Побочное действие противотуберкулезных препаратов. Профилактика и лечение (стр. 7 )

II б режим химиотерапии в настоящее время должен являться основным стандартным режимом лечения больных туберкулезом легких с выделением МБТ до получения данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ.

Это обусловлено тем, что для современной эпидемической ситуации характерно накопление в контингентах противотуберкулезных диспансеров больных с хроническими формами туберкулеза легких, являющихся постоянными выделителями МБТ, устойчивыми ко многим ПТП, которые заражают здоровых лиц уже устойчивыми штаммами МБТ.

Следовательно, I и II а режимы химиотерапии, как видно из представленных данных, не всегда эффективны ввиду, во-первых, большого риска первичного заражения лекарственно-устойчивыми штаммами МБТ и, во-вторых, большого риска развития первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ у больных туберкулезом легких при неадекватности указанных режимов.

III режим получают больные с впервые выявленными малыми формами туберкулеза легких (протяженностью до двух сегментов) с отсутствием выделения МБТ при микроскопии мокроты или иного диагностического материала.

В течение 2 мес интенсивной фазы химиотерапии используют четыре противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (2 HRZE). Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 мес (60 доз). Если получен положительный результат посева культуры МБТ, а результат чувствительности еще не готов, лечение продолжают до получения сведений о лекарственной чувствительности, даже если продолжительность интенсивной фазы лечения превысит 2 мес (60 доз).

Показанием для фазы продолжения лечения является выраженная клинико-рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4 мес (120 доз) проводят химиотерапию изониазидом и рифампицином как ежедневно (4 HR), так и в инттермиттирующем режиме три раза в неделю (4 H3R3) или в течение 6 мес изониазидом и этамбутолом (6 НЕ).

Общая продолжительность терапии составляет 6—8 мес.

Изложенные выше стандартные режимы химиотерапии для лечения впервые выявленных и больных с рецидивами туберкулеза легких, закрепленные в Приказе МЗ РФ № 000 от 01.01.01 г., в сложившихся эпидемиологических условиях имеют уже больше исторический интерес и требуют пересмотра.

IV режим получают больные туберкулезом легких, выделяющие множественно лекарственно-устойчивые МБТ.

Подавляющее большинство их составляют больные казеозной пневмонией, фиброзно-кавернозным, хроническим диссеминированным и инфильтративным туберкулезом легких, с наличием деструктивных изменений, сравнительно небольшую часть составляют больные с цирротическим туберкулезом и наличием деструкции.

По определению ВОЗ, к множественно лекарственно-устойчивым МБТ относятся возбудители туберкулеза, устойчивые, по крайне мере, к изониазиду и рифампицину. Однако данная классификация носит чисто эпидемиологический характер, и в клинических условиях ее применение не обосновано, т. к. врач у постели больного должен знать конкретную устойчивость МБТ к ПТП.

Лечение проводят по индивидуальным режимам химиотерапии согласно данным о лекарственной чувствительности МБТ, в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где осуществляют централизованный контроль качества микробиологических исследований и имеется необходимый набор резервных противотуберкулезных препаратов, таких как канамицин (амикацин), капреомицин, протионамид, фторхинолоны, циклосерин, ПАСК.

Интенсивная фаза лечения по IV режиму химиотерапии составляет 6 мес, в течение которых назначают комбинацию как минимум из пяти противотуберкулезных препаратов. При этом возможно сочетание резервных и основных противотуберкулезных препаратов, если к ним сохранилась чувствительность МБТ. Интенсивная фаза должна продолжаться до получения положительной клинико-рентгенологической динамики и не менее двух отрицательных данных микроскопии и посева мокроты на питательные среды. В этот период искусственный пневмоторакс и хирургическое лечение является важным компонентом лечения туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии и посеву мокроты, положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса в легких и стабилизация течения заболевания. Комбинация противотуберкулезных препаратов должна состоять как минимум из трех резервных или основных препаратов, к которым сохранена чувствительность МБТ — этамбутола, пиразинамида, протионамида, циклосерина, ПАСК и фторхинолона. Применять эти препараты в фазе продолжения лечения следует не менее 12 мес.

С клинических позиций наиболее оправдана классификация , предложенная в 2001 г., которая учитывает две группы больных туберкулезом легких, выделяющих МБТ с множественной устойчивостью к ПТП.

•  1-я группа — больные с множественной лекарственной устойчивостью к основным препаратам;

•  2-я группа — больные с множественной лекарственной устойчивостью к сочетанию основных и резервных препаратов.

Больные, относящиеся к 1-й группе, имеют лучший клинический прогноз, потому что у них могут применяться комбинации резервных ПТП, в соответствии с IV режимом химиотерапии.

