Массовый скрининг новорожденных на наследственные болезни обмена как часть системы медико-генетической помощи населению (стр. 5 )

Наиболее информативным оказался Приазовский регион, в котором идентифицировано 88,5% мутаций, наименее информативный – Причерноморский (идентифицировано 57,1%).

Отмечается предрасположенность к накоплению мутации R408W в Приазовском регионе (76,9%). Высокая частота ФКУ в этом регионе (1:6557), принадлежность большинства выявленных семей к славянской этнической группе (русские, украинцы), составляющей основную часть первых переселенцев, позволяет предположить, что носители мутаций гена ФКУ оказались среди ранних эмигрантов.

Продолжая дальнейшее исследование, нами проведен анализ распространенности исследуемых мутаций в семьях различных национальностей (таблица 4).

Таблица 4

Распределение мутаций гена фенилаланингидроксилазы в Краснодарском крае в зависимости от национальности и типа брака

Мутация	Национальность супругов	Межнациональные браки
русские	армяне	турки
R408W	61,5%	-	-	38,9%
IVS12nt1	1,8%	10,5%	-	-
R261Q	0,6%	-	-	11,1%
R252W	0,6%	-	50,0%	16,7%
R158Q	3,6%	5,3%	-	5,6%
P281L	1,8%	21,0%	-	-
IVS10nt 546	-	10,5%	-	-
Неизвестная	30,1%	52,7%	50,0%	27,7%
Количество хромосом	169	19	4	18

Как показало наше исследование, в русской популяции мажорной является мутация R408W, встречающаяся с частотой 61,5%. Вторая по частоте мутация - R158Q (3,6%). Мутация IVS10nt546 в русских семьях не выявлена.

В армянских семьях мажорной оказалась мутация P281L (21,0%), в 10,5% случаев выявлены мутации IVS10nt546 и IVS12nt1.

В межнациональных семьях наиболее часто встречалась мутация R408W (38,9%), носителями которой во всех случаях являлись русские родители.

Таким образом, полученные результаты указывают на существенную молекулярную гетерогенность фенилкетонурии в Краснодарском крае. Идентифицировано 7 мутаций гена ФАГ, что позволило определить молекулярный дефект в 65,7% мутантных хромосом в общей выборке и 69,9% среди русского населения.

Эффективность лечения больных фенилкетонурией

С целью оценки эффективности неонатального скрининга на фенилкетонурию нами проведено исследование уровня интеллектуального развития у 57 больных детей в возрасте от 3 до 15 лет в зависимости от сроков начала лечения.

Нормальный уровень интеллектуального развития определен у 91,3% детей, получавших лечение с первых двух месяцев жизни (средний ОИП=87) и только у 63,7% детей, диетотерапия которым стала проводиться с 2 до 5 месяцев жизни (средний ОИП=78). У 8 детей диагностирована умственная отсталость: у 5 легкой степени (средний ОИП=61), у 3 - умеренная (средний ОИП=43).

Таким образом, раннее выявление больных фенилкетонурией при массовом обследовании новорожденных позволило сохранить нормальный интеллект у 86% и предотвратить развитие тяжелых форм умственной отсталости у 14% детей.

Проведено психологическое обследование 49 детей с ФКУ в возрасте от 2 до 15 лет (15 дошкольного возраста, 34 школьного), получавших лечение с раннего возраста. У 46,7% детей дошкольного возраста (2-6 лет) был определен высокий уровень тревожности, у 33,3% - гиперактивность и недостаточная концентрация внимания, у 13% - высокий уровень агрессивности. Были выявлены нарушения в развитии речи: у 26,7% испытуемых словарный состав снижен, у 20% активная речь не сформирована вообще. В 53,3% случаев выявлены отклонения концентрации внимания. У 20% детей определена моторная недостаточность.

Результаты обследования детей школьного возраста (7-15 лет) показали, что 61,8% имели высокий уровень тревожности, 17,6% страдали от гипердинамического синдрома, у 11,8% определен высокий уровень агрессивности. У каждого второго ребенка (17 детей) определена эмоциональная неустойчивость. Исследование психических процессов детей показало, что довольно часто наблюдаются отклонения в формировании психических функций: снижение уровня произвольного внимания – 26,5%, неустойчивость внимания – 26,5%, низкий уровень продуктивности процесса запоминания – 26,5%, нарушение динамичности процесса запоминания – 35,3%, нарушения операциональной стороны мышления – 29,4%. При исследовании интеллекта у большинства детей (47,2%) был определен средний уровень (3 степень) интеллектуального развития. Интеллект ниже среднего (4 степень) отмечался в 20,6% случаев, выше среднего (2 степень) – в 32,3%. Крайних результатов (1 и 5 степени интеллектуального развития) не выявлено.

