Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань (стр. 1 )

ЗАТВЕРДЖЕНО Наказ Міністерства охорони здоров’я України 13.02.2006 № 66

Зареєстровано в Міністерстві юстиції України 10.03.2006 № 000/12126

1. Загальні положення

1.1. Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань (далі – Порядок) розроблений відповідно до статей 7 та 8 Закону України “Про лікарські засоби” з урахуванням вимог Директиви 2001/20/ЄС Європейського Парламенту та Ради ЄС, ICH GCP, Гельсінкської декларації: рекомендації для лікарів з проведення біомедичних досліджень із залученням людини (1964).

1.2. Порядок установлює основні вимоги до проведення клінічних випробувань лікарських засобів, які можуть проводитись на пацієнтах (добровольцях) за повною або скороченою програмою, у тому числі до випробувань біодоступності / біоеквівалентності, а також міжнародних багатоцентрових клінічних випробувань.

При організації та проведенні клінічних випробувань можуть застосовуватися міжнародні стандарти.

1.3. Порядок поширюється на всі види клінічних випробувань лікарських засобів, за винятком неінтервенційних досліджень та клінічних випробувань лікарських засобів, які зареєстровані в установленому порядку в Україні відповідно до їх показів та дозувань та які проводяться без участі фармацевтичних компаній.

Порядок не поширюється на клінічні випробування імунологічних препаратів, препаратів крові та плазми крові людини, лікарських домішок до харчових продуктів.

1.4. Проведення експертизи матеріалів клінічних випробувань лікарських засобів покладено на Державний фармакологічний центр МОЗ України (далі – Центр).

2. Визначення термінів

У цьому Порядку терміни вживаються у такому значенні:

2.1. Багатоцентрове клінічне випробування – випробування лікарського засобу, що здійснюється більш як в одному лікувально-профілактичному закладі (більш ніж одним дослідником) відповідно до єдиного протоколу.

2.2. Біодоступність – швидкість та ступінь, з якими діюча речовина або її активний компонент абсорбується (усмоктується) з лікарської форми і стає доступною в місці дії.

2.3. Біоеквівалентність – два лікарських засоби вважаються біоеквівалентними, якщо вони є фармацевтично еквівалентними або фармацевтично альтернативними і якщо їхні біодоступності після введення в одній і тій самій молярній дозі подібні до такого ступеня, що ефекти цих препаратів щодо ефективності та безпечності будуть по суті однаковими.

2.4. Брошура дослідника – це реферативний виклад клінічних та доклінічних даних про досліджуваний лікарський засіб, які мають значення для його вивчення на людині.

2.5. Виробник лікарського засобу – юридична особа, яка здійснює хоча б один з етапів виробництва лікарського засобу, уключаючи пакування.

2.6. Досліджуваний (суб’єкт дослідження) – пацієнт (здоровий доброволець), який бере участь у клінічному випробуванні або в складі групи, якій призначають досліджуваний лікарський засіб, або в складі групи, якій призначають препарат порівняння.

2.7. Досліджуваний лікарський засіб – лікарська форма активної субстанції або плацебо, що вивчається або використовується для порівняння у клінічних випробуваннях, уключаючи препарати, на які вже видане реєстраційне посвідчення, але вони використовуються або виготовляються (складені або впаковані) в інший спосіб у порівнянні із зареєстрованою лікарською формою, або використовуються за незареєстрованими показами, або ж використовуються для отримання додаткової інформації про зареєстровану форму лікарського засобу.

Досьє досліджуваного лікарського засобу - інформація щодо якості кожного досліджуваного лікарського засобу, у тому числі препаратів порівняння та плацебо, а також дані доклінічних досліджень та відомості про попередні клінічні випробування або клінічне застосування досліджуваного лікарського засобу.

