Оценка эффективности и безопасности кардиоселективных бета-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких (стр. 2 )

В соответствии с критериями включения и исключения было отобрано 58 больных. Их клинико-демографическая характеристика представлена в табл. 2.

Таблица 2

Клинико-демографическая характеристика больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, включенных в исследование фармакодинамических эффектов небиволола (n=58)

Показатель	Значение
Возраст (лет), M ± m	64,09±7,39
Мужчины, n (%)	42 (72,4%)
Женщины, n (%)	16 (27,6%)
ИБС, n (%) Стенокардия I ФК II-III ФК ПИКС	8 (13,8%) 24 (41,4%) 26 (44,2)
Стадия ХОБЛ, n (%) I II III IV	7 (12,1%) 20 (34,5%) 19 (32,8%) 12 (20,7%)
Сопутствующая АГ, n (%)	49 (84,5%)
Сахарный диабет 2 типа, n (%)	9 (15,5%)

В табл. 3 представлены данные по фармакотерапии у включенных в исследование пациентов.

Таблица 3

Медикаментозная терапия больных ИБС в сочетании с ХОБЛ

на момент включения в исследование(n=58)

Группа лекарственных препаратов	n (%)
Терапия ИБС
Бета-адреноблокаторы	45 (77,6%)
Ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов АТ II	56 (96,6%)
Блокаторы медленных кальциевых каналов	12 (20,7%)
Статины	42 (72,4%)
Антитромботические препараты	49 (84,5%)
Терапия ХОБЛ
β2-адреномиметики	40 (69,0%)
Холинолитики	8 (13,8%)
Ингаляционные глюкокортикоиды	23 (39,7%)
Комбинированные препараты	18 (31,0%)

Методы контроля включали общеклиническое обследование, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, спирометрию, эргоспирометрию, бронхопровокационный тест с метахолином, анализ крови на полиморфизмы гена цитохрома Р450 CYP2D6, заполнение опросников (SF-36, SGRQ).

Небиволол назначался с 2,5 мг с титрованием дозы до целевой под контролем АД, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. При титрации дозы небиволола мы столкнулись с определенными трудностями, так как достичь целевой ЧСС у всех пациентов не удалось. Это касалось, в основном, пациентов с ХОБЛ III-IV стадии, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды в комбинации с бета-агонистами, увеличивающих ЧСС, а также использующих большие дозы короткодействующих бета-агонистов «по требованию». У части больных титровать дозу небиволола было невозможно в связи с гипотонией.

Регистрацию ЭКГ осуществляли в 12 стандартных отведениях в состоянии покоя (Schiller CS-200, Швейцария).

Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру проводили в течение полных 24 часов с использованием 2-х канального регистратора (Schiller МТ-200, Швейцария).

Эргоспирометрию и спирометрию проводили на стресс-системе (тредмил) с рабочей станцией и газоанализатором, используя пневмотахометр (Schiller SC-200, Швейцария).

Эти исследования проводили до и через 12 недель приёма небиволола.

Бронхопровокационный тест с метахолином проводился в лаборатории функциональной диагностики и ультразвуковых методов исследования НИИ Пульмонологии ФМБА.

Генотипирование выполнялось в Центре клинической фармакологии ФГУБ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития, отделе персонализированной медицины и фармакогенетики.

Статистическая обработка проводилась с помощью Excell 2007, пакета прикладных статистических программ Statistica 6.0 с использованием стандартных алгоритмов вариационной статистики, которая является свободно распространяемой и рекомендованной ВОЗ. Для описания показателей, представленных в виде альтернативных переменных, приведены число наблюдений и доля пациентов (в процентах) с наличием соответствующего показателя от общего числа обследованных больных. Для описания показателей, представленных в виде количественных переменных, использовали данные описательной статистики: среднее значение ± стандартное отклонение (М±s). Для оценки достоверности внутригрупповых различий показателей в динамике использовали критерий Уилкоксона. Для оценки достоверности межгрупповых различий показателей использовали критерий Манна-Уитни. Для исследования распределения признака в группах применияли Хи-квадрат Пирсона. (, 2007).

