Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярная патология (стр. 2 )

От выраженности гипоксии зависит соотношения эндотелина-1 и эндотелиального релаксирующего фактора, а от них, в свою очередь, зависит уровень легочной гипертензии. Уже доказано, что эндотелин-1 влияет не только на тонус сосудов, но и на сердечную мышцу и ведет, в конечном итоге, к ремоделированию как левого (ЛЖ), так и правого (ПЖ) желудочков сердца и, как следствие, к снижению сократительной функции миокарда [25, 80].

Гиперкапния у больных с ХОБЛ считается ключевым звеном в патогенезе развития сердечной недостаточности и отечного синдрома. Двуокись углерода является потенциальным вазодилататором, снижает периферическое сопротивление, в результате чего изменяется прекапиллярный тонус – уменьшается циркулирующий объем крови, обеспечивается стимуляция симпатической нервной системы, продукция ренина и вазопрессина, происходит задержка Na2+ и воды. У этих пациентов удлинен выдох, в результате чего замедляется венозный возврат, создаются условия для застоя, как в нижней, так и в верхней полой вене [12].

Хроническая гипоксия и инфекция дыхательных путей у больных с ХОБЛ является основой для развития оксидативного стресса, который усугубляет бронхиальную проходимость за счет отека слизистой, это приводит к нарушению микроциркуляции, вызывающему патологические изменения реологических свойств крови – гиперкоагуляцию и снижение фибринолиза, они, в свою очередь, повышает риск развития коморбидной патологии со стороны сердечно-сосудистой системы [7].

Также существует мнение, что при нарушении перекисного окисления липидов наиболее мелкие и атерогенные субфракции липопротеинов низкой плотности проникают через межэндотелиальные промежутки и накапливаются в субэндотелиальном пространстве. При минимальной степени окисления эти частицы воздействуют на эндотелий, вызывая экспрессию межклеточных и клеточных молекул адгезии, тем самым запуская процесс атерогенеза. Выраженное окисление частиц приводит к интенсивному захвату их макрофагами. Через усиление процессов оксидативного стресса происходит повреждение эндотелия. Интенсивная продукция перекисных радикалов нарушает баланс между защитными и повреждающими воздействиями на стенку сосуда. При повреждении эндотелия не только изменяется тонус венечных артерий, но и стимулируется атеросклеротический процесс как ответная реакция на повреждение. Оксидативный стресс также может оказывать влияние на уровень апоптоза [27, 72, 79].

Доказано, что в основе развития у больных ХОБЛ патологии со стороны сердечно-сосудистой системы лежит большое количество общих взаимоотягощающих патофизиологических процессов [26, 75, 110].

В настоящее время наиболее изученными и ведущими являются тканевая гипоксия, оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция, активация нейрогуморальных систем, нарушение водно-электролитного обмена. Но при этом считается, что какими бы ни были эти общие патогенетические механизмы, в первую очередь они связаны с развитием хронического системного воспаления (ХСВ) у больных с ХОБЛ, так как ХСВ у больных с ХОБЛ – это универсальная реакция на воздействие факторов риска и главная причина всех функциональных и морфологических проявлений ХОБЛ [8, 53, 55].

1.2. Системное воспаление как ведущий

патогенетический механизм развития

кардиоваскулярной патологии у больных ХОБЛ

То, что воспаление является основой ХОБЛ, можно отметить уже из определения данного заболевания по GOLD (2015): “ХОБЛ – заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газа” [92].

Хронический воспалительный процесс развивается в бронхолегочной системе в ответ на инициирующие агенты, к которым относится табачный дым и другие повреждающие агенты внешней среды, и сохраняется в течение многих лет после прекращения действия провоцирующих факторов [35].

При этом в бронхиальном дереве происходит утолщение базальной мембраны, увеличение числа и размеров слизистых и бокаловидных клеток, разрастание микрососудистой сети, гипертрофия и гиперплазия гладкой мускулатуры бронхов, повышение отложения коллагена в подслизистом слое, образование рубцовой ткани в стенках воздухоносных путей [63].

Формирующееся воспаление способствует развитию системных эффектов, характерных для ХОБЛ, включая дисфункцию скелетных мышц, потерю веса, сердечно - сосудистую патологию, остеопороз, депрессию и др [109].

Воспалительный процесс при ХОБЛ касается всех структур легочной ткани (бронхи, бронхиолы, альвеолы, легочные сосуды), однако зачастую «классическое» локальное воспаление приобретает системный характер, при котором в корне меняется суть воспалительного процесса, что приводит не только к снижению функциональной способности легких, но и повышает риска манифестации внелегочных заболеваний [3, 47, 107].

Предположительно, взаимосвязь между бронхолегочным и системным воспалением реализуется следующими путями [16, 70]:

1) выход стресс-индуцированных цитокинов и свободных радикалов в системный кровоток из бронхолегочной системы

2) активация клеток-предшественников в костном мозге или лейкоцитов периферической крови

3) стимуляция костного мозга и печени провоспалительными медиаторами, освобождаемыми структурными и воспалительными клетками.

