ХГС – хронический гепатит С, ХГВ – хронический гепатит В, Алк – злоупотребление алкоголем,
Вир – выявлены маркеры вирусов гепатита при отрицательной ПЦР.
При положительных результатах ПЦР вирусное поражение расценивалось как ведущий этиологический фактор (группа I), а на фоне токсического действия алкоголя – сочетанный генез заболевания (группа II). Отдельно была выделена группа пациентов с развитием заболевания печени вследствие злоупотребления алкоголем (III группа).
Вирусное поражение печени было установлено почти в половине случаев (42,1%), причем HCV инфекция (подгруппа 1) встречалась в 2,3 раза чаще, чем HBV (подгруппа 2). Сочетанная этиология поражения печени (вирус+алкоголь) выявлялась у трети обследованных пациентов (подгруппа 3 и 4). Алкогольный генез заболевания наблюдался в 30% случаев, причем у большинства из этих больных (77,2%) алкоголь явился «изолированным» этиологическим фактором поражения печени (подгруппа 6) и у 1/4 пациентов при алкогольном генезе заболевания были выявлены положительные серологические маркеры вирусных гепатитов при отрицательных результатах ПЦР (подгруппа 5). У 22 (6,3%) больных за время наблюдения наступил летальный исход. В исследование вошли пациенты в возрасте от 16 до 68 лет (средний возраст обследованных составил 40,9±13,8 лет), мужчин было ,0%), женщин – ,0%). У всех больных подробно выяснялся вирусологический анамнез с установлением возраста, длительности и пути инфицирования, а также алкогольный анамнез (доза этанола, возраст и длительность злоупотребления). Средний возраст, при котором происходило инфицирование пациентов, составил 29,8±10,4 лет. Длительность течения вирусной инфекции в общей клинической группе больных в среднем составила 12,2 ± 8,1 лет. Пациенты начинали злоупотреблять спиртными напитками в возрасте от 11 до 56 лет. Длительность алкоголизации была от 1 года до 40 лет (со средними значениями 14,1±7,5 лет во всех группах обследованных больных). Доза употребляемого этанола в неделю колебалась от 180 до 2100 г (более высокие средние значения были установлены в группе пациентов с «изолированным» алкогольным поражением печени – 828,0 г этанола в неделю).
Методы исследования
Комплекс исследований, необходимый для решения поставленных в диссертационной работе задач, включал анализ клинико-эпидемиологических, анамнестических данных; определение биохимических показателей сыворотки крови, ключевых параметров иммунной системы, обмена серотонина и лептина; проведение специфической диагностики вирусных гепатитов, патоморфологическое изучение биоптатов печени. В работе также исследовалось функциональное состояние головного мозга с помощью ЭЭГ метода, проводилась оценка результатов морфологического исследования головного мозга и печени при аутопсии. Кроме этого был изучен нутриционный статус больных.
Для оценки психологического статуса пациентов использовался тест СМИЛ (стандартизированный многофакторный опросник для исследования личности), который характеризует в совокупности индивидуально-типологические свойства испытуемого и устанавливает тип реагирования на болезнь. Для оценки уровня тревожности применялась шкала Спилбергера-Ханина, включающая реактивную тревожность, которая характеризуется напряжением, беспокойством, нервозностью и личностную тревожность, определяющую устойчивую склонность воспринимать большой круг ситуаций как угрожающий, реагировать на такие ситуации состоянием тревоги. Опросник Бека (самооценка уровня депрессии) использовался для диагностики депрессивных состояний. Для изучения качества жизни больных применялись: тест КНЦ РАМН, модифицированный , направленный на оценку отношения пациента к изменениям в жизни, связанных с болезнью и «Ноттингемский профиль здоровья», позволяющий детализировать характер изменений параметров качества жизни по основным сферам жизнедеятельности человека
Статистические методы анализа материала
Для проведения статистической обработки фактического материала использовали статистический пакет SAS 8.0 (SAS Inc., США).
Анализ количественных данных. Проверку на нормальность распределения фактических данных проводили с помощью критерия Шапиро-Вилка. Результаты представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me, Q1–Q3), и среднего ± стандартное отклонение (M±SD). При проведении сравнений независимых выборок, при количестве групп = 2 в случае нормального распределения и равных дисперсий в группах применяли t-критерий Стьюдента для независимых наблюдений или критерий Аспера-Уолча при неравенстве дисперсий; при отклонении распределения от нормального применяли критерий Манна-Уитни. При количестве выборок более 2, во избежание эффекта множественных сравнений, в случае нормального распределения применяли дисперсионный анализ или его непараметрический аналог – H-критерий Краскала-Уоллиса и при достоверных межгрупповых различиях, для попарных сравнений применяли критерий Данна и Z-критерий Краскала-Уоллиса. Для определения взаимосвязи между переменными вычисляли коэффициенты корреляции: при соответствии нормальному закону распределения – r (Пирсона), при несоответствии нормальному закону распределения или бальных оценках – R Спирмена (R(r) < 0,5 – отсутствие взаимосвязи; 0,75 > R(r) ≥ 0,5 – средняя сила взаимосвязи; R(r) ≥ 0,75 – сильная взаимосвязь).
