Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань (стр. 2 )

Якщо заявник протягом визначеного терміну не надає Центру доопрацьованих матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, а також якщо надані заявником додаткові або відсутні дані та/або інформація не забезпечують відповідності матеріалів клінічного випробування юридичним та технічним вимогам, то матеріали клінічного випробування знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.

4.8. У ході проведення спеціалізованої оцінки матеріалів клінічного випробування з метою складання висновку щодо можливості проведення клінічного випробування Центр може запитати в заявника додаткові матеріали. Час, потрібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення спеціалізованої оцінки.

Якщо заявник протягом 60 календарних днів не надає Центру запитаних додаткових матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, то матеріали клінічного випробування знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому вартість проведення експертних робіт заявникові не повертається. Надалі, на бажання заявника, матеріали подаються на одержання висновку Центру щодо проведення клінічного випробування в установленому порядку.

4.9. За результатами проведеної експертизи Центр надає позитивний висновок щодо проведення клінічного випробування або мотивовану відмову в проведенні клінічного випробування.

4.10. Термін проведення спеціалізованої оцінки та надання висновку щодо проведення клінічного випробування – не більше 60 календарних днів з дати надання Центром позитивного висновку за результатами первинної експертизи.

Якщо в клінічних випробуваннях передбачається застосування препаратів для генної терапії або лікарських засобів, які містять генетично модифіковані організми, то термін проведення спеціалізованої оцінки може складати 90 днів; за потреби, цей термін може бути подовжений ще на 90 днів. У разі застосування терапії ксеногенними клітинами цей термін не обмежений.

4.11. У разі незгоди з Центром щодо відмови в проведенні клінічного випробування заявник може подати апеляцію до апеляційної комісії Центру протягом 30 календарних днів з моменту одержання рішення. Відповідне обґрунтування апеляції має бути надане заявником до Центру протягом 30 днів після одержання відповідного рішення щодо відмови в проведенні клінічного випробування.

Центр розглядає надані обґрунтування не більше 60 календарних днів з моменту їх одержання з метою винесення остаточного рішення. Остаточне рішення з відповідним обґрунтуванням надсилається заявнику в письмовій формі.

5. Одержання схвалення Етичної комісії

5.1. Етична комісія

5.1.1. Схвалення клінічного випробування може здійснювати Етична комісія, яка утворюється та діє при лікувально-профілактичних закладах, де проводяться клінічні випробування (локальна Етична комісія) або Центральна етична комісія, визначена МОЗ України.

5.1.2. У своїй діяльності Етична комісія керується загальновизнаними міжнародними нормами, Гельсінкською декларацією, вимогами належної клінічної практики, чинними нормативно-правовими актами України, у тому числі цим Порядком.

5.1.3. Етичні комісії рівні щодо своїх повноважень у схваленні клінічного випробування. При відсутності діючої Етичної комісії при лікувально-профілактичному закладі або якщо її діяльність не відповідає зазначеним у підпункті 5.1.2 пункту 5.1 цього Порядку вимогам, а також при проведенні багатоцентрових клінічних випробувань, заявник звертається за схваленням клінічного випробування до Центральної етичної комісії.

5.1.4. Якщо клінічне випробування було схвалено Центральною етичною комісією, то в разі наявності діючої локальної Етичної комісії дослідник надає схвалення Центральної етичної комісії до локальної Етичної комісії. При цьому локальна Етична комісія визнає схвалення клінічного випробуванння Центральною етичною комісією.

5.1.5. У разі, якщо одна Етична комісія надала мотивовану відмову в проведенні клінічного випробування на певній клінічній базі, то забороняється звертатись до іншої Етичної комісії (крім Центральної етичної комісії) для схвалення того самого випробування на тій самій клінічній базі.

5.2. Схвалення клінічного випробування Етичною комісією

5.2.1. Для одержання схвалення клінічного випробування лікарського засобу заявник подає до Етичної комісії документи згідно з підпунктам 4.1.1 – 4.1.4, 4.1.6, 4.1.9, 4.1.11 – 4.1.15, 4.1.21, 4.1.22 пункту 4.1. Крім того, до Етичної комісії подаються:

копія висновку Центру щодо клінічного випробування (за наявності);

підписані та датовані поточні версії професійної автобіографії відповідальних дослідників на кожній клінічній базі.

