Побочное действие противотуберкулезных препаратов. Профилактика и лечение (стр. 3 )

В реакции ГЗТ помимо лимфокинов повреждающее действие оказывают лизосомные ферменты и кинины, образующиеся при разрушении макрофагов и нейтрофилов. Этот тип побочных реакций проявляется в основном дерматопатологией.

При использовании ПТП особое значение имеют токсико-аллергические осложнения. По степени токсичности ПТП несколько варьируют между собой, но все они относятся к категории лекарств с умеренным влиянием на организм больного. Однако при развитии в организме аллергического состояния, которое сопровождается сосудистой реакцией и многими ферментативными и другими биохимическими сдвигами, усугубляется субтоксическое и токсическое действие ПТП на различные органы. В этих случаях лекарственная патология квалифицируется как токсико-аллергическая реакция.

Токсико-аллергические побочные реакции отличаются разнообразием и многосимптомностью одновременно аллергических проявлений и нарушений, характерных для фармакологических свойств препаратов. Наиболее типичными клиническими вариантами этих осложнений являются токсико-аллергические побочные реакции, такие как гепатит, нефрит, миокардит, различные невриты, гематологические сдвиги (анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз или лейкопения, моноцитоз), диспепсии, сочетающиеся с аллергическими симптомами. Токсико-аллергические побочные реакции на ПТП чаще приобретают затяжное течение и трудно поддаются патогенетической терапии.

Морфологическими проявлениями токсико-аллергических реакций медикаментозного происхождения могут быть разнообразные патологические изменения в виде плазматизации селезенки, лимфатических узлов, костного мозга, а при более глубоких поражениях — миелоидной метаплазии и опустошения клеточного состава этих органов.

Частым побочным явлением при длительном приеме ПТП является развитие дисбактериоза, который возникает вследствие угнетающего влияния антибактериальных лекарств на сапрофитную микрофлору кишечника. При этом микроорганизмы, нечувствительные к антибиотикам (особенно дрожжеподобные грибы рода Candida), получают возможность беспрепятственно размножаться и становятся вирулентными.

В зависимости от формы дисбиотических нарушений выделяют стафилококковый, кандидамикозный, аспергиллезный и другие виды дисбактериоза. Дисбактериоз вызывает снижение содержания в организме ряда витаминов группы В, ухудшает переносимость ПТП и состояние иммунного статуса.

При выявлении выраженных клинических и лабораторных проявлений лекарственной непереносимости наличие побочного действия ПТП обнаруживается, как правило, без особого труда. Однако для дальнейшего продолжения химиотерапии и выбора лекарства необходимо определить характер побочных реакций (токсический, аллергический или смешанный) и какой конкретно ПТП или их сочетание вызвали нежелательный побочный эффект.

На современном уровне знаний патогенеза побочного действия противотуберкулезных препаратов можно классифицировать следующие формы побочных реакций противотуберкулезных препаратов [, 2007].

1.  Токсические побочные реакции:

а)  токсико-метаболические (общие реакции организма);

б)  токсико-органные (поражение органов и тканей — печени, почек, нервной, сердечно-сосудистой и др. систем).

2.  Аллергические побочные реакции:

а)  немедленного типа, связанные с образованием антител (анафилактический шок, отек Квинке, крапивница);

б)  замедленного типа, связанные с цитотоксическими лимфоцитами (поражение кожи и слизистых — синдром Лайела, поражения внутренних органов — гепатит, нефрит и др., поражения нервной, кроветворной и др. систем);

в)  псевдоаллергические.

3.  Токсико-аллергические реакции.

4.  Дисбиотические нарушения кишечника.

Все побочные реакции подразделены также на устранимые и неустранимые.

Токсические реакции зависят от дозы и длительности применения препарата, характера его инактивации и элиминации, а также от особенностей взаимодействия с другими препаратами в организме, от функционального состояния основных звеньев дезинтоксикационных систем (влияние возраста, сопутствующих заболеваний, предшествующего медикаментозного лечения). При этом химическая структура и фармакологические свойства препаратов определяют органоспецифичность поражения, свойственную каждому противотуберкулезному препарату.

Аллергические реакции являются индивидуальным ответом организма больного на антиген-препарат или продукты его катаболизма. Аллергическое состояние может развиться вслед за первым введением лекарства, но обычно обусловливается постепенной сенсибилизацией при его повторных приемах. Возникновение реакции не зависит от дозы препарата, но степень усиливается при ее повышении. Все противотуберкулезные препараты могут оказаться причиной сенсибилизации организма, но в наибольшей степени этими свойствами обладают антибиотики.

