Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование новых препаратов амлодипина у здоровых добровольцев и больных артериальной гипертензией (стр. 2 )

Результаты комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования у здоровых добровольцев и больных АГ позволяют оценить прогностическую значимость исследований биоэквивалентности препаратов амлодипина для клинической практики и создать ориентиры для практического врача при выборе других генериков амлодипина.

Внедрение. Результаты исследования используются в аналитической и клинической практике отдела профилактической фармакотерапии ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии». 

Результаты работы используются в Медвежье-Озерской амбулатории департамента здравоохранения администрации Щелковского района для лечения больных АГ с помощью нового отечественного препарата Амлорус в качестве более доступного препарата амлодипина с доказанной терапевтической эквивалентностью Норваску®.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и  обсуждены на межотделенческой конференции ФГУ ГНИЦ ПМ по апробациям кандидатских диссертаций 27 февраля 2009 года.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 2 статьи и 3 тезисов.

Результаты работы были представлены на Национальном конгрессе кардиологов с международным участием (Москва, 2007).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 26 таблицами и 24 рисунками. Список литературы включает 34 отечественных и 75 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

Первая часть работы проводилась в рамках изучения биоэквивалентности новых генерических препаратов амлодипина у здоровых добровольцев согласно требованиям Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований, Москва, 2004). Всего в исследования были включены  72 человека.

Вторая часть работы выполнена в рамках пострегистрационного сравнительного клинического изучения препаратов Амлорус и Норваск ® у больных АГ I и II степени. В этой части исследования участвовал 31 пациент.

Обозначения исследований биоэквивалентности:

Исследование I: тестируемый препарат – Амлодипин производства Оболенское», Россия (Амлодипин-1).

Исследование II: тестируемый препарат – Амлодипин  производства Здоровье», Россия (Амлодипин-2).

Исследование III: тестируемый препарат – Амлодипин  производства Витаминный Завод», Россия (Амлодипин-3)

Исследование IV: тестируемый препарат – Амлорус производства , Россия

Препаратом сравнения во всех исследованиях являлся Норваск ®  производства фирмы «ПФАЙЗЕР ИНТЕРНЭШНЛ Инк.», США.

Исследования биоэквивалентности

Выбор здоровых добровольцев. За 7 – 14 дней до первой госпитализации добровольцы прошли стандартное клиническое и лабораторное обследование с целью получения допуска к дальнейшему участию в исследовании. В каждое исследование были включены по 18 здоровых мужчин и женщин. Критерии включения и исключения соответствовали требованиям МЗиСР РФ.

Дизайн исследования биоэквивалентности. В комплексном фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании использовали двойной слепой рандомизированный перекрестный метод.

Дизайн соответствовал методическими рекомендациями Минздрава: 2 группы по 9 человек с интервалом 2 нед. принимали исследуемый препарат и препарат сравнения в соответствии со схемой рандомизации (рисунок 1).

Рис. 1  Дизайн исследований биоэквивалентности.

Протокол проведения исследований. В день исследования волонтер прибывал к 8.00 в ГНИЦ ПМ (последний прием пищи – не позднее 20.00 накануне), у него определяли гемодинамические параметры – САД, ДАД и ЧСС. Приблизительно в 9.00 волонтер принимал  таблетку одного из исследуемых препаратов, не  разжевывая, запивая  200 мл воды.

Для отбора крови использовали разовые кубитальные катетеры (с нулевого фона до 12 ч) и одноразовые шприцы (все последующие пробы). Образцы крови отбирались из локтевой вены в количестве 5 мл в стеклянные пробирки с добавлением гепарина в дискретные интервалы времени в соответствии с Протоколами исследований.

Пробы центрифугировали 15 мин при 3000 об/мин, полученную плазму хранили  при  -20°С до анализа. Стабильность концентраций амлодипина в плазме крови при  -36°С в течение 2 мес. подтверждена экспериментально – в контрольных образцах с известным содержанием амлодипина убыль определяемого вещества в течение всего срока хранения (9 нед.) не регистрировалась.

Непосредственно перед отбором каждого образца крови измеряли гемодинамические параметры (САД, ДАД, ЧСС). Все измерения, как и забор крови, осуществлялись в положении сидя.

Сравнительное клиническое изучение препаратов Амлорус и Норваск® у больных АГ I и II степени.

Отбор пациентов.  В исследование был включен 31 пациент с АГ I и II степени (13 мужчин и 18 женщин).

Критерии включения в исследование:

возраст ≥ 18 лет; АГ I и II степени: 110 мм рт ст > ДАД  ≥ 90 мм рт ст  и/или  180 мм рт ст > САД  ≥140 мм рт ст; возможность отмены всей медикаментозной терапии на период 2 нед.; для женщин – отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции (в случае использования гормональных контрацептивов, они должны быть отменены не менее чем за 2 мес. до начала исследования); наличие письменного согласия пациента на включение в исследование.

