«Деменция: современные представления, диагностический алгоритм. Болезнь Альцгеймера» (стр. 5 )

Представителем нового поколения ингибиторов АХЭ является псевдообратимый ингибитор АХЭ карбаматного типа ривастигмин и обратимый ингибитор АХЭ-производное пиперидина — донепезил. По данным отечественной и зарубежной литературы (R. Anand, G. Gharabawi, 1996), при приеме указанных препаратов улучшение когнитивных функций происходит уже на протяжении 1-го месяца терапии. Отмечается уменьшение как собственно интеллектуально-мнестических, так и в ря­де случаев афатоапрактических нарушений. Рекомендуется применение ривастиг-мина в дозе от 3 до 12 мг (с постепенным повышением дозы в течение 2 мес). Доза донепезила составляет 5-10 мг/сут. Рекомендуемая продолжительность лечения 6 мес. К настоящему времени оба препарата зарекомендовали себя в клинической практике как безопасные и эффективные. Можно отметить дозозависимый эффект указанных препаратов, а также наибольшую их эффективность у больных с относительно более сохранными высшими психическими функциями. Установлено, что улучшение состояния больных происходит на протяжении всего периода приема препаратов и сохраняется на достигнутом уровне, по крайней мере, в течение месяца после отмены. Все же использование упомянутых средств требует контроля за соматическим состоянием, особенно у пациентов с атеросклеротическим кардиосклерозом. Ривастигмин рекомендуют назначать до достижения пациентом максимально переносимой дозы, что сопровождается появлением побочных эффектов (тошноты, слабости, головокружения и др.), которые исчезают при уменьшении дозировки препарата.

Особое место в ряду лекарственных средств, направленных на усиление центральной холинергической активности, занимает холина альфасцерат, одно из производных холина. При поступлении в организм он превращается в метаболически активную форму холина фосфорилхолин, который обогащает холинергические синапсы, тем самым, увеличивая синтез ацетилхолина. Кроме того, холина альфасцерат участвует в мембранном фосфолипидном и глицеролипидном синтезе, улучшая тем самым функциональное состояние клеточных мембран. Таким образом, холина альфасцерат может быть отнесен, как к средствам заместительной, так и протективной терапии. Клинические исследования холина альфасцерата показали, что полугодовой курс терапии холином альфасцератом оказывает терапевтическое воздействие на когнитивное функционирование больных. Однако действие препарата оказалось менее отчетливым по отношению к повседневному функционированию боль­ных. Безопасность холина альфасцерата, применявшегося в суточной дозе 1200 мг в течение 3 мес., подтверждена отсутствием побочных эффектов и осложнений терапии.

Помимо холинергического дефицита, который является наиболее ранним и выраженным проявлением БА, установлены также недостаточность других нейротрансмиттерных систем, в частности, серотонинергической, глутаматергической, а также нарушение активности моноаминоксидазы типа В (H. Feldman, S. Gracon, 1996). На коррекцию указанных видов нейротрансмиттерной недостаточности направлены другие виды заместительной терапии.

Частота депрессивных нарушений (особенно на ранних этапах болезни) и данные о серотонинергической недостаточности при БА привели к попыткам применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности циталопрама. Проведенное в скандинавских странах, мультицентровое исследование этого препарата (C. G. Gottfries, 1993) обнаружило достоверное улучшение в эмоциональной сфере, уменьшение тревоги и проявлений спутанности и небольшое, уменьшение поведенческих симптомов при деменции альцгеймеровского типа.

Мемантин — модулятор глутаматергической системы, которая играет важную роль в процессах обучения и памяти, успешно прошел клинические испытания в России и был рекомендован к регистрации и клиническому применению. Препарат применяется в суточной дозе 20 мг, разделенной на 2 приема. Наилучшие результаты дает его применение у больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Курс лечения составляет не менее 2 мес. Было установлено несомненное положительное действие препарата на память и другие интеллектуальные функции, а также на коррекцию эмоциональных и моторных нарушений у больных. Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной активности, улучшение концентрации внимания и увеличение темпа деятельности. Поведение больных становилось более мотивированным и организованным. Установлены хорошая переносимость препарата и отсутствие серьезных побочных эффектов. По данным B. Winblad и N. Poritis, мемантин (в дозе 15 мг) улучшает поведенческие функции даже у пациентов с тяжелой деменцией.

Протективная терапия направлена на сохранение и повышение жизнеспособности (выживаемости) нейронов. Она включает терапию ноотропами, антиоксидантами и препаратами, обладающими нейротрофическими свойствами. Использование ноотропов пирацетама, пиридитола — препаратов, улучшающих церебральный метаболизм, не дало достоверных позитивных результатов при лечении больных, страдающих деменцией альцгеймеровского типа. Применение больших доз этих препаратов нередко приводит после кратковременного улучшения когнитивных функций к быстрому прогрессированию деменции. Этот эффект объ­ясняется нейротрансмиттерным истощением холинергических структур после их чрезмерной стимуляции большими дозами упомянутых препаратов.