Токсико-аллергические реакции сочетают в себе одновременное развитие токсических и аллергических проявлений противотуберкулезных средств.

К лекарственным осложнениям относятся также дисбиотические нарушения — дисбактериоз, кандидамикоз и аспергиллез.

2. Химиотерапия туберкулеза

Химиотерапия туберкулеза — этиотропная (специфическая) терапия больных с применением оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, направленная на уничтожение микобактериальной популяции (бактерицидный эффект) или подавление ее размножения (бактериостатический эффект). Только при подавлении размножения МБТ или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на активацию репаративных процессов и создание в организме больного условий для полного клинического излечения.

Противотуберкулезные препараты — этиотропные (специфические) лекарственные средства, применяемые для лечения туберкулеза и обладающие способностью вызывать гибель (бактерицидный эффект) или подавление размножения (бактериостатический эффект) МБТ в организме больного человека.

Специфические лекарства делят на синтетические химиопрепараты (препараты группы гидразидизоникотиновой кислоты, пиразинамид, тиамиды, парааминосалициловая кислота и этамбутол), действующие только на МБТ и антибиотики (аминогликозиды, полипептиды, рифамицины, циклосерин и фторхинолоны) с широким спектром антимикробного действия не только на МБТ, но и неспецифические патогенные микроорганизмы.

В клинической практике специфические лекарственные средства делят на две группы: основные и резервные противотуберкулезные препараты.

2.1. Основные противотуберкулезные препараты

Эти препараты применяют у впервые выявленных больных туберкулезом до получения данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ. Это наиболее эффективные противотуберкулезные препараты, которые обладают бактерицидным воздействием на МБТ и вызывают небольшое число побочных реакций при длительном применении. К основным противотуберкулезным препаратам относятся:

•  изониазид, феназид, фтивазид и метазид (препараты группы гидразидизоникотиновой кислоты — ГИНК);

•  рифампицин и рифабутин (препараты группы рифамицинов);

•  пиразинамид;

•  этамбутол;

•  стрептомицин (препарат группы аминогликозидов).

Изониазид. Хотя изониазид был синтезирован в 1912 г. Meyer, Mally, его противотуберкулезная активность была обнаружена только через 40 лет одновременно тремя группами исследователей: Bernstein и соавт. (1952), Fox и соавт. (1952) и Offе и соавт. (1952). Изониазид является пролекарством, которое не действует на МБТ, пока внутриклеточно он не окислится каталазой/пероксидазой. Полученное химическое вещество ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и блокирует синтез миколевой кислоты, являющейся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки, и вызывает гибель МБТ.

Изониазид бактерицидно действует на быстро и медленно размножающиеся МБТ, расположенные вне - и внутриклеточно. В МБТ его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Изониазид проникает во все физиологические жидкости — цереброспинальную (СМЖ), плевральную, асцитическую. В печени ацетилируется, выводится с желчью. Около 30% дозы экскретируется с мочой.

Показанием для назначения изониазида в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез. Изониазид также применяется для первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных лиц и лиц, контактных по туберкулезу.

Противопоказаниями для назначения изониазида служат индивидуальная непереносимость, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, ранее возникавшие токсические гепатиты во время приема изониазида, острая печеночная недостаточность любой этиологии, выраженный атеросклероз. Изониазид в дозах более 10 мг/кг противопоказан при беременности, ИБС, гипертонической болезни II и III стадии, легочно-сердечной недостаточности III степени, бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, ХПН, остром гепатите и циррозе печени.

При лечении изониазидом необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением активности трансаминаз сыворотки крови.

Внутрь изонизид принимается больными ежедневно однократно в суточной дозе 10 мг/кг массы тела; в интермиттирующем режиме (через день) в дозе 10-15 мг/кг массы тела, но не более 750 мг/сут.

При внутримышечном и при внутривенном введении используют 10% раствор изониазида и через 30 мин внутримышечно вводят 2 мл пиридоксина.

Изониазид также используют в виде ингаляций, эндолюмбально, внутригтлеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. Выпускают в таблетках по 0,3 г и в ампулах по 5 мл 10% раствора.

Феназид представляет собой хелатный комплекс двухвалентного железа и изониазида. Благодаря блокаде хелатного центра молекулой железа, феназид обладает меньшей токсичностью по сравнению с изониазидом. В отличие от изониазида, основным путем метаболизма феназида является окисление.

Показанием для назначения феназида в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез легких, при этом феназид может использоваться как альтернативный препарат при непереносимости изониазида.

Феназид применяют также для первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных лиц и лиц, контактных по туберкулезу без сочетания с другими препаратами.