Массовый скрининг новорожденных на наследственные болезни обмена как часть системы медико-генетической помощи населению (стр. 6 )

С целью определения роли скрининга в ранней диагностике ВГ нами проведен ретроспективный анализ клинического обследования выявленных при скрининге больных по бальной системе. До внедрения биохимического скрининга, диагностика ВГ проводилась по проявлению наиболее характерных клинических признаков, каждому из которых соответствовало определенное количество баллов (пупочная грыжа, отечность, запоры – 2 балла, бледность кожных покровов, макроглоссия, мышечная гипотония, желтуха более 3 суток, сухая кожа, открытый малый родничок более 5 мм, масса тела при рождении более 3500 гр. - 1 балл). Сумма баллов более 5 служила критерием отбора для гормональной верификации диагноза.

Как показало наше исследование, при уровне ТТГ менее 50 МЕ/л средняя оценка симптомов заболевания составила 2,1 балла, при ТТГ от 50 до 100 МЕ/л - 4,4 балла. И только при уровне ТТГ более 100 МЕ/л бальная оценка клинических симптомов (средняя оценка клинических симптомов 5 баллов) позволяла заподозрить заболевание.

Таким образом, ограниченность клинических проявлений ВГ не позволяет поставить диагноз в первые недели жизни детей, лишь массовое гормональное обследование новорожденных позволяет выявить заболевание в диагностически значимые сроки.

Проведение неонатального скрининга позволило нам оценить степень тяжести йодного дефицита в крае по одному из критериев ВОЗ – частоте ТТГ>5МЕ/л среди новорожденных. По данному критерию (21%) Краснодарский край относится к умеренной зоне йоддефицита. Были определены 3 территории с тяжелой степенью ЙД, 18 – со средней и 27 - с легкой. Установлено, что территории с разной степенью тяжести йоддефицита отличаются по частоте врожденного и транзиторного гипотиреоза (таблица 7). Так, частота ВГ в территориях с тяжелой степенью йоддефицита в три раза (1:2150 и 1:6468 соответственно) превышала таковую в территориях с легкой, частота транзиторного (1:32 и 1:333 соответственно) - в 10 раз.

Таблица 7 Степень тяжести йодного дефицита в Краснодарском крае по итогам неонатального скрининга за период с 1997-2007гг.
Степень тяжести йодного дефицита (нТТГ*>5 мкМЕ/мл)	Количество территорий	Частота транзиторного гипотиреоза	Частота врожденного гипотиреоза
легкая (3,0 % - 19,9 %)	28	1:333	1:6468
средняя (20,0 % - 39,9 %)	17	1:133	1:3332
тяжелая (более 40,0 %)	3	1:32	1:2150

*нТТГ - неонатальный тиреотропный гормон

Организация неонатального скрининга на муковисцидоз, адреногенитальный синдром и галактоземию

Муковисцидоз (кистозный фиброз; МВ) – частое моногенное аутосомно-рецессивное заболе­вание, характеризующееся поражением экзокринных желез и жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Распространенность МВ варьирует в разных европейских популяциях от 1:600 до 1:12000 (в среднем 1:5000) новорожденных.

Адреногенитальный синдром (АГС, врожденная гиперплазия коры надпочечников) – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, развитие которых связано с нарушением секреции кортикостероидов вследствие врожденного дефекта ферментов, ответственных за биосинтез этих гормонов. Скрининг новорожденных проводится на дефицит 21‑гидроксилазы, частота которого составляет от 90% до 95% всех вариантов АГС. Частота АГС в Европе практически одинакова и варьирует в диапазоне от 1:10000 до 1:14000 живорожденных детей.

Галактоземия – группа наследственных заболеваний, обусловленных недостаточностью ферментов, участвующих в метаболизме галактозы. Массовый скрининг новорожденных направлен на выявление классической галактоземии (тип I), которая является наиболее тяжелой патологией, требующей неотложной коррекции патологией. Частота галактоземии в Европе колеблется от 1:18000 до 1:180000, в среднем 1:47000. Частота галактоземии в Японии составляет 1:667000.

С целью реализации национального проекта «Здоровье» в Краснодарском крае в 2006г. помимо ФКУ и ВГ стал проводиться скрининг на муковисцидоз, адреногенитальный синдром и галактоземию.