Таким образом, несмотря на раннее начало лечения и нормальный уровень интеллектуального развития у 96% детей с фенилкетонурией определены различные отклонения в эмоциональной сфере, мешающие их полноценной социальной адаптации: снижение познавательных способностей 62%, высокий уровень тревожности 55%, эмоциональная неустойчивость 49%, гиперактивность 19%, агрессивность 17%. Наиболее частым сочетанием отклонений у детей с фенилкетонурией являются: низкий уровень концентрации внимания и гиперактивность – 33,3%, высокий уровень тревожности и нарушения динамичности процесса запоминания – 20,5%.

Организация и результаты неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз

Врожденный гипотиреоз (ВГ) - заболевание щитовидной железы, при котором наблюдается снижение ее функции, вплоть до полного выпадения, что приводит в эмбриональном и постэмбриональном периодах онтогенеза к задержке развития и дифференцировки всех органов и систем человека, в первую очередь, центральной нервной системы. Частота ВГ среди новорожденных значительно варьирует в зависимости от популяции: от 1:1650 в Ливане до 1:4000 в Японии.

Массовое обследование новорожденных на ВГ в Краснодарском крае проводится с 1994г. на базе существовавшего скрининга на ФКУ. Обследовано 680 786 новорожденных, у 161 диагностирован врожденный гипотиреоз. Частота ВГ в крае составила 1:4228, что практически не отличается от среднероссийской частоты (1:4132) .

Установлена корреляция частоты ВГ с уровнем неонатального ТТГ (таблица 5). При повышении уровня ТТГ не более 50 мкМЕ/мл ВГ выявлен в 0,8% случаев, при ТТГ 50-100 мкМЕ/мл - в 15,5%, при ТТГ выше 100 мкМЕ/мл - в 77,5%.

Таблица 5 Выявляемость врожденного гипотиреоза в зависимости от уровня первичной гипертиротропинемии
	Показатели	Уровень ТТГ (мкМЕ/мл)	Всего
	до 50	50-100	выше 100
	Количество детей с первичной гипертиротропинемией	6409 (94,2%)	274 (4,0%)	122 (1,8%)	6805 (100%)
	Охват ретестом	4598 (71,7%)	233 (85,0%)	111 (91,0%)	4944 (72,7%)
	Выявлено детей с врожденным гипотиреозом	39 (0,8%)	36 (15,5%)	86 (77,5%)	161 (3,3%)

Создание краевого регистра больных врожденным гипотиреозом, наличие высокочувствительных методов биохимической диагностики заболевания и максимальный уровень обследования новорожденных при проведении скрининга (более 98%) позволили провести объективную оценку частоты заболевания в обследованной популяции. Частота ВГ до внедрения скрининга (1987-1993гг.) колебалась от 1:19064 в 1988г. до 1:7126 в 1989г., в среднем составляя 1:9958 новорожденных. В период неонатального скрининга (1994-2007гг.) частота ВГ составила 1:4228 новорожденных, при этом уровень частотного распределения врожденного гипотиреоза имел не столь резкие колебания по сравнению с доскрининговым периодом: от 1: 6208 в 1995г. до 1: 3295 в 1999г.

С целью оценки эффективности скрининга нами проанализированы сроки постановки диагноза и начала лечения у больных ВГ, выявленных до внедрения скрининга и в период его реализации (таблица 6).

Таблица 6 Средний возраст начала лечения больных врожденным гипотиреозом до скрининга и в период проведения скрининга
Период наблюдения	До скрининга (1987-1993гг.)	Скрининг на ВГ (1994-2007гг.)
Возраст начала лечения (дни жизни)	Количество больных
n = 66	n = 161
абс.	%	абс.	%
7 - 14	2	3,0	5	3,1
15 - 30	1	1,5	45	28,0
31 - 60	2	3,0	72	44,7
61 - 90	5	7,6	18	11,2
91 -120	7	10,6	5	3,1
121 - 150	7	10,6	7	4,3
151 - 180	2	3,0	1	0,6
181 - 360	13	19,7	5	3,1
больше 360	27	40,9	3	1,9

До внедрения скрининга 60,6% детей с ВГ выявлялись и начинали лечиться после 6 месяцев жизни, лишь 7,5% больных начинали лечение в первые 2 месяца жизни. В период проведения скрининга в первые 2 месяца жизни лечение начато у 75,8% детей.