Больные, относящиеся ко 2-й группе, имеют неблагоприятный клинический прогноз, и их лечение вызывает определенные трудности, т. к. полного набора резервных ПТП у них нет.

Варианты IV режима химиотерапии у больных туберкулезом легких, выделяющих множественно лекарственно-устойчивые МБТ к основным ПТП, представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Режимы химиотерапии больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ к основным противотуберкулезным препаратам

Характер множественной лекарственной устойчивости МБТ	Варианты IV режима химиотерапии
HR	ZESFqPt
HRS	ZEKFqPt
HRZ	ESFqPtCs(Pas)
HRE	ZSFqPtCs(Pas)
HRSZ	EKFqPtCs(Pas)
HRSE	ZKFqPtCs(Pas)
HRSZE	KFqPtCsPas

Выявление у больных туберкулезом легких множественной лекарственной устойчивости МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов ставит врача в крайне тяжелое положение в плане возможности проведения химиотерапии. В отдельных случаях имеет место еще сохранение чувствительности к отдельным резервным препаратам. Режим химиотерапии носит вынужденный характер и может состоять из комбинации резервных препаратов, к которым сохранена чувствительность, и некоторых основных, таких как пиразинамид и этамбутол. Лекарственная устойчивость к ним и ПАСК развивается довольно медленно, в то же время они в какой-то мере предупреждают ее развитие к другим ПТП.

При этом комбинация пиразинамида, этамбутола, фторхинолона и капреомицина проявляет активность и в отношении штаммов с множественной лекарственной устойчивостью МБТ, но, к сожалению, не достигает уровня активности комбинации изониазида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительного возбудителя. Вынужденные режимы химиотерапии представлены в табл. 3.

Таблица 3.

Вынужденные режимы химиотерапии при МЛУ микобактерий туберкулёза к сочетанию основных и резервных противотуберкулёзных препаратов

Характер множественной лекарственной устойчивости МБТ	Варианты IV режима химиотерапии
HRSZEKPt	EPasCapCsFq
HRSZEKCs	EPasCapPtFq
HRSZEKPas	E(Z)CapPtCsFq
HRSZEKCap	E(Z)PasCapPt(Cs)Fq
HRSZEKFq	E(Z)PasCapPtCs
HRSZEKPtCs	E(Z)PasCapFq
HRSZEKPtCsPas	EZPasCapFq
HRSZEKPtCsPasCap	EZPasCapFq
HRSZEKPtCsPasCapFq	EZPasCap

Вынужденные режимы химиотерапии особенно необходимы при подготовке больных к оперативным вмешательствам и в послеоперационный период.

Следует отметить, что с позиций доказательной медицины не все приведенные выше режимы химиотерапии и длительность лечения обоснованы контролируемыми клиническими испытаниями.

3. Клинические проявления побочных реакций на противотуберкулезные препараты

Изониазид. Клинические проявления побочного действия изониазида отличаются разнообразием симптомов: головокружением, болью в сердце, головной болью, нарушением сна и настроения, в редких случаях психозами, парестезиями, иногда периферическими невритами, довольно часто гепатитами. Нередко указанные нарушения сочетаются с симптомами аллергии в виде зуда, мелкопапулезных и эритематозных высыпаний на коже. Менее характерна для сенсибилизирующего действия изониазида эозинофилия в гемограмме. Очень редко у мужчин наблюдается гинекомастия, у женщин — меноррагия.

При лечении изониазидом возможны токсические поражения центральной и периферической нервной системы (периферические невропатии, токсическая энцефалопатия, интоксикационный психоз, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушение чувствительности, неврит зрительных нервов), поражение мотонейронов с последующим снижением функции дыхательной мускулатуры. У больных эпилепсией изониазид может провоцировать развитие судорожных припадков.

Картина лекарственного гепатита более свойственна сочетанию изониазида с рифампицином. Токсический гепатит чаще встречается у лиц с быстрым типом ацетилирования.

Возможно раздражение ЖКТ. Стимуляция коры надпочечников приводит к развитию гинекомастии, дисменореи, кушингоида, увеличению содержания глюкозы в крови, подъему системного и легочного АД, ишемии миокарда у пожилых больных. В то же время изониазид снижает эффективность экзогенных глюкокортикоидов, уменьшает их концентрацию в крови. В единичных случаях отмечены тяжелые лихорадочные реакции при химиопрофилактике изониазидом. В последнее время получены данные, что при лечении ВИЧ-инфицированных больных с туберкулезом ряд антиретровирусных препаратов (зерит, видекс, хивид) в сочетании с изониазидом взаимно усиливают нейротоксичность.