5.2.2. Матеріали клінічного випробування подаються до Етичної комісії в одному примірнику. Заява додатково надається на електронному носії (дискета 3,5”, Windows, Word 6.0/95 або пізніші версії).

5.2.3. Етична комісія розглядає надані матеріали та схвалює клінічне випробування або надає мотивовану відмову в схваленні клінічного випробування.

Етична комісія має право воднораз запросити додаткові матеріали (інформацію), необхідні для прийняття рішення, або надати пропозиції для внесення змін у надані матеріали. Час, потрібний для надання додаткових матеріалів та доопрацювання, не входить до терміну розгляду матеріалів клінічного випробування.

Про прийняте рішення Етична комісія направляє письмовий мотивований висновок заявнику та Центру.

5.2.4. Термін розгляду та надання висновку заявнику – не більше 60 днів з дати одержання Етичною комісією матеріалів клінічного випробування.

Якщо в клінічних випробуваннях передбачається застосування препаратів для генної терапії або лікарські засоби, які містять генетично модифіковані організми, то термін проведення експертизи може складати 90 днів, який може бути подовжений ще на 90 днів. У разі застосування терапії ксеногенними клітинами цей термін не обмежений.

5.2.5. У разі, якщо Етична комісія запросила додаткову інформацію або надала пропозиції для внесення змін у надані матеріали, заявник протягом 30 календарних днів надає необхідні матеріали, уносить зміни або надсилає листа з обґрунтуванням термінів, потрібних для їх підготовки.

Якщо заявник не представив необхідної інформації протягом 30 днів, матеріали клінічного випробування знімаються з розгляду. Надалі, на бажання заявника, матеріали повторно подаються на експертизу в установленому порядку.

6. Проведення клінічного випробування

6.1. Початок проведення клінічного випробування

6.1.1. Клінічне випробування може бути почате за наявності схвалення Етичною комісією та позитивного висновку Центру щодо проведення випробування. Звертатись до Етичної комісії та до Центру заявник може, на бажання, паралельно.

6.1.2. Якщо проведення клінічного випробування потребує ввезення на територію України досліджуваних лікарських засобів, супутніх витратних матеріалів, вивезення з території України біологічних зразків для лабораторних аналізів разом із супутніми витратними матеріалами та невикористаних досліджуваних лікарських засобів, воно може бути здійснено в порядку відповідно до законодавства України.

6.1.3. Після початку клінічного випробування (уключення першого досліджуваного) відповідно до схваленого протоколу спонсор або його уповноважена особа (уповноважена особа має письмово підтвердити надані їй повноваження) інформують про це Центр та Етичну комісію, яка схвалила клінічне випробування, у термін до 10 робочих днів згідно з формою, наведеною в додатку 9. При проведені багатоцентрових клінічних випробувань, якщо не всі заявлені клінічні бази залучаються до випробування, спонсор або його уповноважена особа сповіщають про це Центр та Етичну комісію.

6.1.4. Протягом клінічного випробування та після його закінчення, у разі необхідності, Центр може запитати в дослідника / спонсора будь-які матеріали стосовно клінічного випробування.

6.2. Унесення поправок під час проведення клінічного випробування

6.2.1. При проведенні клінічного випробування до матеріалів клінічного випробування можуть бути внесені зміни та доповнення. Такі зміни та доповнення розглядаються як поправки, які можуть бути суттєвими або несуттєвими.

6.2.2. Поправки до матеріалів клінічного випробування вважаються суттєвими, якщо вони можуть вплинути:

на безпеку або фізичне чи психічне благополуччя пацієнта;

на наукову цінність випробування;

на проведення випробування або керівництво ним;

на якість або безпеку будь-якого досліджуваного лікарського препарату, що застосовується у випробуванні, а також якщо ïðîïîíóþòü çì³íó â³äïîâ³äàëüíîãî äîñë³äíèêà íà êë³í³÷í³é áàç³ àáî äîäàòêîâî ï³äêëþ÷èòè äî âèïðîáóâàííÿ íîâó êë³í³÷íó áàçó â Óêðà¿í³ (ó äîäàòêó 10 íàäàíî ïðèêëàäè àñïåêò³â êë³í³÷íîãî âèïðîáóâàííÿ, ùîäî ÿêèõ ñïîíñîð ìîæå âíåñòè ñóòòºâ³ ïîïðàâêè).