Критерии исключения из исследования:

АГ I и II степени (САД ≥ 180 мм рт ст и/или ДАД ≥110 мм рт ст), вторичная АГ; наличие серьезных сопутствующих заболеваний, требующих медикаментозного лечения; отягощенный аллергологический анамнез, лекарственная непереносимость; повышенная чувствительность к компонентам изучаемых препаратов; прием ≥ 10 ед. алкоголя в неделю или анамнестические сведения об алкоголизме, наркомании, злоупотреблении лекарственными препаратами; курение ≥ 10 сигарет в день.

Дизайн исследования.  Исследование выполнено двойным слепым, рандомизированным, перекрестным методом у больных  АГ I и II степени.  Все препараты назначались 1 раз в сут. утром. Длительность исследования для каждого пациента составила 16 нед.: два курса активного лечения каждым препаратом продолжительностью 6 нед. и два 2-х нед. периода отмены терапии перед началом каждого курса. При неэффективности монотерапии препаратами амлодипина в дозе  5 мг/сут, доза увеличивалась до 10 мг/ сут, а при неэффективности монотерапии в дозе 10 мг/сут предусматривалось добавление диуретика Гипотиазида® в дозе 25 мг/сут. Схема проведения исследования представлена на рисунке 2.

Рис. 2  Схема проведения исследования.

Протокол исследования. Перед включением в исследование пациенту, соответствующему критериям отбора, предоставлялась полная информация об изучаемых препаратах, цели, задачах и методах исследования, после чего он подписывал  информированное согласие на участие в исследовании.

До начала исследования все пациенты проходили предварительное обследование, предусматривающее физикальный осмотр, определение гемодинамиких параметров (САД, ДАД, ЧСС), регистрацию ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, общий анализ мочи, общий и биохимический анализ крови, анализ крови на маркеры вирусных гепатитов, вирус иммунодефицита человека и реакцию Вассермана. По показаниям проводились дополнительные исследования: УЗИ, ЭхоКГ, РЭГ, дополнительные анализы и др.  Целью лечения было достижение целевого уровня  АД < 140/90 мм рт ст. Критерием неэффективности терапии было значение АД выше целевого уровня.

Содержание визитов

Визит V0. Получение информированного согласия, сбор анамнеза, предварительное обследование. Затем до начала активного лечения у больных на 2 нед. отменяли всю медикаментозную терапию («период отмывания»).

Визит V1.  Через 2 нед. после визита Т0 пациенту выдавали один из исследуемых препаратов, согласно схеме рандомизации, с рекомендацией принимать 1 таблетку утром в одно и то же время. Первый прием препарата происходил в клинике в присутствии врача. Непосредственно перед приемом и через 2 ч после него измеряли САД, ДАД и ЧСС. Следующий визит назначался через 2 нед., натощак, не принимая исследуемые препараты, после 24 ± 1 ч после приема последней таблетки.

Визит V’1. Пациент приходил через 2 нед. после визита Т1  утром. У него измеряли гемодинамические параметры и брали пробу крови для определения концентрации амлодипина. В случае достижения целевых значений АД, пациент продолжал лечение одним из препаратов амлодипина в дозе 5 мг/сут еще в течение 4 недель. При неэффективности назначенной терапии дозу амлодипина увеличивали до 10 мг/сут. Очередную дозу препарата (5 или 10 мг)  пациент принимал в присутствии врача, и через 2 ч после приема препарата у него определяли САД, ДАД и ЧСС. На всех визитах на фоне терапии, при возникновении, регистрировались побочные эффекты.

Визит V’’1. Пациент приходил через 2 нед. после визита Т’1  утром, не принимая очередную дозу препарата. У него измеряли гемодинамические параметры и брали пробу крови для определения концентрации амлодипина. В случае достижения целевых значений АД, пациент продолжал лечение одним из препаратов амлодипина в дозе 5-10 мг/сут еще в течение 2 нед. При неэффективности монотерапии амлодипином назначалась комбинированная терапия в составе: амлодипин 10 мг/сут + Гипотиазид  25 мг/сут. Пациент в присутствии врача принимал очередную дозу препарата (5 или  10 мг амлодипина или 10 мг амлодипина + 25 мг Гипотиазида)  и через 2 ч после приема препарата у него измеряли САД, ДАД и ЧСС.  брали кровь через 2 часа

На визите V2  (6 нед. после начала активного лечения, 2 нед. после визита Т’’1) у пациента определяли гемодинамические параметры, регистрировали ЭКГ и брали пробу крови для определения концентрации амлодипина. После этого пациент в присутствии врача принимал последнюю дозу препарата,  через 2 ч после приема препарата у него измеряли САД, ДАД и ЧСС и больной начинал 2-недельный отмывочный период.