Результаты исследования и их обсуждение

Фармакоэпидемиологический анализ

В результате проведенного нами ретроспективного анализа историй болезни кардиологического и пульмонологического отделения терапевтического стационара была выявлена частота сочетания ИБС с ХОБЛ – 36% (рис. 2)

Рис. 2. Частота сочетания ИБС и ХОБЛ

Полученные нами результаты несколько отличаются от данных клинических исследований, в которых отмечают более высокую частоту сочетания ИБС и ХОБЛ: от 47,5% среди больных ХОБЛ, до 61,7% среди больных с ИБС. ( и соавт. 2002.  Ф. и соавт. 2006,  И. 2001). Подобное отличие, в частности, могло объясняться тем, что в проведенном анализе мы опирались на архивные материалы и не исключали возможного недообследования части больных в отношении сочетанной патологии, в то время, как они находились на лечении в профильных специализированных подразделениях. Причинами госпитализации пациентов в кардиологическое отделение являлись увеличение количество приступов стенокардии (в случае стенокардии II-IV ФК), а также впервые возникший приступ стенокардии при интенсивной физической нагрузке (стенокардия I ФК), снижение переносимости нагрузки.

Частота назначения БАБ больным ИБС в сочетании с ХОБЛ составила 76% (184 пациента), из них метопролола сукцинат получали 13%, метопролола тартрат - 22,5%, бисопролол - 39%, бетаксолол - 16%, небиволол - 9,5% (рис. 3).

Рис. 3. Структура назначения БАБ у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ

Несмотря на назначение пациентам преимущественно селективных БАБ, хоть и с разной степенью кардиоселективности, целевые дозы препаратов достигнуты не были (рис. 4, 5).

Рис. 4. Средние суточные дозы БАБ Рис. 5. ЧСС на момент выписки

у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ из стационара у больных ИБС

в сочетании с ХОБЛ

Обращала на себя внимание низкая приверженность к лечению: по телефонному контакту было выяснено, что около половины пациентов после выписки из стационара (46%) прекратили приём БАБ (рис. 6, 7).

Рис. 6. Приверженность к лечению Рис. 7. Причины отмены БАБ

больных ИБС в сочетании с ХОБЛ у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ

Самостоятельно пациенты отменяли БАБ в двух случаях: без видимых на то причин или же в случае появления бронхообструкции, что касалось, в основном, метопролола тартрата. Следует отметить, что в поликлиниках у части пациентов наиболее часто отменялись БАБ из-за опасения развития бронхообструкции, хотя ни клинических данных, ни данных спирометрии у врачей не было. Вероятно, это обусловлено отсутствием информированности врачей о наличии рекомендаций по лечению ИБС, а также о проведенных современных исследований, в которых доказана безопасность кардиоселективных БАБ в отношении ХОБЛ.

Фармакодинамическое исследование небиволола

Анализ суточного мониторирования ЭКГ показал, что в проведенном нами исследовании в общей группе (ХОБЛ-I-IV ст.), а также у больных с ХОБЛ I-II ст. (рис. 8, 9) небиволол достоверно снижал ЧСС как в покое, так и на пике нагрузки (p<0,05), тогда как у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой стадиями ХОБЛ наблюдалась лишь тенденция к достоверному снижению ЧСС с покое (р=0,06) (рис. 10), не достигшая статистической значимости, что можно объяснить более частым использованием короткодействующих бета-агонистов, которые пациенты применяли «по требованию».

Рис. 8. Динамика ЧСС на фоне приёма Рис. 9. Динамика ЧСС на фоне

небиволола у больных ИБС в сочетании приёма небиволола у больных ИБС

с ХОБЛ I-IV ст. (n=58) в сочетании с ХОБЛ I-II ст. (n=27)

Рис. 10. Динамика ЧСС на фоне приёма небиволола у больных ИБС

в сочетании с ХОБЛ III-IV ст. (n=31)

В подобранных дозах небиволол достоверно уменьшал эктопическую активность у пациентов всех трёх групп (p<0,001), а также количество эпизодов ишемии миокарда, в т. ч. и безболевой (p<0,001) (рис. 11, 12, 13).

Рис. 11. Динамика НЖЭС на фоне приёма Рис. 12. Динамика ЖЭС на фоне приёма

небиволола у больных ИБС в сочетании небиволола у больных ИБС в сочетании

с ХОБЛ I-IV ст. (n=58) с ХОБЛ I-IV ст. (n=58)

Рис. 13. Динамика количества эпизодов ишемии на фоне приёма небиволола у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст. (n=58)

В большом количестве исследований была доказана безопасность небиволола в отношении бронхиальной проходимости. Проведенное нами исследование подтверждает эти данные: небиволол не оказал статистически значимого влияния на бронхиальную проходимость в группах пациентов с разной тяжестью течения ХОБЛ (рис. 14).