6.2.3. Якщо поправки мають суттєвий характер, спонсор повідомляє Центр і Етичну комісію, що схвалила відповідний протокол клінічного випробування, про причини і зміст пропонованих поправок. З цією метою заявник подає до Центру та Етичної комісії:

супровідний лист, що включає підставу для визначення поправок як суттєвих;

заяву згідно з додатком 11;

витяги зі змінених документів, що містять стару і нову редакцію тексту або нову версію змінених документів, яку можна ідентифікувати за її новим номером і датою;

додаткову інформацію, що включає резюме даних (по змозі), оновлену загальну оцінку ризику і користі (по змозі), можливі наслідки для досліджуваних, уже включених у випробування, можливі наслідки для оцінки результатів випробування.

6.2.4. Якщо суттєва поправка відноситься більше ніж до одного протоколу для конкретного досліджуваного лікарського засобу, спонсор може зробити узагальнене повідомлення Центру та Етичнії комісії за умови, що в супровідному листі та заяві зазначено перелік всіх протоколів, до яких має стосунок поправка.

6.2.5. Спонсор продовжує клінічне випробування відповідно до внесених поправок тільки в разі, якщо він отримав позитивний висновок Центру щодо пропонованих поправок та схвалення їх Етичною комісією.

6.2.6. Етична комісія розглядає запропоновані поправки протягом 35 днів з моменту надходження відповідного звернення. У разі мотивованої відмови у схваленні поправок спонсор відповідним чином переглядає поправки або відмовляється від них.

Якщо спонсор отримав мотивовану відмову, він має право повторно надати пропоновані поправки до Етичної комісії з обґрунтуванням у листі потреби схвалення цих поправок.

6.2.7. Центр надає висновок щодо суттєвих поправок на підставі їх експертизи, яка включає такі етапи:

первинну експертизу, метою якої є перевірка відповідності заяви та наданих матеріалів установленим вимогам з точки зору повноти за обсягом та правильності юридичного оформлення;

спеціалізовану оцінку наданих матеріалів з метою складання мотивованого висновку щодо можливості проведення клінічного випробування відповідно до поправок.

6.2.7.1. Для проведення експертизи поправок заявник подає до Центру заяву та інформацію згідно з вимогами підпункту 6.2.3 пункту 6.2 цього Порядку.

Між Центром та заявником укладається договір про проведення експертизи поправок. Оплаті підлягає експертиза змін, викладених у поправках до матеріалів клінічного випробування, що супроводжують заяву.

6.2.7.2. Центр здійснює первинну експертизу наданих матеріалів у термін до 5 робочих днів з моменту надходження заяви. За результатами первинної експертизи Центр надає заявнику письмову відповідь.

6.2.7.3. При негативних висновках первинної експертизи Центр письмово повідомляє заявнику про те, що надані матеріали щодо поправок не можуть бути прийняті до розгляду, указавши підстави, або запитує у заявника додаткові або відсутні дані та/або інформацію, необхідні для забезпечення відповідності наданих матеріалів юридичним, технічним та/або адміністративним вимогам.

Заявник доопрацьовує поправки згідно із зауваженнями Центру в термін до 30 календарних днів. Час, потрібний для доопрацювання, не входить до терміну проведення експертизи.

Якщо заявник протягом визначеного терміну не надає Центру доопрацьованих поправок або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, а також якщо надані заявником додаткові або відсутні дані та/або інформація не забезпечують відповідності поправок юридичним, технічним та/або адміністративним вимогам, то надані матеріали щодо поправок знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.

Надалі, на бажання, заявник може подати поправки для затвердження до Центру в установленому порядку.

6.2.7.4. У разі позитивних висновків за результатами первинної експертизи поправки підлягають спеціалізованій оцінці в Центрі.

6.2.7.5. У ході проведення спеціалізованої оцінки поправок з метою складання висновку щодо можливості їх унесення в проведення клінічного випробування Центр може запитати в заявника додаткові матеріали. Час, потрібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення спеціалізованої оцінки.

Якщо заявник протягом 30 календарних днів не надає Центру запитаних додаткових матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, то поправки знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому вартість проведення експертних робіт заявникові не повертається. Надалі, за бажанням заявника, поправки подаються для одержання висновку Центру в установленому порядку.

6.2.7.6. За результатами проведеної експертизи Центр може надати позитивний висновок щодо поправок або мотивовану відмову в їх затвердженні.