2.8. Дослідник – лікар, який має адекватну наукову підготовку та досвід лікування пацієнтів. Дослідник несе відповідальність за проведення клінічного випробування лікарського засобу в лікувально-профілактичному закладі. Якщо випробування в одному лікувально-профілактичному закладі проводиться групою осіб, то дослідником є керівник дослідницької групи, який може називатися також відповідальним дослідником.

2.9. Експертиза матеріалів клінічного випробування – це перевірка, експертиза та спеціалізована оцінка матеріалів клінічного випробування лікарського засобу з метою підготовки мотивованих висновків для прийняття рішення про проведення клінічного випробування або відмови від їх проведення.

2.10. Комісія з питань етики (далі – Етична комісія) - незалежний орган, що діє в регіоні, країні або співтоваристві країн, при лікувально-профілактичних закладах, де проводяться клінічні випробування, які включають медичних та наукових спеціалістів, а також осіб інших спеціальностей, які відповідають за забезпечення прав, безпеки, благополуччя досліджуваних та за надання суспільству відповідних гарантій, у тому числі шляхом розгляду, схвалення протоколу випробування, оцінки кваліфікації дослідників, відповідності приміщень клінічної бази, а також методів та процедур одержання від досліджуваних інформованої згоди на підставі ознайомлення та її документального оформлення.

2.11. Законні представники – батьки, усиновителі, батьки-вихователі, опікуни, піклувальники, представники органів, на які покладено здійснення опіки та піклування.

2.12. Заявник клінічного випробування – фізична або юридична особа (наприклад, спонсор, контрактна дослідницька організація), яка подає заяву про проведення клінічного випробування до МОЗ або вповноваженого ним органу. Заявник може подавати заяву про проведення клінічного випробування лише за наявності доручення, виданого спонсором, з чітко визначеними делегованими повноваженнями.

2.13. Звіт про клінічне випробування – надані в письмовій формі результати клінічного випробування та їх аналіз.

2.14. Індивідуальна реєстраційна форма (далі-ІРФ) – друкований, електронний або оптичний документ, призначений для внесення всієї передбаченої протоколом випробування інформації, яка підлягає передачі спонсору, щодо кожного досліджуваного.

2.15. Інспекція клінічного випробування – процедура офіційної перевірки Центром документів, приміщень, устаткування та обладнання, записів, системи гарантії якості та інших ресурсів, які мають відношення до клінічного випробування і які можуть міститися у лікувально-профілактичному закладі, приміщеннях спонсора або контрактно-дослідницької організації, а також в інших місцях, які Центр може вважати за необхідне проінспектувати.

2.16. Інформована згода – рішення взяти участь у клінічному випробуванні, яке має бути складено в письмовій формі, датоване та підписане, приймається добровільно після належного поінформування про характер випробування, його значення, вплив та ризик, відповідним чином документально оформляється, приймається будь-якою особою, яка спроможна дати згоду, або її законним представником, у виняткових випадках, якщо відповідна особа неспроможна писати, вона може дати усну згоду в присутності якнайменше одного свідка.

2.17. Клінічне випробування (клінічне дослідження) лікарського засобу – будь-яке дослідження за участю людини як досліджуваного призначене для виявлення або підтвердження клінічних, фармакологічних та/або інших фармакодинамичних ефектів одного або декількох досліджуваних лікарських засобів, та/або виявлення побічних реакцій на один або декілька досліджуваних лікарських засобів, та/або для вивчення усмоктування, розподілу, метаболізму, та виведення одного або кількох лікарських засобів з метою підтвердження його (їх) безпечності та/або ефективності.

2.18. Контрактна дослідницька організація – фізична або юридична особа, яка в рамках угоди зі спонсором виконує одну чи більше його функцій (повноважень) у клінічному випробуванні й діє на підставі доручення, виданого спонсором з чітко визначеними делегованими повноваженнями.

2.19. Лікувально-профілактичний заклад для проведення клінічного випробування лікарського засобу – спеціалізований лікувально-профілактичний заклад, визначений МОЗ України за поданням Центру як такий, що може проводити клінічні випробування лікарського засобу.

