Комплексное фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование новых препаратов амлодипина у здоровых добровольцев и больных артериальной гипертензией (стр. 4 )

Величина гипотензивного эффекта ДСАД у здоровых нормотоников была, как и следовало ожидать, небольшой за исключением Норваска® в исследовании IV (до  15  мм рт ст) и Амлодипина-3 (до 8 мм рт ст). В этих же исследованиях наблюдалась достоверная разница в нескольких точках между тестируемыми препаратами и Норваском®. В исследовании I влияние на САД при приеме тестируемого и референсного препаратов практически отсутствовало, за исключением Амлодипина-1 через 2 ч. Динамика гипотензивного эффекта ДСАД представлена на рисунке 7.

Рис. 7 Динамика гипотензивного эффекта ДСАД у 18 здоровых добровольцев после однократного приема per os  10 мг изучаемых препаратов в сравнении с Норваском® (* - р< 0,05 в сравнении с референсом)

Рис. 8 Динамика гипотензивного эффекта ДДАД у 18 здоровых добровольцев после однократного приема per os 10 мг изучаемых препаратов в сравнении с Норваском® (* - р< 0,05 в сравнении с референсом)

  Аналогичная картина наблюдалась и в отношении гипотензивного эффекта ДДАД: наиболее выраженное снижение ДАД вызывал  Норваск® в исследовании IV (до 7 мм рт ст), разница с Амлорусом в этом исследовании была достоверной через 6 и  8 часов. Амлодипин-1 и Амлодипин-3 в отношении ДДАД достоверных различий с Норваском® не имели (рисунок 8).

Влияние препаратов амлодипина на ЧСС отмечалось только в исследовании с Амлодипином-1. При этом положительный хронотропный эффект ДЧСС в случае Норваска® был гораздо более выраженным по сравнению с Амлодипином-1, а через 0,5 и  4 ч эта разница стала достоверной.  В двух других исследованиях хронотропный эффект был хаотичным и незначительным.

В целом результаты, полученные при изучении гемодинамических эффектов  оригинального и генерических препаратов амлодипина у здоровых добровольцев, были неоднозначны: в ряде случаев больший эффект наблюдался при приеме Норваска®, в других случаях – при приеме генериков. Это, возможно, связано, в первую очередь, с незначительно выраженными гемодинамическими эффектами амлодипина у здоровых субъектов, а кроме того, с высокой межиндивидуальной вариабельностью изучаемых параметров во всех исследованиях.

В настоящем исследовании влияние препаратов амлодипина на показатели гемодинамики здоровых добровольцев было невелико, что не позволило, в свою очередь, сделать выводы о наличии или отсутствии корреляции «концентрация – гемодинамический эффект» (таблица 3).

  Таблица 3

Значения коэффициентов корреляции между величиной  гемодинамического  эффекта и концентрацией амлодипина

Препарат	ДСАД	ДДАД	ДЧСС
Исследование I (n=18)
Амлодипин-1	-0,533	-0,700	0,269
Норваск®	-0,527	-0,892	0,703
Исследование III (n=18)
Амлодипин-3	-0,942	-0,813	-0,618
Норваск®	-0,794	-0,491	-0,052
Исследование IV (n=18)
Амлорус	-0,899	-0,402	0,060
Норваск®	-0,648	-0,793	0,273

В целом, неоднозначные результаты фармакодинамического изучения исследуемых препаратов амлодипина не позволили выводы о сопоставимом влиянии Норваска® и его новых отечественных генериков на параметры гемодинамики. Это, в свою очередь, не давало возможности экстраполировать данные из исследований биоэквивалентности на клиническую практику.

НЯ при однократном приеме per os у здоровых добровольцев наблюдались только в исследованиях I и II и были типичными для АК. В исследованиях III и IV НЯ не были зафиксированы. В исследовании I НЯ имели место при приеме Амлодипина-1 у 8 добровольцев (4 – на первом визите), а при приеме Норваска® – у 5 добровольцев (2 – на первом визите), при этом у 4 добровольцев НЯ были отмечены при приеме обоих препаратов. В исследовании II НЯ имели место при приеме Амлодипина-2 у 1 добровольца (на первом визите), при приеме Норваска® – у 2 добровольцев (на первом визите), у 2 добровольцев НЯ были отмечены при приеме обоих препаратов.