В настоящее время можно считать установленным, что в развитие нейрональной дегенерации при БА вносят вклад различные церебральные динамические процессы, в первую очередь феномен селективной ранимости нейронов, особенно гиппокампального региона, поскольку при БА именно эти структуры всегда поражаются первыми. Противодействие этому процессу оказывает нейрональная пластичность, вследствие чего на начальном этапе заболевание не проявляет себя на клиническом уровне. И наконец, в развитие нейродегенеративного процесса вносит вклад феномен иерархической динамики распространения нейродегенеративного процесса. Предполагают, что гибель наиболее ранимых нейрональных популяций приводит к нарушению снабжения нейротрофическими факторами других нейронов, связанных с погибшими, вследствие чего возникает процесс нейрофибриллярной дегенерации (K. L. Yamada и соавт., 1997).

Поэтому новые направления патогенетической терапии БА, основанные на современной концепции нейропротекции, связаны с созданием препаратов, содержащих нейротрофины. Все же, несмотря на значительные экспериментальные достижения в этой области, до сих пор еще нет доступного для периферического введения и проникающего через гематоэнцефалический барьер препарата, содержащего фактор роста нервной ткани (ФРН). Однако существует препарат с нейротрофическими свойствами церебролизин, который применялся в неврологии в течение ряда лет для лечения инсульта и других форм церебрально-сосудистой патологии. Установленные в независимых исследованиях нейротрофические эффекты церебролизина вызвали новый интерес к нему. В последние годы в серии экспериментальных работ было убедительно доказано, что церебролизин, состоящий из биологически активных нейропептидов с низкой молекулярной массой, оказывает мультимодальное органоспецифическое действие на головной мозг. Он регулирует мозговой метаболизм, обладает нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходной с активностью ФРН. В отличие от ФРН, крупные молекулы которого не проникают через гематоэнцефалический барьер, олигопептиды церебролизина легко преодолевают его и оказывают, таким образом, непосредственное воздействие на нейрональные и синаптические системы головного мозга в условиях периферического введения препарата.

Независимые клинические исследования, проведенные в разных странах мира (в том числе двойные слепые испытания), доказали эффективность препарата для лечения БА при внутривенном введении 20-30 мл препарата, а также показали отсутствие каких-либо побочных эффектов при его введении в течение месячного курса терапии. Выполненная в Центре по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН серия клинических испытаний (в том числе в условиях двойного слепого плацебоконтролируемого исследования) подтвердила несомненную клиническую эффективность препарата при лечении больных с мягкой и умеренной стадиями деменции и безопасность его применения (, 2000). Препарат в дозе 20-30 мл ежедневно вводили внутривенно капельно в 100-150 мл физиологического раствора в течение 5 дней в неделю (с последующим 2-дневным перерывом) на протяжении 4 нед. Выводы о клинической эффективности лечения церебролизином основаны на статистическом анализе показателей, оценивающих как память и когнитивные функции, так и повседневное функционирование больных. Статистически достоверные результаты получены по трем различным оценочным шкалам и нейропсихологическим тестам, а также по оценке общего поведенческого эффекта и расширения возможностей повседневного функционирования больных.

Важно отметить, что достигнутое в процессе терапии улучшение по большин­ству показателей сохранялось, хотя и на сниженном уровне спустя 2-3 мес., а по данным M. Wmdisch (1992), даже через полгода после окончания курса терапии церебролизином.

К числу принципиально новых нейропротекторов относится пропентофиллин-производное ксантина, дающий иные фармакологические эффекты по сравнению с другими производными ксантина (теофиллин, пентоксифиллин). Он был разработан для лечения деменции альцгеймеровского типа и сосудистой деменции как нейропротективный модулятор патологической активности микроглиальных клеток. Он подавляет нейротоксические эффекты последних и восстанавливает нарушенную при БА способность астроцитов продуцировать ФРН. Пропентофиллин повышает концентрацию внеклеточного аденозина посредством ингибирования освобождения эксайтотоксичных аминокислот. Анализ данных мультицентрового европейского клинического исследования показал, что пропентофиллин при длительном применении (6 мес.) предотвращает нарастание тяжести слабоумия у больных с начальной и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа, что подтверждается достоверным улучшением по ряду (но не по всем) когнитивных и поведенческих шкал (S. Noble, A. Wagstaff, 1997). Отмечена также его хорошая переносимость и безопасность применения у пожилых больных.

К новому поколению нейропротекторов, которые предложены для лечения БА, относятся блокаторы кальциевых каналов, антагонисты NMDA-рецепторов, антиоксиданты, лазароиды (21-аминостероиды), блокаторы ферментов, стабильные аналоги эндогенных нейротрофинов и факторы роста, полученные методами рекомбинантных ДНК Терапевтическое изучение большинства этих препаратов еще продолжается.