2.20. Місце випробування (далі – клінічна база) – місце проведення клінічного випробування.

2.21. Монітор - особа, призначена спонсором або контрактною дослідницькою організацією, яка контролює проведення клінічного випробування у відповідності до протоколу.

2.22. Неінтервенційне дослідження – дослідження, у якому лікарські засоби призначаються звичайним способом відповідно до умов, зазначених у реєстраційному досьє. Залучення пацієнта в групу з визначеним методом лікування в протоколі дослідження заздалегідь не передбачено, а призначення лікарського засобу диктується сучасною практикою та не залежить від рішення включити пацієнта у випробування. Не застосовують додаткових діагностичних або моніторингових процедур щодо пацієнтів, а для аналізу зібраних даних використовують епідеміологічні методи.

2.23. Непередбачувана побічна реакція - побічна реакція, характер або тяжкість якої не узгоджується з наявною інформацією про лікарський засіб (наприклад, з брошурою дослідника для незареєстрованого лікарського засобу або з аркушем-вкладишем/короткою характеристикою для зареєстрованого лікарського засобу).

2.24. Пацієнт (здоровий доброволець) – особа, яка безпосередньо контактує із закладами охорони здоров’я та залучається за добровільною згодою як досліджуваний до клінічного випробування лікарського засобу.

2.25. Первинні документи – вихідні документи, дані і записи (наприклад, історії хвороби, амбулаторні карти, лабораторні записи, службові записки, щоденники досліджуваних або опитувальники, журнали видачі лікарських препаратів, роздруківки приладів, верифіковані та засвідчені копії або розшифровки фонограм, мікрофіши, фотографічні негативи, мікроплівки

або магнітні носії, рентгенівські знімки, адміністративні документи, записи, що зберігаються в аптеці, лабораторії та у відділенні інструментальної діагностики, що беруть участь у випробуванні).

2.26. Побічна реакція – у межах передреєстраційного клінічного випробування нового лікарського засобу або його вивчення за новими показами, особливо в разі, якщо терапевтичні дози лікарського засобу не встановлені, до побічних реакцій на лікарський засіб треба відносити всі негативні або непередбачувані реакції, пов’язані з уведенням будь-якої дози лікарського засобу. Термін “пов’язані із застосуванням лікарського засобу” означає, що існує принаймні мінімальна вірогідність причинно-наслідкового зв’язку між лікарським засобом та побічною реакцією, тобто взаємозв’язок не можна виключити.

Щодо зареєстрованих лікарських засобів цей термін означає всі негативні або непередбачувані реакції, пов’язані із застосуванням лікарського засобу у звичайних дозах з метою профілактики, діагностики або лікування захворювань, відновлення, корекції або впливу на фізіологічні функції.

2.27. Побічне явище – будь-який несприятливий медичний прояв у досліджуваного, який не обов’язково має причинний зв’язок із застосуванням лікарського засобу (зміни лабораторних даних; симптом або захворювання, які збігаються за часом із застосуванням досліджуваного лікарського засобу тощо).

2.28. Поправка до протоколу – письмовий опис змін або формальне роз’яснення тексту протоколу клінічного випробування.

2.29. Протокол клінічного випробування - документ, який описує завдання, методологію, процедури, статистичні аспекти та організацію клінічного випробування, а також, як правило, раніше отримані дані щодо досліджуваного лікарського засобу та обґрунтування випробування.

2.30. Серйозна побічна реакція або серйозне побічне явище – будь-який несприятливий медичний прояв при застосуванні лікарського засобу (незалежно від дозування), який призводить до смерті, представляє загрозу життю, вимагає госпіталізації або збільшення терміну госпіталізації, призводить до довготривалої або значної непрацездатності чи інвалідності, або є вродженою аномалією чи вадою розвитку.