Анализ качественных данных. Для определения взаимосвязи между качественными переменными проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия согласия х2 (при объеме выборки более 50 и частотах более 5) или (при невыполнении этих требований) точный критерий Фишера. При размерностях таблиц больше чем 2х2, при достоверных различиях эмпирических форм распределения изучаемых признаков при попарных сравнениях применяли точный критерий Фишера с поправкой Бонферрони.
Результаты исследования и их обсуждение
При диагностированном хроническом гепатите в половине случаев (52,9%) был установлен изолированный вирусный генез заболевания, при ведущем значении HCV-инфекции (69,2%), у трети пациентов (31,2%) – сочетанная этиология поражения печени (вирус + алкоголь). И только в 15,9% случаев при диагнозе хронического гепатита был выявлен изолированный алкогольный генез поражения печени. При диагностированном циррозе печени подавляющее большинство пациентов имели в этиологии развития конечной стадии заболевания алкогольный фактор (74,1%). Почти в половине случаев (48,9%) отмечалось изолированное алкогольное поражение печени, у четверти больных в основе цирроза был сочетанный (вирус+алкоголь) (25,2%) и вирусный (27,9%) генез поражения печени с равной долей HCV и HBV инфекций. Таким образом, анализ этиологической структуры заболеваний печени показал, что в настоящее время, ведущее значение в генезе поражения печени имеют два этиологических фактора: HCV-инфекция – основная причина ХГ и изолированное действие этанола, обусловливающее самую высокую частоту развития ЦП.
При анализе данных проведенного исследования было установлено, что независимо от генеза ХГ (вирусного, сочетанного или алкогольного) клинические проявления поражения печени (на основании жалоб пациентов) оказались крайне схожими, ведущими синдромами были болевой, диспептический и астенический. В результате исследования установлено, что частота встречаемости клинических синдромов достоверно чаще наблюдалась у пациентов с алкогольным гепатитом.
Результаты объективного обследования пациентов с хроническим гепатитом позволили установить клинические проявления патологического процесса в зависимости от этиологии поражения печени. Выявлено, что синдром гепатомегалии отмечался у 20% пациентов с ХГ вирусного генеза, причем, в основном, это было умеренное увеличение печени. Желтуха и спленомегалия оказались нехарактерными для вирусного гепатита (отмечались соответственно в 10,9% и 13,6% случаев). Пациенты с хроническим вирусным гепатитом, злоупотребляющие алкоголем, отличались высокой частотой выявления у них гепатомегалии (61,6 %) и в 2 раза чаще, чем при изолированном течении вирусных гепатитов у них встречался синдром желтухи и спленомегалии (20,0% и 26,2% соответственно). Для ХГ алкогольного генеза были характерны самая высокая частота гепатомегалии (81,9%, в половине случаев увеличение печени носило выраженный характер) и синдрома желтухи (39,4%).
При анализе внепеченочных проявлений заболевания при вирусных гепатитах установлена достаточно высокая частота встречаемости суставно-мышечного синдрома, а характерными проявлениями для алкогольного гепатита были нефропатия и полинейропатия. У пациентов с ХГ различной этиологии при инструментальном исследовании выявлялись внепеченочные проявления со стороны желудка и желчного пузыря. На стадии ХГ при вирусном генезе поражения в 20% случаев наблюдались эрозивные повреждения верхних отделов ЖКТ и гипотонии желчного пузыря. Наиболее часто они встречались при гепатитах сочетанного и алкогольного генеза (у трети – эрозивный гастрит, дуоденит и гипотония желчного пузыря, а в половине случаев – рефлюкс-эзофагит и реактивный холецистит). Поражение почек в виде нефропатии с мочевым синдромом наблюдалось у 1/3 пациентов с алкогольным гепатитом, что является закономерным, учитывая системное действие алкоголя на организм. Необходимо отметить, что изменения лабораторных показателей, свидетельствующих о поражении почек, при изолированном течении HCV- и HBV-инфекции были установлены в единичных случаях (3,6%). А сопутствующие заболевания одинаково часто встречались во всех наблюдаемых группах: язвенная болезнь у четверти пациентов, хронический описторхоз у трети больных, ЖКБ у каждого 10, а ожирение у 1/5 обследованных больных.
Анализ лабораторных показателей у пациентов с ХГ различного генеза позволил выделить ведущие биохимические синдромы.
