Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярная патология (стр. 3 )

Цитокины, и в частности интерлейкины, в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителиев. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями: развитием отека, покраснением, появлением болевого синдрома и нарушением функции. В случае несостоятельности местных защитных реакций цитокины попадают в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне, что приводит к развитию острофазового ответа на уровне организма [116].

Выделены общие свойства цитокинов, благодаря которым эти медиаторы могут быть объединены в самостоятельную систему регуляции [60, 90]:

1.  Цитокины являются полипептидами или белками, часто гликозилированными, большинство из них имеют молекулярную массу от 5 до 50 кДа. Биологически активные молекулы цитокинов могут состоять из одной, двух, трех и более одинаковых или разных субъединиц

2.  Цитокины не имеют антигенной специфичности биологического действия. Они влияют на функциональную активность клеток, принимающих участие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета

3.  Для генов цитокинов существуют три варианта экспрессии: а) стадиоспецифическая экспрессия на определенных стадиях эмбрионального развития; б) конститутивная экспрессия для регуляции ряда нормальных физиологических функций; в) индуцибельный тип экспрессии, характерный для большинства цитокинов. Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей

4.  Цитокины синтезируются в ответ на стимуляцию короткий промежуток времени

5.  Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гистогенетическому происхождению типами клеток организма в разных органах

6.  Цитокины могут быть ассоциированными с мембранами синтезирующих их клеток, обладая в виде мембранной формы полным спектром биологической активности и проявляя свое биологическое действие при межклеточном контакте

7.  Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью, причем отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов.

8.  Цитокины обладают плейотропностью биологического действия. Один и тот же цитокин может действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней.

9.  Для цитокинов характерна взаимозаменяемость биологического действия. Цитокины индуцируют либо подавляют синтез самих себя, других цитокинов и их рецепторов

10.  В ответ на активационный сигнал происходит синтез клетками одновременно нескольких цитокинов, участвующих в формировании цитокиновой сети. Биологические эффекты в тканях и на уровне организма зависят от присутствия и концентрации других цитокинов с синергичным, аддитивным или противоположным действием

11.  Цитокины могут влиять на пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность клеток-мишеней

12.  Цитокины действуют на клетки различными путями: аутокринно – на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин; паракринно – на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например, в очаге воспаления или в лимфоидном органе; эндокринно – дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания в циркуляцию. В последнем случае действие цитокинов напоминает действие гормонов.

Цитокины классифицируются по их биохимическим и биологическим свойствам, по типам рецепторов, по строению и т. д. По биологическим свойствам их разделяют на интерлейкины (ИЛ), интерфероны (ИФН), фактор некроза опухоли α, колониестимулирующие факторы, хемокины, факторы роста. В зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяются на 2 группы: провоспалительные – ИЛ-1 β, 6, 8, ФНО α, и противовоспалительные – ИЛ-4, 10, трансформирующий фактор роста β [60, 90].

2.2. Цитокины и С-реактивный белок в патогенезе

хронической обструктивной болезни легких

В развитие воспалительного процесса у больных с ХОБЛ принимает участие большое количество цитокинов, но наиболее изученными и имеющими важное диагностическое значение, а так же участвующие в развитие сердечно - сосудистой патологии у больных с ХОБЛ являются:

Фактор некроза опухоли α (ФНО α) известен как один из наиболее мощных пролиферативных и провоспалительных медиаторов, стимулирующих продукцию моноцитами цитокинов и металлопротеиназ, инициирующий процессы апоптоза. Вместе с ИЛ-1 β является ключевым провоспалительные цитокином стимулирующим на поверхности эндотелиальных клеток и нейтрофилов экспрессию адгезивных молекул, которые чрезвычайно важны для целенаправленной трансэндотелиальной миграции лейкоцитов при их мобилизации в очаг воспаления. ФНОα связывается со специфическими мембранными рецепторами, которые экспрессируются многими клетками, в том числе кардиомиоцитами и клетками сосудистого эндотелия. Благодаря ФНОα опосредованной индукции генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов, медиаторов и белков острой фазы воспаления, пирогенов, он вовлечен в индукцию кахексии [18, 99, 108].

Интерлейкин 4 (ИЛ-4) продуцируется преимущественно Т-лимфоцитами, относящимися к субпопуляции ТН2. Кроме того, ограниченная способность к выработке ИЛ-4 была обнаружена у тучных клеток, базофилов, В-лимфоцитов и стромальных клеток костного мозга. Основная функция ИЛ-4 - это контроль пролиферации, дифференцировки и функций В-лимфоцитов, т. е. антительного ответа. ИЛ-4 может активировать и Т-лимфоциты. В еще большей степени проявляется его ингибирующее действие в отношении моноцитов/макрофагов. ИЛ-4 блокирует и спонтанную, и индуцированную продукцию провоспалительных цитокинов: ИЛ-1 β, ИЛ-6, ИЛ-8, TNF - β [22].