2.31. Спонсор – юридична або фізична особа, яка є ініціатором клінічного випробування лікарського засобу і відповідає за його організацію, контроль та/або фінансування.

3. Загальні принципи проведення клінічних випробувань

3.1. За визначенням спонсора клінічні випробування проводяться у спеціалізованих лікувально-профілактичних закладах (клінічних базах), перелік яких затверджує МОЗ за поданням Центру в установленому порядку. Якщо клінічне випробування планується проводити у лікувально-профілактичному закладі, який не входить до визначеного МОЗ переліку, клінічне випробування у такому лікувально-профілактичному закладі проводиться лише в разі позитивних висновків Центру за результатами експертизи матеріалів, наданих до Центру відповідно до підпункту 4.1.16 пункту 4.1 цього Порядку.

3.2. Усі клінічні випробування проводяться відповідно до етичних принципів Гельсінської декларації із забезпеченням додержання основних вимог щодо захисту досліджуваних (пацієнтів або здорових добровольців), які викладено в додатку 1. Клінічне випробування може проводитись тільки в тому випадку, якщо очікувана користь виправдовує ризик.

3.3. Усі клінічні випробування проводяться після обов`язкової оцінки матеріалів випробування Етичними комісіями, що створюються з метою захисту прав, безпеки та благополуччя досліджуваних, а також гарантії суспільству такого захисту.

3.4. Планування, проведення та звітність усіх фаз клінічних випробувань, у тому числі досліджень біодоступності та біоеквівалентності, здійснюються з дотриманням вимог належної клінічної практики, що затверджуються МОЗ України.

3.5. Організація, проведення, збір даних, документування та перевірка результатів клінічного випробування виконуються відповідно до вимог, установлених цим Порядком, у відповідності до стандартних операційних процедур.

3.6. Реєстрація, обробка і збереження отриманої в ході клінічного випробування інформації мають забезпечувати коректне представлення, інтерпретацію і верифікацію даних. Перелік основних документів клінічного випробування, які зберігаються на клінічній базі та в спонсора не менше ніж 15 років після завершення клінічного випробування, наведено в додатку 2.

3.7. Виробництво та збереження досліджуваного лікарського засобу, а також поводження з ним здійснюються у встановленому порядку з дотриманням принципів належної виробничої практики (GMP). Основні вимоги до маркування досліджуваного лікарського засобу викладено в додатку 3. Досліджуваний лікарський засіб використовується тільки відповідно до затвердженого протоколу випробування.

3.8. Спонсор може делегувати будь-які або всі свої функції фізичній або юридичній особі (компанії, закладу або організації). При цьому спонсор залишається відповідальним за проведення клінічного випробування та за дані, які були зібрані в результаті випробування.

3.9. У разі потреби, відповідно до попередньо розроблених стандартних операційних процедур на будь-якому етапі клінічного випробування або після його завершення Центр може провести інспекційну перевірку в порядку відповідно до розділу 8 цього Порядку “Проведення інспекційної перевірки клінічного випробування лікарських засобів”.

4. Одержання висновку Центру щодо проведення клінічного випробування лікарського (их) засобу (ів)

4.1. Висновок щодо проведення клінічного випробування надається Центром. Для одержання висновку щодо проведення клінічного випробування лікарського (их) засобу (ів) заявником подаються до Центру такі документи (матеріали клінічного випробування):

4.1.1. Супровідний лист довільної форми (супровідний лист повинен містити таку інформацію: ідентифікаційний номер і кодований номер протоколу, що привласнюється спонсором, з назвою клінічного дослідження. У тексті особлива увага повинна бути приділена всім спеціальним питанням, що мають відношення до заявки, таким як особливі групи досліджуваних, перше введення нової діючої речовини людині, незвичайні досліджувані лікарські препарати, незвичайний дизайн клінічного дослідження, умови сплачування винагороди або компенсації досліджуваним за участь у клінічному випробуванні і т. ін., а також зазначено, де міститься відповідна інформація в матеріалах заявки).

