина КИМ общей сонной артерии уменьшилась во всех группах к 6-му месяцу лечения (рисунок 10). Наиболее выраженное и существенное уменьшение размеров КИМ общей сонной артерии (для межгруппового различия по χ2 p<0,01) отмечалось у пациентов, получавших эналаприл с мексикором (на 18,0%) и эналаприл с милдронатом (на 16,2%,). Отмена цитопротекторов в основных группах не вызвало изменения толщины КИМ общей сонной артерии.

 

Рисунок 9. Изменение толщины КИМ общей сонной артерии у больных, получавших терапию цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с метопрололом (% от исходного).

В группах, где проводилась монотерапия эналаприлом или сочетанная терапия эналаприлом с мексикором или милдронатом, размер КИМ общей сонной артерии был меньше, чем в соответствующих группах, где в качестве антигипертензивного препарата применялся метопролол (для межгруппового различия по χ2 p<0,001).

Деремоделирование сосудистой стеки отмечалось и в группах, где применялся метопролол, и в группах, где использовался эналаприл, что, вероятно, обусловлено уменьшением гемодинамической нагрузки на сосуды в результате снижения АД [ и соавт., 2009]. Однако, у больных, получавших моно - или комбинированную терапию эналаприлом отмечалось более выраженное уменьшение толщины КИМ, что обусловлено корригирующим влиянием ИАПФ на эндотелиальную дисфункцию – ведущую причину сосудистого ремоделирования [Pepine C. J. et al., 1998]. Позитивным влиянием цитопротекторов на эндотелий сосудистой стенки можно объяснить усиление сосудистого деремоделирования при комбинированной терапии ИАПФ и β-адреноблокаторов с мексикором, милдронатом и триметазидином [, 2001, и соавт., 2006]. Учитывая одинаковую эффективность трех цитопротекторов в сочетании с метопрололом, можно предположить, что ведущую роль при этом играли не антиоксидантные свойства препаратов, а цитопротективное воздействие препаратов на гладкомышечные клетки сосудов.

Рисунок 10. Изменение толщины КИМ общей сонной артерии у больных, получавших терапию цитопротектором (мексикором, милдронатом или триметазидином) в сочетании с эналаприлом (% от исходного).

Другим важным показателем, отражающим степень поражения сосудистого русла, является выраженность эндотелиальной дисфункции, которая является предиктором как развития ангиопатий и атеросклероза, так и определяет степень эффективности гипотензивных препаратов, реализующих свои свойства через систему оксида азота. У всех больных, включенных в исследование, в исходном состоянии отмечалось нарушение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, свидетельствующее о снижении функциональной способности сосудистого эндотелия генерировать оксид азота (таблица 3).

Таблица 3

Прирост диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (%) у обследованных больных (M±m)

Группы больных в зависимости от проводимой терапии	До лечения	1-й месяц	6-й месяц	8-й месяц
Метопролол (n=25)	5,2±1,4	5,3±1,4	5,8±1,2	6,2±1,2
Эналаприл (n=25)	5,5±2,0	9,6±2,0**	10,9±2,1***	11,1±2,0***
Метопролол и мексикор (n=25)	5,2±1,5	6,6±1,5	7,1±1,5	7,3±1,5
Эналаприл и мексикор (n=25)	5,4±1,7	13,8±1,5***	14,7±1,5***	14,9±1,5***
Метопролол и милдронат (n=25)	5,4±1,9	6,2±1,8	6,5±1,8	6,7±1,7
Эналаприл и милдронат (n=25)	5,5±1,8	12,0±1,8***	13,2±1,6***	13,3±1,6***
Метопролол и триметазидин (n=25)	5,4±1,3	5,3±1,3	5,9±1,2	6,4±1,3
Эналаприл и триметазидин (n=25)	5,4±1,4	9,5±1,4***	10,8±1,5***	11,4±1,3***
Достоверность отличий по сравнению с исходными показателями: ** - p<0,01, *** - p<0,001.

Прирост диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией на фоне моно - или комбинированной терапии метопрололом не изменился на всех этапах наблюдения. В группах, где в качестве гипотензивного средства использовался эналаприл, увеличение ЭЗВД плечевой артерии отмечалось с 1-го месяца лечения, причем у больных, получавших эналаприл и мексикор или эналаприл и милдронат, отмечалось более выраженное (для межгруппового различия по χ2 p<0,05) увеличение прироста диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (в 2,56 и в 2,18 раза, соответственно), чем у пациентов, принимавших только эналаприл (в 1,75 раза) или эналаприл с триметазидином (в 1,77 раза). Отмена цитопротекторов в группах, где применялся эналаприл, не вызвало изменения ЭЗВД плечевой артерии. Среди пациентов, получавших моно - или комбинированную терапию метопрололом, число лиц с эндотелиальной дисфункцией уменьшилось лишь в группе, где применялись метопролол и мексикор (на 5 человек к 6-му месяцу лечения, p<0,05). Среди больных, применявших в лечении эналаприл, снижение числа лиц с недостаточной ЭЗВД плечевой артерии имело место во всех группах с 1-го месяца лечения (p<0,001). Среди пациентов, принимавших эналаприл и мексикор, отмечалось более существенное уменьшение числа больных, имеющих эндотелиальную дисфункцию, чем в других группах, где применялся эналаприл, и в группе, где использовался метопролол и мексикор (для межгруппового различия по χ2 p<0,05).

