Побочное действие противотуберкулезных препаратов. Профилактика и лечение (стр. 2 )

Циклосерин отрицательно влияет в основном на ЦНС, при этом возникает головная боль, бессонница, иногда, наоборот, сонливость, повышенная раздражительность, беспокойство, ухудшение памяти, повышение или понижение АД, в редких случаях возможен острый психоз.

Парааминосалициловая кислота (ПАСК) вызывает диспептические расстройства (понижение аппетита до полного отказа от пищи, горький вкус во рту, тошнота, рвота, метеоризм, понос или запор, боль в эпигастральной области), а также развитие язвы желудка и желудочные кровотечения. Из других побочных эффектов следует отметить гепато - и нефротоксичность, гематологические изменения (гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз).

Фторхинолоны могут быть причиной токсических поражений ЦНС (1—2 %), которые проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, очень редко судорогами. При приеме офлоксацина и ципрофлоксацина описаны случаи острого психоза. Кардиотоксичность характеризуется удлинением интервала Q— Т на электрокардиограмме и различными нарушениями ритма. Нефротоксические реакции составляют 0,2-0,8 %, а при приеме офлоксацина — 1,3 %. Под влиянием ципрофлоксацина может развиться интерстициальный нефрит.

В литературе имеются сообщения о токсических эффектах, связанных с взаимодействием ПТП, особенно в плане изучения механизма побочных реакций. Чаще всего указывается на осложнения со стороны печени при сочетании изониазида и рифампицина, увеличение нейротоксических и побочных реакций ЦНС при сочетании изониазида, стрептомицина и циклосерина.

Токсические реакции подразделяются с учетом поражения определенных органов и систем на гепатотоксические, нефротоксические, расстройства функции ЖКТ, нарушения эндокринной, сердечно-сосудистой, респираторной и кроветворной систем.

Гепатотоксические эффекты ПТП связаны с тем, что метаболизм многих из них происходит в печени. Побочное действие их характеризуется нарушением антитоксической, белково-синтетической и других функций печени, а также морфологическими изменениями. В приоритетном порядке признаки гепатотоксического эффекта представлены следующим образом: белковая (зернистая) и гидропическая дистрофия гепатоцитов, липоидная инфильтрация гепатоцитов, что ведет к цитолизу печеночной клетки

Медикаментозный гепатит может проявляться как:

1)  клинически выраженный, протекающий с желтухой или без нее, с увеличением печени, болью и тяжестью в правом подреберье, диспептическими явлениями;

2)  клинически инаперцептный, протекающий только с резким, более чем в 3 раза, повышением в крови индикаторных ферментов (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, г-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа), общего и прямого билирубина, тимоловой пробы.

В большинстве случаев повышение биохимических показателей функции печени при химиотерапии оказывается незначительным и преходящим. При этом нарушения функции печени чаще развиваются у больных с хроническими заболеваниями печени и желчевыводящих путей, а также у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Токсическое поражение почек развивается преимущественно в канальцево-интерстициальной системе, прежде всего в проксимальных канальцах. Отрицательное влияние ПТП на почки связано с рядом факторов. Во-первых, многие из них выводятся через почки и в канальцевой системе создаются очень высокие концентрации. Во-вторых, в почках происходит метаболизм и биотрансформация некоторых препаратов. Чаще при этом образуются нетоксичные продукты, но иногда — более токсичные, чем исходные. В-третьих, возникающие при применении любого ПТП аллергические реакции могут стать причиной поражения почек. При длительной химиотерапии возможно развитие кандидамикоза почек и мочевыводящих путей. Нередко хроническое течение туберкулеза приводит к вторичному амилоидозу почек, что усугубляет побочные эффекты ПТП.

Нейротоксические побочные реакции могут проявляться вегетативными дисфункциями (изменения чувствительности кожи, потоотделения, дермографизм), периферической невропатией (от едва заметных парестезии до атрофии мышц и параличей), поражением I и VIII черепно-мозговых нервов (шум в ушах, понижение слуха, вестибулярные расстройства, понижение зрения, нарушение цветоощущения).

Основную патогенетическую роль в развитии ототоксичности играет повышенная проницаемость гематолабиринтного барьера и способность ПТП кумулироваться в эндолимфе и органе-мишени. Нарушение слуха чаще наблюдается у детей и пожилых людей при существующих заболеваниях уха.

Характер нейротоксических побочных реакций зависит от эмоциональной настроенности больного, приверженности его к алкогольным напиткам, перенесенных в прошлом заболеваний центральной и периферической нервной системы и черепно-мозговых травм.

Побочное действие ПТП на ЖКТ проявляется снижением аппетита, болью в животе, диспептическими явлениями, обострением хронических заболеваний, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Эти явления возникают в результате прямого раздражающего действия препаратов на слизистую оболочку желудка и тонкого кишечника. ПТП обладают способностью снижать активность ферментов поджелудочной железы и кишечника.

