Оценка эффективности и безопасности кардиоселективных бета-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких (стр. 1 )

На правах рукописи

ГУРОВА

Анна Юрьевна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫХ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЁГКИХ

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

14.01.04 – внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

Доктор медицинских наук,

профессор

Доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой пульмонологии

, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «16» октября 2012 года в «14» часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени Минздравсоцразвития России ( г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени Минздравсоцразвития России ( г. Москва, Нахимовский проспект)

Автореферат разослан « » 2012 года

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии – первоочередная задача современного здравоохранения. Однако зачастую это сопряжено с определенными трудностями, которые определяются различными факторами. В частности, наличие коморбидной патологии существенно затрудняет проведение полноценной адекватной фармакотерапии каждого заболевания.

Чрезвычайно большое медико-социальное значение как в мире, так и в нашей стране имеют заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем, что определяется высоким уровнем заболеваемости, инвалидности и смертности. Согласно эпидемиологическим исследованиям сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) в структуре заболеваемости старших возрастных групп составляет 60-65% и число больных продолжает расти ( и соавт., 2004; , 2004; Celli et al., 2007; , 2008, Frans H. et al., 2010).

Бета-адреноблокаторы (БАБ) – широко используемый класс лекарственных средств, имеющий большую доказательную базу и относящийся к лекарственным средствам, способным влиять на прогноз у разных категорий больных: и при ИБС, и после острого инфаркта миокарда (ОИМ), при артериальной гипертонии (АГ), при хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Благоприятные эффекты БАБ доказаны также и у больных при заболеваниях лёгких. Получены данные, свидетельствующие о том, что БАБ при длительном приёме улучшают выживаемость и снижают риск развития обострений у различных категорий пациентов с ХОБЛ. В ряде исследований на репрезентативных группах больных показано, что применение кардиоселективных БАБ ассоциировано со снижением смертности у пациентов с ХОБЛ, перенесших острый инфаркт миокарда или крупное кардиоваскулярное хирургическое вмешательство (Chen J. et al 2001; Dranseld M. T., 2008). БАБ за счёт своего основного действия могут снижать повышенную адренергическую активность, имеющуюся при ХОБЛ (Sakamaki F 2002). Таким образом, БАБ – класс лекарственных средств, применение которого патогенетически оправдано у больных ХОБЛ с сердечно-сосудистой патологией. Применение БАБ III поколения с вазодилатирующими свойствами - высокоселективного небиволола, обладающего модуляцией синтеза оксида азота эндотелием сосудов, может быть терапией выбора в лечении ИБС у больных с кардиопульмональной патологией ( и соавт., 2006, и соавт., 2005, и соавт., 2007, , 2005, и соавт., 2007).

В то же время имеются данные, что в реальной практике БАБ используются недостаточно адекватно, чтобы можно было рассчитывать на существенное влияние на прогноз (, 2004; , 2009).

В связи с этим представляется актуальным проведение фармакоэпидемиологического анализа с определением структуры назначения БАБ, исследованием приверженности к лечению БАБ, а также проведение проспективного исследования безопасности и эффективности высокоселективного БАБ небиволола, влияния его на качество жизни у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV стадии.

Цель научного исследования: оптимизация фармакотерапии кардиоселективным бета-адреноблокатором небивололом больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV стадии на основе изучения его фармакодинамических эффектов и проведения фармакогенетического тестирования.

Задачи исследования

1. Изучить структуру назначения БАБ и приверженность к лечению на послегоспитальном этапе у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст. по данным ретроспективного анализа историй болезни пульмонологического и кардиологического отделений терапевтического стационара за 5 лет.

2. Изучить фармакодинамические эффекты небиволола и его влияние на параметры бронхиальной проходимости, лёгочного газообмена, показатели качества жизни у пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст.

3. Провести фармакогенетическое тестирование и оценить частоту носительства аллельного варианта CYP2D6*4 у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст., принимающих кардиоселективный БАБ небиволол.

4. Провести сопоставительный анализ эффективности и переносимости небиволола с наличием различных генотипов по полиморфному маркеру G1846A гена CYP 2D6 у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст.