Толерантность к физической нагрузке не изменялась. Полученная статистически недостоверная тенденция к снижению VO2peak не имела клинического значения и, в частности, могла объясняться тем, что VO2peak обладает естественной вариабельностью, которая по данным литературы достигает 9% [Keteyian SJ et al. 2010] (рис. 15). В пользу того, что прекращение симптом-лимитированного теста не было обусловлено легочными причинами свидетельствуют остальные параметры лёгочного газообмена, такие как, VE, RR, BR, MVV, EQCO2, VE/VCO2slope.

Рис. 14. Динамика ОФВ1 на фоне приёма Рис. 15. Динамика VO2peak на фоне приёма

небиволола у больных ИБС в сочетании небиволола у больных ИБС в сочетании

с ХОБЛ I-IV ст. (n=58) с ХОБЛ I-IV ст. (n=58)

Анализ показателей качества жизни показал, что исходно качество жизни у всех больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст. было снижено по шкалам опросника SF-36 общего состояния здоровья и общего показателя физического здоровья (менее 50 баллов).

На фоне лечения небивололом достоверное улучшение (p<0,05) отмечалось по шкалам социального функционирования, физического функционирования, интенсивности боли, ролевого физического функционирования и общего показателя физического здоровья опросника SF-36 (рис. 16). По шкалам респираторного опросника SGRQ достоверным оказалось улучшение по шкалам активности, влияния и итога (p<0,05) (рис. 17).

Рис. 16. Динамика качества жизни больных Рис. 17. Динамика качества жизни больных

ИБС в сочетании с ХОБЛ ХОБЛ I-IV ст. ИБС в сочетании с ХОБЛ ХОБЛ I-IV ст.

по шкалам SF-36 (n=58) по шкалам SGRQ (n=58)

Индивидуальный анализ в зависимости от тяжести ХОБЛ показал, что при ХОБЛ I-II на фоне лечения небивололом достоверное улучшение (p<0,05) отмечалось по шкалам физического функционирования, интенсивности боли, общего состояния здоровья, жизнеспособности, социального функционирования, психического здоровья и общего показателя физического здоровья опросника SF-36 (рис. 18). По шкалам респираторного опросника SGRQ статистически значимо улучшались показатели по шкалам активности и итога (p<0,05) (рис. 19).

Рис. 18. Динамика качества жизни больных Рис. 19. Динамика качества жизни больных

ИБС в сочетании с ХОБЛ ХОБЛ I-II ст. ИБС в сочетании с ХОБЛ I-II ст.

по шкалам SF-36 (n=27) по шкалам SGRQ (n=27)

При тяжёлом течении ХОБЛ (III-IV стадии), наряду со снижением качества жизни по шкалам физического здоровья и общего показателя физического здоровья, наблюдалось также снижение качества жизни по шкалам опросника физического, ролевого функционирования, жизнеспособности, эмоционального функционирования и общего показателя психического здоровья (менее 50 баллов), что обусловлено, в основном, тяжестью имеющейся ХОБЛ. На фоне лечения небивололом отмечено статистически значимое улучшение качества жизни по шкалам социального функционирования, физического функционирования, интенсивности боли, ролевого физического функционирования и общего показателя физического здоровья опросника SF-36 (рис. 20).

Рис. 20. Динамика качества жизни больных Рис. 21. Динамика качества жизни больных

ИБС в сочетании с ХОБЛ III-IV ст. ИБС в сочетании с ХОБЛ III-IV ст.

по шкалам SF-36 (n=31) по шкалам SGRQ (n=31)

По шкалам респираторного опросника SGRQ достоверным было улучшение по итоговой шкале (рис. 21).

Таким образом, у всех пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст. не отмечается ухудшения качества жизни, несмотря на естественное прогрессирование ХОБЛ.

Вышеуказанная положительная динамика по шкалам опросника качества жизни SF-36 обусловлена антиишемическим действием небиволола – уменьшением количества эпизодов ишемии по данным суточного мониторирования ЭКГ. Улучшение по шкалам респираторного опросника качества жизни SGRQ обусловлено как антиишемическим действием небиволола, так и отсутствием влияния последнего на параметры бронхиальной проходимости.