Побочное действие ПТП на эндокринную систему проявляется нарушениями функционального состояния коры надпочечников, гипофиза, щитовидной и поджелудочной желез. ПАСК и протионамид обладают антитиреоидным эффектом (понижение функции щитовидной железы) и в то же время оказывают стимулирующее действие на инкреторную функцию поджелудочной железы, что может проявляться гипергликемией и гликозурией. Препараты группы ГИНК и ПАСК могут вызывать колебания уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и вызывать гипофизарно-гипоталамические реакции (у мужчин — гинекомастию, повышенное или пониженное либидо, у женщин — нарушение менструального цикла).

Побочное действие ПТП на сердечно-сосудистую систему связано с их влиянием на контрактильность миокарда и атриовентрикулярную проводимость.

Побочные эффекты ПТП на кроветворную систему проявляются в виде различных вариантов угнетения кроветворения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

Аллергические побочные реакции являются индивидуальным ответом организма больного на препарат или продукты его катаболизма, связаны с повышенной чувствительностью организма больного к повторному введению ПТП и могут протекать как по замедленному, так и по немедленному типу.

Многим противотуберкулезным антибиотикам, таким как стрептомицин, канамицин, амикацин, циклосерин, рифампицин и фторхинолонам, свойственна высокая антигенность, т. е. способность вызывать образование специфических антител, иммунных комплексов и сенсибилизированных лимфоцитов, отвечающих за выраженный цитотоксический эффект.

Аллергические реакции на лекарственные препараты клинически проявляются в зависимости от механизма развития.

I тип реакций (медиаторный), опосредованный IgE-антителами, относится к гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) и может проявляться в виде немедленных (в пределах от нескольких секунд до часа после введения препарата) или ускоренных (развивающихся в пределах от 1 до 72 ч после введения препарата) реакций.

В процессе сенсибилизации на лекарство вырабатываются антитела IgE, которые с кровью заносятся в шоковый орган, где IgE присоединяются к эозинофилам, базофилам и тучным клеткам, что ведет к повышению реактивности шокового органа (эпителий, слизистые оболочки, эндотелий, гладкие мышцы), и наступает стадия разрешения, имеющая фазовое течение.

1-я фаза — иммунная, в период которой аллерген (лекарство) соединяется с IgE, фиксированном на базофилах и тучных клетках, в результате чего изменяются свойства клеточных мембран.

2-я фаза — биохимическая, когда происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов с выделением большого количества биогенных аминов и медиаторов: серотонин, гистамин, ацетилхолин, кинин, тромбоксан.

3-я фаза — патофизиологическая, проявляющаяся действием медиаторов на эндотелий, миоциты, нервные клетки.

ГНТ включает анафилактический шок, аллергическую бронхиальную астму, ангионевротический отек Квинке. Ускоренные реакции лежат в основе развития крапивницы, аллергической лихорадки, ларингоспазма, бронхоспазма и гипотензии.

II тип реакции (цитотоксический) опосредован преимущественно цитотоксическими антителами IgG и IgM. Шоковыми органами при цитотоксической ГНП чаще всего являются клетки крови, эндотелий сосудов, гепатоциты, эпителий почек. В результате прикрепления аллергена к этим клеткам они становятся антиген-чужеродными, как следствие развивается гуморальный иммунный ответ, синтезируются IgG и IgM, которые разрушают клетки.

Цитотоксический тип реакции приводит к развитию гематологических реакций, таких как гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз и лейкопения.

III тип реакций (иммунокомплексный) идет с формированием циркулирующих иммунных комплексов, состоящих из лекарств и антител IgG или IgA. Иммунные комплексы адсорбируются эндотелием, превращаясь в фиксированные иммунные комплексы, происходит активация комплемента, образуются фракции СЗа, С4а, С5а, которые повышают проницаемость сосудов и являются хемотоксинами для нейтрофилов. Вокруг сосуда формируется очаг воспаления — системный васкулит. При разрушении нейтрофилов выделяются протеазы, которые разрушают сосуды и ткани. Развивается болезнь иммунных комплексов.

Эти реакции включают сывороточную болезнь, феномен Артюса, лекарственную лихорадку, аллергический васкулит, острый интерстициальный нефрит, гепатит, тиреоидит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку.

IV тип реакций опосредован Т-лифоцитами и относится к гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). ГЗТ развивается через 48 ч и более после введения препарата и носит фазовый характер.

1-я фаза — иммунная, в период которой происходит сенсибилизация к лекарству, когда образуется много Т-эффекторов и Т-киллеров.

2-я фаза — патофизиологическая, наступает через 24—72 ч, когда происходит синтез лимфокинов и активация клеток. Среди лимфокинов первостепенную роль играет хемотоксический фактор, фактор торможения миграции, повышения проницаемости, активации макрофагов, пролиферации. В патофизиологическую фазу развивается воспалительная реакция.