5. Оценить возможности применения метахолинового теста у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV стадии в широкой клинической практике для контроля безопасности БАБ.

Научная новизна

Впервые у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV стадии проведена комплексная оценка фармакодинамических эффектов небиволола на основе данных фармакоэпидемиологического, клинико-инструментального и фармакогенетического исследований.

Впервые в условиях реальной клинической практики у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, принимающих БАБ небиволол, проведено фармакогенетическое тестирование с оценкой частоты носительства аллельного варианта CYP2D6*4.

Впервые показано, что эффективность и безопасность небиволола не зависит от особенностей генетического полиморфизма CYP2D6.

Практическая значимость работы

В исследовании было продемонстрировано, что назначение целевых доз небиволола больным ИБС в сочетании с ХОБЛ с различной стадией тяжести безопасно в отношении параметров лёгочного газообмена на фоне максимально переносимой нагрузки.

Результаты исследования показали, что нет взаимосвязей между частотой возникновения побочных эффектов, достижением целевых доз и особенностями генетического полиморфизма CYP 2D6 у больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ, в частности носительством «медленного» аллеля G1846A.

Показано также, что возможности применения метахолинового теста для контроля безопасности БАБ у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV ст. в широкой клинической практике имеют существенные ограничения, в первую очередь из-за наличия противопоказаний к его проведению.

Реализация результатов исследования

Результаты работы внедрены в практическую работу клиники госпитальной терапии УКБ №1 Первого МГМУ им. , МСЧ № 32 ДЗ г. Москвы, городской поликлиники №92 г. Москвы, используются в образовательных программах для слушателей системы послевузовского профессионального образования врачей на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации

1. Пациенты с сочетанием ИБС и ХОБЛ I-IV ст. в широкой клинической практике в условиях амбулаторно-поликлинического звена не получают адекватную терапию БАБ.

2. У пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ I-IV ст. назначение небиволола не влияет на параметры лёгочного газообмена, не ухудшает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни.

3. Наличие «медленного» аллельного варианта гена CYP 2D6 не снижает эффективность небиволола и не влияет на частоту возникновения побочных эффектов БАБ у больных ИБС с сочетанием ХОБЛ I-IV ст.

Апробация диссертации

Апробация работы проведена 14.06.2012 года на совместном научно-методическом заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ и кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени  Минздравсоцразвития России.

Материалы диссертации доложены на Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология 2011», г. Москва, на 22nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection, 27 апреля 2012, London, на конференции «Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени – поиск инноваций», 2012 г., Москва.

База проведения исследования

Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени  Минздравсоцразвития России, клиника госпитальной терапии им. ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени  Минздравсоцразвития России, клиника кардиологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени  Минздравсоцразвития России.

Метахолиновый тест проводился в лаборатории функциональной диагностики и ультразвуковых методов исследования (зав. – к. м.н. ) НИИ Пульмонологии ФМБА.

Фармакогенетическое исследование проводилось в отделе персонализированной медицины и фармакогенетики (зав. – д. м.н., профессор ) Центра клинической фармакологии ФГУБ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в т. ч. 2 публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе полученных результатов. Автор принимала непосредственное участие в физикальном и лабораторно-инструментальном обследовании больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV cт. Выявлена низкая приверженность к лечению БАБ у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV cт., исследованы параметры лёгочного газообмена больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV cт. исходно и на фоне приёма небиволола, оценены изменения качества жизни больных по результатам тестирования по опросникам SF-36 и респираторному опроснику SGRQ, выявлена частота носительства аллельного варианта CYP2D6*4. Проведена статистическая обработка клинических показателей пациентов с использованием статистических программ. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах работы: от постановки задач, их реализации до обсуждения полученных данных в научных публикациях и докладах.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 121 странице машинописного текста, включает 18 таблиц, 33 рисунка и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографического указателя, включающего 49 отечественных и 96 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Исследование состояло из двух этапов – фармакоэпидемиологического и клинического (рис. 1).

I ЭТАП

Скрининг пациентов терапевтического стационара г.

