Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование новых препаратов амлодипина у здоровых добровольцев и больных артериальной гипертензией (стр. 1 )

На правах рукописи

Белолипецкий

Никита Александрович

Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование новых препаратов амлодипина у здоровых добровольцев  и больных артериальной гипертензией

14.00.06 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени  кандидата медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в ФГУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии”

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор 

доктор медицинских наук 

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор 

доктор медицинских наук 

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Защита состоится «____»______________________2009 г. в _______часов

на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.016.01 при  ФГУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии” Москва, Петроверигский пер., 10

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ГНИЦ ПМ 

Автореферат разослан «____»_______________________2009 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук 

АВ – атриовентрикулярная

АГ – артериальная гипертензия

АК – антагонисты кальция

ВОЗ – всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДИ – доверительный интервал

МЗиСР – министерство здравоохранения и социального развития

НЯ – нежелательные явления

РФ – Российская Федерация

РЭГ - реоэнцефалография

САД – систолическое артериальное давление

СД - 2 – сахарный диабет второго типа

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

СУ – синусовый узел

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФН – физические нагрузки

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ – эхокардиография

AUC0-t – площадь под фармакокинетической кривой  в пределах длительности наблюдения

AUC0-∞ - площадь под фармакокинетической кривой, рассчитанная путем экстраполяции данных до бесконечности

Cmax  - максимальная концентрация

f  - относительная биодоступность по площади под кривой

f′  - относительная биодоступность по максимальной концентрации

Tmax  - время достижения максимальной концентрации

T1/2 - период полувыведения;

V0,  V1, V’1, V’’1, V2, V3, V’3, V’’3, V4  - обозначения визитов на клиническом исследовании

ДСАД, ДДАД, ДЧСС – разница между текущим и  исходным значением гемодинамического параметра

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Одной из главных причин потери трудоспособности, преждевременной инвалидизации и смерти в настоящее время являются ССЗ, занимающие первое место в структуре заболеваемости населения [, 2002].  Одним из самых распространенных в клинической практике ССЗ является АГ. По данным комитета экспертов ВОЗ, АГ встречается у 15 – 25 % взрослого населения [WHO MONICA Project, 1994], частота ее увеличивается с возрастом и регистрируется > чем у 50% людей старше 65 лет [Bulpitt C., 1999]. Почти у половины (40%) взрослого населения РФ отмечаются повышенные значения АД или АГ [, 2003]. Для лечения АГ используют 5 основных групп препаратов,  среди них одной из наиболее востребованных являются АК.

Среди АК в настоящее время одно из важнейших мест занимает амлодипин, относящийся к подгруппе дигидропиридинов. В механизме действия дигидропиридиновых АК главным является способность вызывать дилатацию периферических артерий. В отличие от  недигидропиридиновых АК,  дигидропиридиновые  лишь в незначительной степени влияют на сократимость миокарда и не действуют на функцию СУ и АВ проводимость. Эти их свойства в значительной степени определяют особенности клинического применения [].

От других АК амлодипин отличается очень продолжительным периодом полувыведения (35-45 ч) и способностью поддерживать постоянный уровень лекарственного вещества в крови. Препарат медленно абсорбируется, пик концентрации достигается через 6-12 ч. Длительный период полувыведения обеспечивает значительную продолжительность действия препарата, она может достигать ≥ 2 сут. Способность препарата долго поддерживать равномерную концентрацию в крови значительно уменьшает вероятность возникновения побочных эффектов, характерных для короткодействующих АК. По продолжительности и равномерности эффекта амлодипин превосходит другие АК пролонгированного действия [, 2003].

Перед практическим врачом остро стоит проблема не  только  выбора оптимального для каждого пациента лекарственного средства, но и выбора между оригинальными и генерическими препаратами. В системе лекарственного обеспечения генерики составляют значительную долю. Например, в России в 2007г. на генерики приходилось  78% от всех продаж лекарственных препаратов [, 2007]. Это связано с тем, что цены на генерики значительно, иногда в десятки раз, ниже, чем на соответствующие оригинальные препараты. Поэтому в последние 20-25 лет ВОЗ настоятельно рекомендует странам с ограниченными ресурсами ориентировать лекарственное обеспечение преимущественно на закупки генериков, что позволяет ощутимо сократить расходы: в Канаде, например, это ежегодно экономит 700 млн. канадских долларов [, 2003].