Таким образом, моно - и комбинированная терапия метопрололом, не оказала влияние на функцию эндотелия. Только сочетанное применение метопролола и мексикора определило уменьшение числа лиц с эндотелиальной дисфункцией. Моно - и комбинированная терапия эналаприлом приводила к более выраженной коррекции дисфункции эндотелия, наибольший эффект отмечался при сочетанном использовании эналаприла и мексикора.

Результаты исследования ЭЗВД плечевой артерии на фоне комбинированной терапии метопрололом и эналаприлом с мексикором, милдронатом и триметазидином, в основном, обусловлены фармакодинамикой гипотензивных препаратов. Механизм действия ИАПФ связан с позитивным воздействием на функцию эндотелия сосудистой стенки [ и соавт., 2001, и соавт., 2006, и соавт., 2002]. Фармакодинамика β-адреноблокаторов, преимущественно, обусловлена иными свойствами препаратов [ и соавт., 2008, Brodde O. E. et al., 2003]. Обращают на себя внимание результаты применения мексикора, оказывавшего позитивное влияние на эндотелиальную функцию при сочетанном применении не только с эналаприлом, но и с метопрололом.

Изменение уровня ДК в исследуемых группах на фоне лечения представлено в таблице 4.

При монотерапии метопрололом и при сочетанном его применении с триметазидином изменений концентрации ДК в сыворотке крови не произошло на всех этапах исследования. При использовании комбинации метопролол и милдронат снижение уровня ДК в крови отмечалось с 1-го месяца исследования (на 20,2%), но после отмены милдроната концентрация ДК вернулась к прежнему уровню. В группе, где применялись метопролол и мексикор, отмечалось более существенное снижение уровня ДК сыворотки крови (на 42,5%, для межгруппового различия по χ2 p<0,001), причем через 2 месяца после отмены цитопротектора, уровень ДК оставался ниже в сравнении с исходным (на 25,5%).

Таблица 4

Уровень ДК (нмоль/л) в плазме крови у обследованных больных на фоне лечения (M±m)

Группы больных в зависимости от проводимой терапии	До лечения	1-й месяц	6-й месяц	8-й месяц
Метопролол (n=25)	19,3±1,4	19,25±1,36	19,37±1,33	19,22±1,42
Эналаприл (n=25)	19,5±1,1	15,62±0,99***	15,67±1,01***	15,44±0,95***
Метопролол и мексикор (n=25)	19,1±1,2	10,99±1,08***	9,87±1,15***	14,24±1,05***
Эналаприл и мексикор (n=25)	19,2±1,3	8,59±0,93***	7,51±0,87***	12,99±0,96***
Метопролол и милдронат (n=25)	18,9±1,0	15,12±1,18***	14,27±1,21***	18,40±1,07
Эналаприл и милдронат (n=25)	19,8±0,8	13,63±0,99***	12,25±0,95***	16,28±0,86***
Метопролол и триметазидин (n=25)	19,1±0,9	18,92±0,98	18,94±1,00	19,18±1,08
Эналаприл и триметазидин (n=25)	19,3±1,2	15,31±1,11***	15,21±1,05***	15,30±1,00***
Достоверность отличий по сравнению с исходными показателями: *** - p<0,001.

Во всех группах, где использовался эналаприл, отмечалось уменьшение содержания ДК в сыворотке крови с 1-го месяца лечения. Наиболее выраженное снижение уровня ДК было выявлено при сочетанном применении эналаприла с мексикором - на 55,3%, менее выраженное - при комбинировании эналаприла и милдроната - на 31,3% (для межгруппового различия по χ2 p<0,01). В группе больных, где применялись эналаприл с триметазидином или только эналаприл, снижение содержания ДК было минимальным и составило, соответственно, 20,7% и 19,7%. После отмены мексикора и милдроната отмечалось увеличение уровня ДК крови в основных группах, однако он оставался ниже в сравнении с исходным (p<0,001). На всех этапах исследования снижение концентрация ДК крови у больных, получавших в качестве гипотензивного средства эналаприл, было выражено в большей степени, чем в группах, где применялся метопролол (для межгруппового различия по χ2 p<0,05).