Таблица 8 Результаты скрининга новорожденных на наследственные болезни обмена в Краснодарском крае за период с 1.07.06г. по 30.06.08г.
Заболевание	Обследо-вано новорож-денных	Кол-во первичных отклонений в анализах	Кол-во повторно обследован-ных детей	Кол-во повторных отклонений в анализах	Кол-во выявлен-ных больных
муковисцидоз	114 253 (99,7%)	1 201 (1,1%)	717 (59,7%)	132 (18,4%)	10
АГС	114 253 (99,7%)	1 212 (1,1%)	878 (72,4%)	92 (10,5%)	15
галактоземия	116 041 (99,2%)	2 205 (1,9%)	1 849 (83,9%)	174 (9,4%)	6

За 24 месяца (июль 2006г.-июнь 2008г.) было обследовано на АГС и муковисцидоз 114 253 (99,7%) новорожденных, выявлено 10 детей с муковисцидозом, 15 больных с адреногенитальным синдромом. На галактоземию за 24 месяца (октябрь 2006г.-сентябрь 2008г.) обследовано 116 041 (99,2%) новорожденных, выявлено 6 больных (таблица 8). Первично повышенный уровень ИРТ и 17-ОНР выявлен у 1,1%, общей галактозы у 1,9% обследованных детей.

С целью выявления возможных причин, влияющих на повышение исследуемых метаболитов в крови новорожденных, нами проведен анализ неблагоприятных факторов, воздействующих на развитие ребенка во время беременности и после рождения. Анализировались следующие факторы: фетоплацентарная недостаточность, анемия беременных, преждевременные роды, родостимуляция, оперативное родоразрешение, масса тела новорожденных менее 2 кг и более 4 кг, гипоксия, желтуха, врожденные инфекции и инфузионная терапия.

Воздействие перечисленных факторов на уровень 17-ОНР и галактозы не выявлено. Выявлена зависимость уровня ИРТ в крови новорожденных от анемии беременных, желтухи и гипоксии новорожденных, инфузионной терапии (таблица 9).

Таблица 9 Факторы, влияющие на повышение неонатального ИРТ
Фактор	Количество новорожденных с повышенным ИРТ (n=305)	Группа контроля n=20 000
всего	инфузионная терапия не проводилась
абс.	%	абс.	%	%
инфузионная терапия	94	30,8	-	-	8,6
анемия беременных	122	40,0	87	28,5	8,8
гипоксия	77	25,2	22	7,2	2,6
желтуха	24	7,9	18	5,9	3,6

Из 1201 новорожденных с высоким уровнем ИРТ повторное исследование ИРТ в информативном сроке (в возрасте 21-28 дней жизни) было проведено 717 (59,7%) детям, у 132 (18,4%) определен вторично повышенный уровень ИРТ. Дети с повышенным ИРТ рождались в среднем на 39+2 неделе беременности с массой +620 грамм при средней длине тела 52,0 + 3,0 см. При обследовании в роддоме уровень ИРТ колебался от 70,0 до 556,0 нг/мл, составляя в среднем 110,0 + 56,0 нг/мл. При ретесте уровень ИРТ колебался от 6,0 до 448,0 nmol/l, составляя в среднем 67,0 + 41,0 нг/мл.

Зависимости уровня ИРТ от массы новорожденных не выявлено. Для более достоверной оценки зависимости уровня ИРТ от физического развития детей, мы определили массо-ростовой индекс (МРИ). У детей с МРИ менее 90, указывающим на дефицит массы тела, средний уровень ИРТ составил 107+44 нг/мл. При нормальных значениях МРИ (от 90 до 99) средний уровень ИРТ 107+43 нг/мл. При МРИ 100 и более, указывающем на избыточную массу тела, средний уровень ИРТ 113+71 нг/мл. Таким образом, корреляции между уровнем неонатального ИРТ и росто-весовыми показателями новорожденных не выявлено.

Как отмечалось выше, при обследовании 114 253 новорожденных выявлено 10 детей с муковисцидозом, что позволило определить предварительную частоту муковисцидоза 1:11425.

Нами проведен анализ выявляемости МВ в зависимости от уровня ИРТ при ретесте. В МГК было обследовано 83 ребенка с положительным ретестом. В самой многочисленной группе новорожденных с уровнем ИРТ менее 100 нг/мл, состоящей из 71 человека, выявлено 3 ребенка с МВ (4,2%). Среди 8 детей с ИРТ от 100 до 200 нг/мл муковисцидоз определен у 3 (37,5%). Из 4 младенцев с ИРТ более 200 нг/мл выявлено 2 больных (50%). Таким образом, наблюдается прямая зависимость между степенью повышения биохимического маркера и долей выявленных больных.

У детей с муковисцидозом первичный уровень ИРТ колебался от 88 до 346 нг/мл (в среднем 162+85 нг/мл), при ретесте - от 70 до 448 нг/мл (в среднем 162+129 нг/мл). Выявленные больные по физическим показателям не отличались от новорожденных группы контроля. Дети родились в среднем на 39+1 неделе беременности. Средняя длина тела у них составила 51+2 см (от 48 до 55), средний вес 3094+432 грамм (от 2700 до 4100), МРИ 92+10. Потовая проба проведена в возрасте 37-157 дней жизни, уровень хлоридов в потовой жидкости колебался от 54 до 144 ммоль/л (в среднем 92+38 ммоль/л). Средний возраст диагностики муковисцидоза составил 92+40 дней жизни.