Эквивалентность генерика оригинальному препарату доказывают, как правило, только путем сравнения их фармакокинетической эквивалентности, т. е.  биоэквивалентности. Сравнительные исследования клинического эффекта брэндов и отечественных генерических препаратов проводятся очень редко. К сожалению, биоэквивалентность препаратов не во всех случаях может служить гарантией клинической эквивалентности оригинала и генерика [, 2000;  Carter B. L., 1993].

Количество генериков для некоторых препаратов исчисляется десятками и обычно прямо пропорционально длительности и эффективности использования препарата. Например, генериков амлодипина в РФ зарегистрировано > 40.

Фармакокинетика и фармакодинамика оригинального препарата амлодипина изучена достаточно подробно [, 2003, Faulkner J. K., 1986; Murdoch D., 1991]. Но зарубежные препараты дороги и доступны не всем нуждающимся в них пациентам. Отечественные препараты-генерики существенно дешевле, но данные по их фармакокинетике, как правило, отсутствуют в свободном доступе. Это, в свою очередь, не позволяет практикующим врачам быть уверенными в правильности назначаемых доз. Таким образом, биоэквивалентность, необходимая для регистрации генерика, нуждается в клинических подтверждениях эффективности и безопасности нового препарата. Недостаточно изученным даже для оригинальных препаратов остается также вопрос о корреляции концентрации препарата в крови с наблюдаемым эффектом. Выполнение комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования новых отечественных препаратов амлодипина, которое помогло бы решить вышеуказанные вопросы, представляется весьма актуальным.

Цель исследования: изучить фармакокинетику и фармакодинамику новых отечественных препаратов амлодипина в сравнении с  зарегистрированным в РФ оригинальным препаратом у здоровых добровольцев и больных АГ и сопоставить результаты изучения биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности.

Задачи исследования

Сопоставить результаты комплексного фармакодинамического и фармакокинетического исследования препаратов амлодипина у здоровых добровольцев (биоэквивалентность) и больных АГ. Оценить диапазон отклонения параметров биоэквивалентности, при котором сохраняется терапевтическая эквивалентность. Изучить у здоровых добровольцев фармакокинетику и фармакодинамику (влияние на параметры гемодинамики) при применении новых отечественных препаратов Амлодипин ( Оболенское», Россия), Амлодипин ( Здоровье», Россия), Амлодипин ( витаминный завод», Россия) и Амлорус (, Россия) в сравнении с  зарегистрированным в РФ оригинальным препаратом  Норваск® («ПФАЙЗЕР ИНТЕРНЭШНЛ Инк.», США). Провести клиническое изучение Амлоруса у больных АГ при регулярном приеме в сравнении с Норваском® в комплексе с мониторингом концентраций.

Научная новизна. Впервые с помощью двойного слепого рандомизированного метода по перекрестной схеме изучена фармакокинетика и фармакодинамика новых отечественных препаратов амлодипина 4-х российских производителей у здоровых добровольцев и у больных АГ в сравнении с оригинальным препаратом Норваск®. Впервые на примере новых отечественных генериков амлодипина показано отсутствие различий фармакокинетики исследуемых препаратов у здоровых добровольцев и у больных АГ.

Разработан методический подход для комплексного изучения генерических препаратов, включающий исследование фармакокинетической эквивалентности у здоровых добровольцев с контролем фармакодинамического эффекта, оценку фармакодинамической эквивалентности у пациентов под контролем концентрации и сопоставление результатов изучения фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности.

Практическая значимость. Новый методический подход по комплексному исследованию фармакокинетической и фармакодинамической эквивалентности позволил объективно оценить действие нового отечественного генерика амлодипина, показать его фармакокинетическую и клиническую эквивалентность оригинальному препарату, выявить его реальные фармакоэкономические преимущества.

Полученные данные позволяют определить место новых отечественных генериков амлодипина в терапии АГ и рекомендовать их для клинического применения в качестве альтернативной терапии больных ССЗ, более доступной с точки зрения фармакоэкономики. По данным исследований биоэквивалентности новые отечественные препараты амлодипина прошли регистрацию и разрешены для применения в широкой медицинской практике на территории РФ.