Клинико-иммунологические особенности метаболического синдрома при хроническом холецистите 14.01.04 - внутренние болезни (стр. 2 )

Публикации

По материалам диссертации опубликована 21 научная работа, из которых 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, 3 методических документа, 1 изобретение (получено положительное решение о выдаче патента), 3 свидетельства о государственной регистрации баз данных.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, содержащего 376 источников отечественных и иностранных авторов, иллюстрирован 28 таблицами, 4 рисунками, 2 схемами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Клинические исследования проводились на базе общетерапевтического отделения клиники ВФ ДНЦ ФПД – НИИ МКВЛ СО РАМН. В исследовании на условиях добровольного информированного согласия участвовали 361 человек (средний возраст – 40,2±0,6 лет; 141 мужчина, 220 женщин). Основную клиническую группу наблюдения составили 303 пациента с хроническим холециститом, из них 87,2 % (264 человека) с хроническим некалькулезным холециститом (ХНХ), 12,8 % (39 человек) с желчнокаменной болезнью. В группу сравнения включили 25 пациентов с МС без хронического холецистита. Контрольная группа состояла из 33 здоровых лиц без установленных хронических заболеваний.

Цели и задачи определили дизайн исследования (схема 1).

Основным критерием включения в исследование служили диагностированный ХНХ и ЖКБ вне обострения. Диагноз ХНХ и ЖКБ верифицировали на основании клинических, лабораторных данных, результатов ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, дуоденального зондирования (, 2006). Диагноз МС выставляли согласно рекомендациям экспертов ВНОК (2009).

Критериями исключения из наблюдения стали наличие у пациентов острых и хронических инфекционно-воспалительных, аллергических и аутоиммунных заболеваний, гепатита алкогольной и вирусной этиологии, ожирения эндокринной этиологии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, наличие в анамнезе инфаркта миокарда или мозгового инсульта.

Материалом исследований служили данные индивидуальных анкет больного (жалобы, анамнестические данные с оценкой клинических симптомов в баллах), результаты осмотра пациентов, протоколы ЭКГ (шестиканальный электрокардиограф «Fukuda M-E Cardisuni C-300 BX», Япония), ЭхоКГ («Aplio», Япония), протоколы УЗИ органов брюшной полости («Aloka-260», Япония).

Схема1. Дизайн исследования

Об активности хронического процесса в желчном пузыре и печени судили по данным клинического анализа крови, биохимического анализа сыворотки крови (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, билирубин, тимоловая проба, щелочная фосфатаза), дуоденального зондирования, выполняемого трехфракционным методом. Проводилось биомикроскопическое и биохимическое исследование полученного субстрата ( и др., 1998; и др., 2002; , 2006). В сыворотке крови определяли уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (наборы «OLVEX DIAGNOSTICUM»), апопротеинов – апоА1 и апоВ (наборы «DiaSys»), глюкозы натощак (глюкозооксидазный колориметрический метод), инсулина методом иммуноферментного анализа (наборы «DRG Diagnostics»), фибриногена (наборы «фибриноген-тест», хронометрический метод по Клауссу), C-реактивного белка (СРБ) (метод латекс-агглютинации, наборы «OLVEX DIAGNOSTICUM»), TNF-б и растворимого рецептора к TNF-б (sTNF-б RI) (реактивы «BD Bioscience», США). По формулам рассчитывали уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), индекс атерогенности (ИА) (, 1999), апопротеиновый коэффициент атерогенности (, 2001). Определяли содержание малонового диальдегида (МДА) в гемолизате эритроцитов (, , 1985), интегральный показатель антиоксидантной активности (АОА) плазмы крови ( и др., 1988). Проводили пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) (, 2007). Инсулинорезистентность (ИР) оценивали по индексу НОМА ( и др., 2004). Иммунологические методы исследования включали: фенотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием моноклональных антител к молекулам CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, CD25, HLA-DR по методу , (2000). Иммунорегуляторный индекс рассчитывали через соотношение CD4/CD8. Фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН), фагоцитарный резерв (ФР), фагоцитарное число (ФЧ) и фагоцитарного числа резерв (ФЧР) оценивали по методу с соавт. (1988). Для оценки метаболической активности нейтрофилов использовали тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), резерв теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТР), индекс активации нейтрофилов (ИАН), резерв индекса активации нейтрофилов (ИАНР) по методу В. Н. Park в модификации (1979), в качестве активатора использовали продигиозан. Концентрацию иммуноглобулинов (Ig) классов А, М, G определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (наборы «Вектор-Бест»). Определение циркулирующих иммунных комплексов С3 и С4 проводили методом M. Digeon, M. H. Jover, J. Rizo в модификации (1987).