Системная воспалительная реакция (СВР) или системное воспаление развивается на ранних стадиях заболевания, когда клинические проявления минимальны, либо отсутствуют вообще. При этом системная воспалительная реакция невозможна без вовлечения целого ряда структур - внутрисосудистых нейтрофилов, системы гемостаза и комплемента, а также стромальных клеток периваскулярной соединительной ткани, которые приводят к отсроченному развитию во внутренних органах склеротических изменений, метаболических нарушений и снижению их функциональных резервов, вплоть до появления полиорганной недостаточности [21, 71].

Кроме того, СВР проявляется окислительным стрессом, повышением концентраций циркулирующих цитокинов и активацией многочисленных клеток воспаления, синтезирующих собственные медиаторы [79].

Активность СВР у больных с ХОБЛ зависит от степени тяжести заболевания и может меняться под влиянием некоторых лекарственных средств, повышаться в период обострения заболевания [73].

Среди основных маркеров хронического системного воспаления выделяют: лейкоциты, С-реактивный белок (СРБ), цитокины (ИЛ-1, 2, 6, 8, 9, 12, 18, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), матриксные металлопротеиназы и фибриноген [2, 54, 77].

Биомаркерами, специфичными для воспаления, вызванного ХОБЛ, сегодня можно считать: изомеры десмозина, лейкотриен-В4, эластазу нейтрофилов и сурфактантный протеин Д [16, 106].

При ХОБЛ наблюдается повышение содержания маркеров воспаления в крови даже в период клинической ремиссии и угнетение синтеза противовоспалительных соединений [72].

При этом существуют проблемы, ограничивающие использования основных медиаторов в клинической практике. В их числе нестабильность уровней цитокинов в крови, хаотичность их изменения и зачастую слабая корреляцией между собой. Прогностическая ценность ряда используемых маркеров воспаления зависит от проведения реперфузионной терапии и сроков забора крови. Изменение уровня основных маркеров ХСВ не является специфическим только для ХОБЛ, а изменяется также при ряде других патологических состояний.

2. Роль цитокинов и С-реактивного белка

в патогенезе ХОБЛ и сердечно-сосудистой патологии

2.1. Цитокины. Структура и биологическая роль

Цитокины – это класс растворимых пептидных медиаторов иммунной системы, необходимых для ее развития, функционирования и взаимодействия с другими системами организма [90].

Цитокины являются наиболее важным классом биологически активных веществ, оказывающих иммуновоспалительное действие. Они образуют общую для организма систему гомеостатической регуляции клеточных функций, посредством которой регулируется характер, глубина и продолжительность воспаления и иммунного ответа организма [60].

В норме уровень продукции цитокинов стромальными клетками невысок. Стимулами для выработки этих цитокинов в отсутствие повреждающих и патогенных факторов служат, по-видимому, контакты с кроветворными клетками. Бактериальные продукты существенно усиливают выработку указанных цитокинов, причем это происходит не только в кроветворных органах, но и в очагах агрессии, что приводит к формированию экстрамедуллярных очагов кроветворения. Одними из наиболее сильных индукторов синтеза цитокинов служат компоненты клеточных стенок бактерий: липополисахариды, пептидогликаны и мурамилдипептиды [59].

Выработка цитокинов (монокинов) клетками миелоидно-моноцитарного происхождения индуцируется главным образом под влиянием бактериальных продуктов. Вызвать ее могут также многие метаболиты, сами цитокины, пептидные факторы, полиэлектролиты, а также контакты с окружающими клетками, процессы адгезии и фагоцитоза. Активация цитокиновых генов происходит в моноцитах и макрофагах в пределах 1 ч, и в ближайшие часы цитокин уже можно обнаружить в среде [60].

Третью группу клеток-продуцентов цитокинов (лимфокинов) составляют лимфоциты. Практически все разновидности лимфоцитов способны выделять цитокины, однако «профессиональными» продуцентами их являются СD4+-клетки-хелперы. Покоящиеся лимфоциты не продуцируют гуморальных факторов. Активация клеток осуществляется в результате связывания антиген-распознающих рецепторов и корецепторов. Самый ранний из лимфокинов – ИЛ-2 – появляется в цитоплазме Т-клеток через 2 ч после стимуляции; остальные лимфокины вырабатываются значительно позже и в определенной последовательности: ИЛ-4 через 4 ч, ИЛ-10 через 6 ч, ИЛ-9 через 24 ч. Пик выработки различных лимфокинов варьирует: 12 ч для ИЛ-2, 48 ч для ИЛ-4 и 5, 72 ч для ИЛ-9 [59].

Для системы цитокинов характерна избыточность: каждая их разновидность может продуцироваться разными клетками (в связи с этим разделение их на моно - и лимфокины условно). Однако клетки одного и того же типа могут секретировать разные цитокины [90].

На сегодняшний день известно более 200 цитокинов (см. приложение 1), при этом они принимают участие в самых разнообразных процесссах: пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток, хемотаксис, изменение экспрессии антигенов и различных маркеров, переключение синтеза иммуноглобулинов, индукция цитотоксичности у макрофагов, формирование очага воспаления и др., что, несомненно, делает их интересными для изучения при различных заболеваниях [68].