6.2.7.7. У разі незгоди з Центром щодо відмови в затвердженні поправок заявник може подати до апеляційної комісії Центру апеляцію відповідно до пункту 4.10 цього Порядку.

6.2.7.8. Термін проведення спеціалізованої оцінки поправок та надання висновку – не більше 35 календарних днів з дати надання Центром позитивного висновку первинної експертизи щодо відповідності заяви та наданих матеріалів вимогам з точки зору повноти за обсягом та правильності юридичного оформлення.

6.2.8. Якщо поправки не належать до суттєвих (поправки не відносяться до суттєвих (несуттєві поправки), якщо, наприклад, змінюється контактний телефон, змінюється назва заявника або змінюється монітор чи дослідник у будь-якій країні, крім України, тощо) відповідно до критеріїв, зазначених у підпункті 6.2.2 пункту 6.2, та якщо вони не мають прямого відношення до проведення клінічного випробування в Україні, то вони не підлягають експертизі в Центрі. У цьому випадку заявник надає Центру та Етичній комісії тільки інформаційне повідомлення про внесення несуттєвих поправок у документацію.

6.2.9. Якщо в період проведення випробування відбувається подія, пов’язана з проведенням випробування або розробкою досліджуваного лікарського препарату, яка здатна вплинути на безпеку досліджуваних, спонсор та/або дослідник уживають негайних заходів для забезпечення безпеки досліджуваних. Спонсор негайно сповіщає Центр і Етичну комісію про подію, що відбулася, і заходи, що проводяться для її усунення.

6.3. Завершення клінічного випробування

6.3.1. Спонсор інформує Центр і Етичну комісію про завершення випробування (дата останнього візиту останнього досліджуваного) в Україні протягом 90 днів з моменту його завершення відповідно до форми, наданої в додатку 12.

6.3.2. У разі проведення міжнародних багатоцентрових клінічних випробувань спонсор додатково інформує Центр і Етичну комісію про повне завершення випробування в інших країнах.

6.3.3. У разі дострокового завершення випробування спонсор інформує про це Центр і Етичну комісію протягом 15 днів із зазначенням причин дострокового завершення випробування.

6.3.4. Дослідник щорічно або частіше (на вимогу Центру або Етичної комісії) письмово сповіщає їх про стан проведення клінічного випробування.

6.3.5. Не використані під час клінічного випробування досліджувані лікарські засоби знищуються відповідно до встановленного порядку або повертаються спонсору.

6.3.6. Не пізніше 1 року після повного завершення клінічного випробування (при проведенні міжнародних випробувань – завершення випробування у всіх країнах) спонсор надає остаточний звіт до Центру. Структура звіту про клінічне випробування надана в додатку 13.

6.3.7. При наданні звіту заявник може подати заяву про державну реєстрацію лікарського засобу встановленого зразка та отримати направлення на оплату державного збору за державну реєстрацію.

6.3.8. Центр проводить експертизу звіту про проведене клінічне випробування (крім міжнародних клінічних випробувань).

За результатами експертизи Центр може:

рекомендувати або не рекомендувати продовження проведення клінічного випробування лікарського засобу;

висловити зауваження або запитати додаткові матеріали та/або призначити інспекційну перевірку клінічного випробування;

при позитивних результатах експертизи звіту про клінічне випробування, результатів експертиз, здійснених Центром, матеріалів клінічного випробування, зазначених у розділі 4 цього Порядку, та інших матеріалів, передбачених структурою реєстраційного досьє, рекомендувати лікарський засіб до державної реєстрації після сплати державного збору за реєстрацію лікарського засобу.

Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.

6.3.9. При необхідності, доопрацювання звіту здійснюється заявником у термін до 30 календарних днів. Час, коли матеріали були на доопрацюванні в заявника, не входить до термінів проведення експертизи.

Якщо протягом 30 календарних днів не подається доопрацьований звіт або лист з обґрунтуванням термінів, потрібних для його опрацювання, то звіт знімається з розгляду. Про прийняте рішення Центр повідомляє заявнику.

При цьому вартість проведення експертизи заявнику не повертається.

Надалі, на бажання заявника, матеріали клінічного випробування можуть подаватися повторно в установленому порядку.