Математическую обработку проводили с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0 for Windows. Применяли методы сравнения различных статистических совокупностей (критерий Стьюдента и ч2). Взаимосвязь количественных признаков оценивали непараметрическим методом Спирмена, параметрическим методом Пирсона (r), каноническим корреляционным анализом. Использовали методы многомерного статистического анализа (кластерный и многомерный регрессионный анализы). Уровень значимости различий был принят при р <0,05.

Результаты исследования и обсуждение

На первом этапе проанализирована частота встречаемости компонентов МС у 303 пациентов с ХНХ и ЖКБ. Метаболический синдром, включающий АО и 2 и более компонента, у пациентов с ХНХ диагностировали в 43,4 % случаев, с ЖКБ – в 76,9 % случаев. Проведенный анализ показал, что у каждого второго пациента ХНХ ассоциируется с МС, при ЖКБ частота его развития увеличивается в 1,8 раза.

Второй этап работы посвящен изучению клинико-метаболических особенностей МС при ХХ. Проведено обследование 127 пациентов с ХХ, из них 107 человек с верифицированным диагнозом ХНХ в стадии ремиссии и 20 пациентов с ЖКБ не осложненного течения. Хронический поверхностный гастрит, не ассоциированный с Helycobacter Pylori, хронический дуоденит вне обострения диагностировали в 87 % случаев, хроническую язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе ремиссии – в 9,5 % случаев, синдром раздраженного кишечника – в 11,5 % случаев.

По результатам проведенных исследований сформированы три группы наблюдения: 1-я группа – 50 пациентов с ХХ без МС, 2-я группа – 77 пациентов с ХХ ассоциированным с МС, 3-я группа (группа сравнения) – 25 пациентов с МС без ХХ.

Для ХХ ассоциированного с МС более характерны диспепсический и астеновегетативный синдромы, длительный анамнез ХХ (8,7±0,7 лет против 4,8±0,5 лет (р<0,001). По данным УЗИ в 12 % и в 12,9 % случаев у пациентов 1-й и 2-й групп соответственно диагностировали жировой гепатоз, в 25,9 % случаев во 2-й группе – неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Клинические проявления хронического панкреатита в анамнезе, подтвержденные данными УЗИ, отмечали 14 % пациентов 1-й группы и 22% пациентов 2-й группы. Результаты УЗИ с желчегонным завтраком свидетельствовали о преобладании гипомоторных нарушений функции желчевыводящих путей. Таким образом, МС чаще диагностируется при более длительном анамнезе ХХ, развитие при ХХ жирового гепатоза и НАСГ повышает риск возникновения и прогрессирования МС.

Состояние липидного и углеводного обменов у пациентов с ХХ и МС. При исследовании липидного обмена в группах пациентов с ХХ и МС (рис.1) установлено, что у пациентов 1-й группы по сравнению с группой контроля происходит повышение содержания в сыворотке крови апоА1 на 14,2 % (р<0,05), апоВ – на 29,9 % (р<0,001), атерогенного соотношения апоВ/апоА1 – на 21,3 % (р<0,05), снижение уровня ХС ЛПВП – на 12,3 % (р<0,01). Во 2-й группе усугубляется дислипидемия, проявляющаяся повышением уровня атерогенных фракций ХС ЛПНП, ТГ, апоВ, соотношения апоВ/апоА1 и гипо-альфа-холестеринемией. Атерогенные изменения апопротеинового коэффициента апоВ/апоА1 свидетельствуют о нарушении акцепции холестерина с периферических мембран. Гипо-альфа-холестеринемия при ХХ является причиной нарушения процессов эстерификации свободного холестерина и объясняет преимущественное увеличение уровня атерогенных фракций у данной категории больных ( и др., 2004; и др., 2004; , 2006).

Содержание липидов в сыворотке  крови, M±m

Содержание аполипопротеинов,  % отклонения от контрольных величин

Примечание: * – достоверность различий с контролем, р<0,05;

** – достоверность различий между 1-й и 2-й группами, р<0,05.

Рис. 1. Состояние липидного обмена при хроническом холецистите  и метаболическом синдроме

При оценке состояния системы ПОЛ-АОЗ не выявлено существенных различий в группах. Отмечали достоверное увеличение показателя АОА по сравнению с контрольными значениями, коэффициент соотношения МДА/АОА составил 0,12±0,01, что на 14 % ниже нормы. Данный факт обусловлен усилением антиоксидантных факторов, которые направлены на инактивацию процессов ПОЛ в условиях нарушения липидного обмена и хронического воспаления.

При исследовании углеводного обмена (рис.2) во 2-й группе выявлены характерные для МС изменения содержания в сыворотке крови глюкозы, инсулина и значения индекса НОМА по сравнению с аналогичными показателями 1-й и контрольной групп (p0,001).