Клетки-продуценты ИЛ-6 чрезвычайно многочисленны: фибробласты, моноциты/макрофаги, лимфоциты, гепатоциты, кератиноциты, эндотелиальные, мезангиальные, кроветворные клетки, клетки трофобласта и опухолей различного происхождения. Индукторами выработки ИЛ-6 могут быть бактериальные продукты, полиэлектролиты, митогены, а также ИЛ-1 β, ФНОα, интерфероны и колониестимулирующие факторы. Биологические эффекты ИЛ-6 сходны с таковыми ИЛ-1 β и ФНОα. Прежде всего это участие в реализации воспалительной и иммунной реакций и кроветворения. При воспалении трудно разграничить эффекты названных цитокинов. По-видимому, ИЛ-6 более, чем два других флогогенных цитокина, влияет на синтез белков острой фазы гепатоцитами. Его действие на местные проявления воспаления аналогично действию ИЛ-1 β. ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. Для него свойственно противовирусное действие [32].

ИЛ-8 относится к подклассу хемокинов, стимулирует выход нейтрофилов из посткапиллярных венул, вызывая массивную инфильтрацию нейтрофилами очага острого воспаления, повышает в них концентрацию внутриклеточного кальция, что обеспечивает движение лейкоцитов и активирует пентозофосфатный шунт в этих клетках, приводя к повышению продукции активных радикалов кислорода. У пациентов с ХОБЛ, уровень ИЛ-8 в мокроте, жидкости бронхоальвеолярного лаважа, конденсате выдыхаемого воздуха и сыворотке повышены по сравнению со здоровыми людьми, еще более уровень ИЛ-8 возрастает при обострении, способствуя нейтрофилии дыхательных путей. Воздействие ИЛ-8 приводит также к экзоцитозу ферментов из нейтрофилов путем дегрануляции. Синтез ИЛ-8 усиливается благодаря паракринному действию ФНОα и ИЛ-1 β на местные макрофаги [50, 64].

Интерлейкин 10 (ИЛ-10) подавляет синтез интерферона-γ, а также способен ингибировать Th1-иммунного ответа. Источниками ИЛ-10 являются моноциты, макрофаги, активированные Т-хелперы. Противовоспалительная активность ИЛ-10 проявляется способностью снижать продукцию провоспалительных цитокинов, усиливать продукцию антагониста рецептора ИЛ-1 β и уменьшать адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, активированным ИЛ-1. ИЛ-10 может стимулировать синтез IgE. В своем ингибирующем действии на клеточный иммунитет IL-10 синергичен с ИЛ-4. Основной эффект ИЛ-10 заключается в подавлении синтеза цитокинов Thl-клетками (т. е. он обладает действием, противоположным влиянию интерферона у) и в снижении активности макрофагов, в том числе продукции воспалительных цитокинов [39].

Трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β) – наиболее изученный полифункциональный ростовой фактор, к которому относятся также фактор роста фибробластов, тромбоцитов, эндотелия, инсулиноподобный фактор роста и др. ТФР-β продуцируется многими клетками (основные продуценты - макрофаги), в том числе некоторыми опухолевыми клетками. ТФР-β – мощный деактивирующий фактор для моноцитов/макрофагов, существенно снижая их цитотоксическую и цитокин-продуцирующую активность. ТФР-β относят к противовоспалительным цитокинам, благодаря его способности снижать продукцию нитросоединений, реакционно-способных радикалов и провоспалительных цитокинов клетками моноцитарно-макрофагального ряда. Однако в ряде случаев он способен оказывать и провоспалительные эффекты [60].

Уровень цитокинов у больных с ХОБЛ зависит от стадии заболевания, течения, от назначаемой терапии. При этом они не являются специфическими маркерами для ХОБЛ, но играют ведущую диагностическую роль у больных с ХОБЛ [13, 23, 41].

Характер изменения гиперцитокинемии имеет отчетливую тенденцию повышения от начальной стадии ХОБЛ к конечной стадии заболевания, обусловливает существенную роль цитокино - посредованных механизмов в патогенезе данного заболевания. Это нашло свое отражение в работе (2007) [42], которая с соавторами доказала, что у больных ХОБЛ имеется существенный дисбаланс цитокинов, который коррелирует со степенью тяжести ХОБЛ, к такому же выводу ранее в своей работе пришла (2003) [37].

Большинство авторов указывает на повышение уровня ИЛ-1 β, ИЛ-6 в крови и бронхоальвеолярном лаваже у больных ХОБЛ. Проведенное (2006) с соавторами сравнение больных I и III-IV стадии ХОБЛ показало достоверное различие уровня ИЛ-1 b и ИЛ-6 в крови (p<0,05). При сравнительном анализе уровня исследуемых интерлейкинов в бронхоальвеолярной жидкости у больных II и III-IV стадии ХОБЛ установлены достоверные различия значений только по уровню ИЛ-6, содержание которого на поздних стадиях ХОБЛ выше в 1,3 раза (p<0,05) [6].