7. Повідомлення про побічні явища та реакції

7.1. Повідомлення, що надає дослідник

7.1.1. Під час проведення клінічного випробування дослідник терміново повідомляє спонсору про всі серйозні побічні явища, крім тих, які у протоколі або брошурі дослідника визначені як такі, що не потребують негайного повідомлення. У первинних і наступних повідомленнях досліджувані ідентифікуються за індивідуальними кодовими номерами, що їм були привласнені у дослідженні.

7.1.2. Дослідник повідомляє спонсору також про всі побічні явища та/або відхилення від норми лабораторних показників, визначених у протоколі як критичні для оцінки безпеки, відповідно до вимог до звітності та в терміни, зазначені спонсором у протоколі.

7.1.3. У разі, якщо виявлений негативний медичний прояв може бути класифікований як серйозна побічна реакція (крім міжнародних клінічних випробувань), дослідник повідомляє про це Центр та Етичну комісію протягом 2 робочих днів після їх виявлення згідно з формою, наведеною в додатку 14 до цього Порядку. Повідомлення про наслідки реакції або всю додаткову інформацію щодо даного випадку дослідник може надавати за тією самою формою.

7.1.4. У разі смерті досліджуваного дослідник надає спонсору, Центру і Етичній комісії будь-яку запитану ними додаткову інформацію.

7.2. Повідомлення, що надає спонсор

7.2.1. Спонсор:

а) негайно реєструє і протягом 7 календарних днів з моменту, коли це стало йому відомо, повідомляє Центру та Етичній комісії про всі підозрювані непередбачені серйозні побічні реакції, що призвели до смерті або являли загрозу для життя. Додаткова інформація надається протягом наступних 8 днів. Вимоги до повідомлення наведені в додатку 15;

б) не пізніше 15-тиденного терміну повідомляє Центру і Етичній комісії про всі інші підозрювані серйозні непередбачені побічні реакції, що стали йому відомі;

в) інформує всіх дослідників, що беруть участь у проведенні клінічного випробування даного лікарського засобу, про всі виявлені випадки, які можуть вплинути на безпеку досліджуваних. Інформація може бути зібрана у вигляді переліку підозрюваних серйозних непередбачених побічних реакцій та надаватись періодично в залежності від особливостей клінічного випробування та кількості підозрюваних непередбачених серйозних побічних реакцій, про які стало відомо спонсору;

г) зберігає документацію про всі побічні явища, про які йому повідомляють дослідники.

7.2.2. При проведенні довгострокових клінічних випробувань спонсор надає до Центру та в Етичну комісію перелік всіх підозрюваних непередбачених серйозних побічних реакцій та звіт щодо безпечності досліджуваного лікарського засобу не рідше одного разу на рік згідно з вимогами, наведеними в додатку 16 до цього Порядку. Звітний період починається з дати одержання позитивного висновку Центру щодо проведення клінічного випробування.

7.2.3. У разі проведення декількох клінічних випробувань з тим самим досліджуваним лікарським засобом спонсор може надавати до Центру та в Етичну комісію узагальнений звіт щодо безпечності досліджуваного лікарського засобу. Разом зі звітом спонсор у супровідному листі зазначає перелік усіх клінічних випробувань, що проводяться в Україні або за участю України, яких стосується даний звіт. Термін надання щорічного звіту в даному випадку починається з дати одержання позитивного висновку Центру щодо проведення першого з перелічених клінічних випробувань.

7.3. Реєстрація та аналіз повідомлень про підозрювані непередбачені серйозні побічні реакції Центром

7.3.1. Центр реєструє всі випадки непередбачених серйозних побічних реакцій, що стали йому відомі, та проводить їх аналіз.

7.3.2. При підозрі на підвищення ризику для досліджуваних Центр може запросити в спонсора додаткову інформацію щодо безпечності підозрюваного лікарського засобу, яка має бути надана протягом 7 днів.

Якщо спонсор протягом цього терміну не надсилає запитаної інформації або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для її підготовки, Центр може прийняти рішення про тимчасову або повну зупинку даного клінічного випробування, про що письмово сповіщає спонсора та дослідників.

8. Проведення інспекційної перевірки клінічного випробування лікарських засобів

8.1. Інспекційній перевірці підлягають документи, приміщення, устаткування та обладнання, записи, система забезпечення якості та інші ресурси, які мають відношення до клінічного випробування та які можуть зберігатися у лікувально-профілактичному закладі, в офісах спонсора та/або контрактної дослідницької організації або в інших установах, які Центр може вважати за необхідне проінспектувати.