4.1.2. Заява встановленного зразка (додаток 4).

4.1.3. Протокол клінічного випробування лікарського засобу з усіма наявними поправками до нього. Структура протоколу наведена в додатку 5.

4.1.4. Коротке викладення змісту протоколу українською або російською мовою (для міжнародних клінічних випробувань).

4.1.5. Індивідуальна реєстраційна форма (крім міжнародних клінічних випробувань).

4.1.6. Брошура дослідника або еквівалентний документ (додаток 6).

4.1.7. Досьє досліджуваного лікарського засобу або спрощене досьє досліджуваного лікарського засобу, або коротка характеристика лікарського препарату (SmPC) (повне досьє надається в разі, коли досліджуваний лікарський засіб планується вивчати в Україні вперше. Повне досьє включає інформацію щодо якості кожного досліджуваного лікарського засобу, у тому числі препаратів порівняння та плацебо, а також дані доклінічних досліджень та відомості про попередні клінічні випробування або клінічне застосування досліджуваного лікарського засобу (за наявності). Заявник може надавати самостійне досьє досліджуваного лікарського засобу або робити перехресні посилання на брошуру дослідника. Інформація, що входить до повного досьє на досліджуваний лікарський засіб, наведена в додатку 7. Спрощене досьє може надаватись, якщо інформація, пов’язана з досліджуваним засобом, уже оцінювалась раніше Центром як частина реєстраційного досьє або як частина заяви для отримання висновку щодо проведення клінічного випробування даного лікарського засобу. В останьому випадку може бути необхідне письмове підтвердження, яке дозволяє використання перехресних посилань на дані, що надавались іншим заявником. Інформація щодо плацебо може надаватись як спрощене досьє. При цьому в будь-якому випадку надаються відповідні хімічні, біологічні та фармацевтичні дані. Спонсор може надавати поточну версію короткої характеристики лікарського засобу як досьє на досліджуваний лікарський засіб, якщо лікарський засіб уже зареєстрований в Україні).

4.1.8. Результати попередніх експертиз та/або рішень Центру, що стосуються доклінічного вивчення та клінічного випробування лікарського засобу (за наявності).

4.1.9. Перелік уповноважених компетентних органів інших країн, до яких також подавались заявки щодо цього клінічного випробування, і докладна інформація про прийняті ними рішення (за наявності).

4.1.10. Копія висновку Етичної комісії (за наявності).

4.1.11. Якщо заявник клінічного випробування не є спонсором – доручення, видане спонсором з чітко визначеними делегованими повноваженнями.

4.1.12. Форма інформованої письмової згоди та інша письмова інформація, яку планується надавати досліджуваним.

4.1.13. Перелік заходів щодо набору досліджуваних, наприклад матеріали інформаційного та рекламного характеру, які використовуватимуться для залучення досліджуваних до клінічного випробування, якщо це передбачено.

4.1.14. Короткі відомості про всі поточні випробування, які проводяться із застосуванням даного досліджуваного лікарського препарату (за наявності).

4.1.15. Експертна оцінка випробування (за наявності).

4.1.16. У разі, коли клінічна база не входить до затвердженого МОЗ України переліку лікувально-профілактичних закладів, які можуть проводити клінічні випробування, то планується залучати її до проведення клінічного випробування одноразово; для цього подають лист-заяву відповідального дослідника довільної форми щодо включення клінічної бази до проведення даного клінічного випробування, карту атестації клінічної бази (додаток 8), підписані та датовані поточні версії професійних автобіографій дослідників (письмове викладення інформації про дослідника, що дає змогу оцінити його професійну кваліфікацію та можливість проведення клінічного випробування, датоване та підписане дослідником).

4.1.17. Якщо досліджуваний лікарський засіб виробляється не в Україні, подають письмове підтвердження, що роботи на виробничій ділянці проводяться з дотриманням принципів належної виробничої практики (GMP) або еквівалентних їм.