Сравнительное клиническое изучение препаратов Амлорус и Норваск у больных АГ I и II степени

С целью подтверждения результатов биоэквивалентности производителям отечественных генериков амлодипина было предложено предоставить препараты для клинического исследования Амлодипина-1, Амлодипина-2, Амлодипина-3 и Амлоруса у больных с ССЗ. Препарат был предоставлен (г. Курган). Это был наиболее интересный случай для сравнительного клинического исследования, поскольку именно  в исследовании IV (с препаратом этого производителя) наблюдалась максимальная разница в гемодинамическом эффекте у здоровых добровольцев между Амлорусом и Норваском®.

При сравнительном изучении Амлоруса и Норваска® у больных АГ I и II степени также применили комплексный фармакокинетический-фармакодинамический подход.

Средние фармакокинетические профили амлодипина у больных АГ I и II степени на фоне регулярного приема Амлоруса и Норваска® за все время терапии практически совпадали (рисунок 9). Значения расчетных и измеренных концентраций также были очень близкими (таблица 4).  Достоверные различия средних значений концентраций не зарегистрированы. У 1 пациентки амлодипин не определялся ни в одной точке при приеме обоих препаратов.

  Таблица 4

Динамика концентрации амлодипина в плазме крови больных АГ I и II степени на фоне регулярного приема Амлоруса и Норваска ® (n=30)

Параметр	Амлорус	Норваск ®
2 недели	4 недели	6  недель	2 недели	4 недели	6  недель
Концентрация измеренная  (нг/мл)	5,65±2,29	8,55±4,20	8,11±4,11	5,93±2,91	8,66±3,74	8,63±4,25
Концентрация, прогнозируемая по данным исследования биоэквивалентности с учетом дозы  (нг/мл)	5,39	9,16	9,16	5,61	9,20	9,54
Средняя доза на визитах (мг)	5,0±0,0	8,5±2,3	8,5±2,3	5,0±0,0	8,2±2,5	8,5±2,3

Рис. 9  Средние фармакокинетические профили амлодипина у больных АГ I и II степени на фоне регулярного приема Амлоруса и Норваска® (n=29)

Таким образом, результаты фармакокинетического изучения Амлоруса и Норваска® у больных АГ I и II степени подтверждают результаты их сравнительного изучения у здоровых добровольцев: оба препарата создают приблизительно одинаковый уровень амлодипина в крови человека как при однократном, так и при регулярном приеме. Небольшое отклонение от расчетных значений в меньшую сторону через 4 и  6 нед.  от начала активного лечения можно, вероятно, объяснить нарушениями в режиме приема препаратов пациентами.

В литературе отсутствуют данные об изменении фармакокинетики амлодипина у больных АГ, не до конца изучен вопрос о влиянии на фармакокинетику амлодипина возраста и других ССЗ, но существует мнение, что у пожилых несколько снижается клиренс препарата, что приводит к увеличению AUC на 40-60% . Однако в настоящем исследовании у пациентов с АГ не было обнаружено увеличения Css, которое было бы неизбежным при повышении AUC. Это дает возможность экстраполировать данные, полученные для препаратов амлодипина у здоровых добровольцев, на больных АГ, в т. ч. старшего возраста.

Важно отметить, что ~ 1/3 пациентов отметили лучшую переносимость Амлоруса в начале лечения (отсутствовали головокружение и слабость в первые часы после приема препарата). Это может быть связано с несколько более медленным (хотя и недостоверно) всасыванием амлодипина при приеме Амлоруса, что было обнаружено в исследовании биоэквивалентности (рисунок 6). Более быстрое всасывание амлодипина при приеме Норваска® сопровождалось в начале лечения, по-видимому, более резким  снижением АД.

В отличие от здоровых добровольцев, у больных АГ I и II степени оба препарата обеспечивали достоверный антигипертензивный эффект как в пределах одного визита (через 2 ч после приема препарата), так и на протяжении всего периода наблюдения (6 нед.). Между собой сравниваемые препараты отличались незначительно и недостоверно (рисунки 10-11).

Влияние сравниваемых препаратов на ЧСС на протяжении всего периода лечения было незначительным и недостоверным. Величина положительного хронотропного эффекта при терапии Амлорусом не превышала в среднем 2 уд/мин, а при терапии Норваском® – 3 уд/мин. Достоверных различий между препаратами не наблюдалось.

Рис. 10 Антигипертензивный эффект ДСАД у больных АГ I и II степени до приема  очередной дозы  препарата и через 2 часа после ее приема на  фоне  терапии  Амлорусом и Норваском®  (n=30)