Частота сочетания Структура назначения Приверженность

ХОБЛ и ИБС БАБ к лечению

II ЭТАП

Скрининг пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ

Включение пациентов в исследование

«Отмывочный период»

Клинико-инструментальное обследование (ЭКГ, ФВД, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, эргоспирометрия), заполнение опросников (SF-36, SGRQ), анализ крови на полиморфизмы гена цитохрома Р450 CYP2D6, бронхопровокационный тест с метахолином

Назначение небиволола

Регистрация побочных эффектов

Повторное клинико-инструментальное обследование

Рис. 1. Дизайн исследования

На фармакоэпидемиологическом этапе исследования проведен ретроспективный анализ 673 историй болезней пациентов, проходивших стационарное лечение в период с 2005 по 2011 г. в кардиологическом и пульмонологическом отделениях клиники госпитальной терапии им. Первого МГМУ им. с оценкой частоты сочетания ИБС с ХОБЛ, структуры назначения БАБ и приверженности к лечению. Приверженность к лечению на послегоспитальном этапе (в течение 1-2 лет) и возможные причины отказа приёма препаратов исследовались по телефонному контакту.

284 пациента были госпитализированы в связи с обострением ХОБЛ и 389 – в связи с ухудшением течения ИБС (рис. 1., табл. 1).

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ, находившихся на стационарном лечении в отделениях пульмонологии и кардиологии клиники госпитальной терапии им. с 2005 по 2011 гг. (n=673)

Показатель	Значение
Возраст (лет), M ± m	60,05 ± 8,05
Мужчины, n (%)	,7%)
Женщины, n (%)	,2%)
ИБС, n (%)	,8%)
ХОБЛ, n (%)	,2%)
АГ, n (%)	,3%)
ФП, n (%) пароксизмальная форма постоянная форма	82 (21,1%) 16 (4,11%) 66 (17,0%)
Сахарный диабет 2 типа, n (%)	,2%)
ОНМК, n (%)	92 (13,7%)
ФК ХСН по NYHA II III	69 (17,7%) 41 (10,5%)
Стадия ХОБЛ, n (%) I II III IV	34 (12,0%) 65 (22,5%) 82 (28,9%) ,3%)
Бронхиальная астма тяжелого течения	19 (2,8%)
ФВ ЛЖ (%), M ± m	42,1 ± 8,32

На II этапе проводилось проспективное исследование фармакодинамических эффектов и безопасности кардиоселективного БАБ небиволола у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ. Для отбора пациентов был проведен скрининг 284 пациентов, имеющих ИБС в сочетании ХОБЛ, госпитализированных в отделение пульмонологии и кардиологии клиники госпитальной терапии им. Первого МГМУ им. в связи с обострением ХОБЛ или ухудшением течения ИБС.

В исследование включали пациентов не старше 80 лет. Все больные подписывали информированное согласие на участие в исследование.

В исследование не включали больных с ХСН III-IV ФК по NYHA; с нестабильной стенокардией; с острым инфарктом миокарда в течение 6 месяцев, предшествующих включению в исследование; с дилатационной и гипертрофической кардиомиопатией; с артериальной гипотонией с систолическим АД менее 90 мм рт. ст.; со стенозом почечных артерий; с тяжелой сопутствующей патологией: хроническая болезнь почек III-V ст. по MDRD, неконтролируемый сахарный диабет (гликозилированный Hb > 12%), тяжелая анемия (Hb < 90 мг/дл), онкологические заболевания, влияющие на переносимость физических нагрузок или с множественным метастазированием; с невозможностью «отмывочного» периода; с гемодинамически значимым поражением клапанов, требующим хирургической коррекции; с тяжелыми нарушениями ритма и проводимости (желудочковые нарушения ритма высоких градаций (Lown), A-V блокада > II ст., требующими установки электрокардиостимулятора (ЭКС)); с химио - или лучевым поражением миокарда; с ортопедическими и неврологическими нарушениями, препятствующими выполнению нагрузочного теста; с низкой комплаентностью и/или злоупотребляющих алкоголем; с состояниями, относящимися к другим стандартным абсолютным противопоказаниям к проведению нагрузочных проб (стенокардия IV ФК, острые воспалительные заболевания, активный миокардит или перикардит, недавние эмболии, тромбофлебит, тяжелый периферический атеросклероз и т. д.) (Gibbons et al., 2002).