4.1.18. Якщо досліджуваний лікарський засіб виробляється в Україні, потрібні: копія ліцензії на виробництво (для серійної продукції) або відомості щодо того, де був вироблений лікарський засіб, наданий на клінічне випробування разом із сертифікатом походження лікарського засобу; відомості про технологію виготовлення (виробництва) лікарського засобу та документація, за якою здійснювався контроль виготовлення та якості лікарського засобу (додається також сертифікат методів аналізу лабораторії фармацевтичного аналізу Центру. Для апробації методів аналізу до лабораторії мають бути надані зразки лікарського засобу в кількості, необхідній для його проведення, еталонні субстанції із сертифікатом на серію, уключаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання).

4.1.19. Зразок маркування досліджуваного лікарського засобу українською або російською мовою (додатково інформація може надаватись на іншій мові).

4.1.20. Додаткова інформація щодо досліджуваного лікарського засобу (у виняткових випадках). У разі необхідності надаються: сертифікат аналізу для досліджуваних препаратів; дослідження з вірусної безпеки; відповідні дозволи на проведення досліджень або на препарати з особливими властивостями (якщо такі є), наприклад препарати, що є генетично модифікованими мікроорганізмами, радіофармацевтичні препарати; TSE-сертифікат (де TSE: Transmissible Spongiform Encephalopathies — трансмісивні губчаті енцефалопатії); заява про GMP-статус виробництва діючої біологічної речовини (підтверджує, що її виробництво відповідає вимогам належної виробничої практики).

4.1.21. Документ, що підтверджує страхування життя та здоров’я пацієнтів (здорових добровольців) у передбаченому законодавством порядку. Якщо проводяться клінічні випробування за міжнародним договором, то застосовуються міжнародні правила страхування.

4.1.22. Документ, що визначає умови сплати винагороди або компенсації досліджуваним за участь у клінічному випробуванні (якщо це передбачено протоколом клінічного випробуванння). Інформація щодо умов сплачування винагороди або компенсації досліджуваним за участь у клінічному випробуванні може надаватись у супровідному листі з посиланням на відповідний документ, яким це передбачається.

4.2. Матеріали клінічного випробування подаються до Центру в трьох примірниках. Заява додається на електронному носії (дискета 3,5”, Windows, Word 6.0/95 або пізніші версії).

4.3. Надані матеріали клінічного випробування підлягають експертизі в Центрі, яка включає такі етапи:

первинна експертиза, метою якої є перевірка відповідності заяви та наданих матеріалів клінічного випробування встановленим вимогам з точки зору повноти за обсягом та правильності юридичного оформлення;

спеціалізована оцінка наданих матеріалів з метою складання мотивованого висновку щодо можливості проведення клінічного випробування відповідно до протоколу.

4.4. Між Центром та заявником укладається договір про проведення експертизи. Оплаті підлягає експертиза матеріалів клінічного випробування згідно з протоколом (без урахування кількості клінічних баз та поправок до протоколу, що супроводжують заяву).

4.5. Центр здійснює первинну експертизу наданих матеріалів клінічного випробування у термін до 10 робочих днів з моменту надходження заяви. За результатами первинної експертизи Центр надає заявнику письмову відповідь.

4.6. У разі позитивного висновку за результатами первинної експертизи матеріали клінічного випробування підлягають спеціалізованій оцінці в Центрі.

4.7. При негативних висновках первинної експертизи Центр письмово повідомляє заявнику про те, що матеріали клінічного випробування не можуть бути прийняті до розгляду, указавши підстави; або запитує у заявника додаткові або відсутні дані та/або інформацію, необхідні для забезпечення відповідності матеріалів клінічного випробування юридичним та технічним вимогам.

Заявник доопрацьовує матеріали клінічного випробування згідно з зауваженнями Центру в термін до 90 календарних днів. Час, потрібний для доопрацювання, не входить до терміну проведення експертизи.