Таблица 2
Основные биохимические синдромы у пациентов с гепатитом различной этиологии
Основные биохимические синдромы | Вирусные гепатиты | Сочетанные гепатиты | Алкогольные гепатиты | Р | |
n = 110 | n = 65 | n = 33 | |||
1 | 2 | 3 | |||
Синдром цитолиза | абс. % | 68 61,8 | 49 75,4 | 28 84,8 | P1-3 = 0,01 |
Иммуновоспалительный синдром | абс. % | 35 31,8 | 20 34,5 | 8 25,0 | |
Синдром холестаза | абс. % | 21 22,8 | 13 21,0 | 17 56,7 | P1-3 = 0,04 P2-3 = 0,04 |
Синдром гипер - билирубинемии | абс. % | 15 13,6 | 7 10,8 | 19 57,6 | P1-3 = 0,01 P2-3 = 0,04 |
В результате проведенного исследования было установлено, что при гепатите вирусной этиологии у каждого третьего больного отсутствовали биохимические синдромы, указывающие на поражение печени. Синдром цитолиза умеренного характера наблюдался у 2/3 (во всех случаях при коэффициенте де Ритиса менее 1), а иммуновоспалительный синдром у 1/3 пациентов с ХВГ. Синдром холестаза не характерен для поражения печени вирусного генеза. Синдром гипербилирубинемии встречался лишь у 13,6% пациентов с изолированным течением ХВГ и был обусловлен в основном повышением непрямой фракции маркера, при этом гипербилирубинемия во всех случаях имела незначительный характер (с максимальным значением не боле 45 мкмоль/л). У пациентов с ХВГ в сочетании со злоупотреблением алкоголя при сравнении с изолированным вирусным генезом заболевания, достоверно чаще регистрировался синдром цитолиза, который выявлялся у большинства пациентов (75,4%), с достоверно более высокими значениями обоих печеночных ферментов. Необходимо подчеркнуть, что при сопутствующем злоупотреблении алкоголем у всех пациентов определялись изменения тех или иных показателей биохимии крови, причем с высокой частотой выявления синдрома цитолиза, что является отличительным признаком, так как при вирусной этиологии ХГ в 30% случаев не было установлено биохимических синдромов, указывающих на поражение печени. У пациентов с алкогольным ХГ достоверно (р<0,05) чаще отмечались синдромы цитолиза (84,8%) с преобладанием митохондриального «печеночного» фермента (коэффициент де Ритиса более 1) и холестаза (56,7%), причем с быстрой нормализацией активности трансаминаз и с более длительным сохранением синдрома холестаза. Также для алкогольного ХГ было характерным достоверное снижение альбумина и повышение холестерина, что свидетельствует о более тяжелом течении заболевания. Необходимо отметить, что при изолированном алкогольном генезе ХГ в 1/4 случаев не было выявлено каких-либо изменений со стороны анализируемых лабораторных показателей, когда диагноз пациентам был поставлен на основании синдрома гепатомегалии и алкогольного анамнеза.
Как уже было отмечено выше, почти у 40% пациентов, вошедших в исследование при первичном обращении, был диагностирован цирроз печени. При сравнительном анализе возрастных аспектов у больных ЦП не было установлено достоверных различий в возрасте развития стадии цирроза при различной этиологии заболевания, что, безусловно, заставляет задуматься о роли изучаемых этиологических факторов в скорости прогрессирования фиброза в печени.
Таблица 3
Распределение пациентов с циррозом печени по классам тяжести (Child-Pugh)
Класс цирроза печени | Вирусные циррозы | Сочетанные циррозы | Алкогольные циррозы | Р | ||||
ХГС | ХГВ | ХГС + Алк | ХГВ + Алк | Алк + Вир | Алк | |||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||
А | абс. % | 12 33,3 | 4 11,1 | 8 22,9 | 6 17,1 | 4 5,9 | 16 23,5 | P1-2 = 0,01 P1-3 = 0,01 P1-6 = 0,001 |
В | абс. % | 2 5,6 | 12 33,3 | 10 28,6 | 3 8,6 | 3 4,4 | 14 20,6 | |
С | абс. % | 4 11,1 | 2 5,6 | 4 11,4 | 4 11,4 | 9 13,2 | 22 32,4 |
Анализ распределения пациентов соответственно классам тяжести цирроза достоверно показал, что алкогольный ЦП протекает тяжелее, чем ЦП вирусной и сочетанной этиологии, так как в группе больных с алкогольным генезом заболевания классы В и С встречались у подавляющего большинства пациентов (в 70,6% случаев), при этом конечная стадия ЦП (класс С) выявлялась у 64,6% больных. Не было установлено влияния наличия серологических маркеров вирусных гепатитов на тяжесть течения алкогольного ЦП, напротив декомпенсированный цирроз печени (класс В, С) в 3 раза чаще встречался при изолированном алкогольном поражении печени.
В результате анализа основных клинико-лабораторных синдромов при ЦП различного генеза было установлено, что у большинства больных с HCV генезом ЦП был выставлен класс А по Child-Pugh, с HBV этиологией – класс В. Клиническая характеристика пациентов с вирусным ЦП в зависимости от этиологии заболевания не имела достоверных различий по основным клинико-лабораторным синдромам и при оценке тяжести течения заболевания. Однако, у них в отличие от больных ЦП, злоупотребляющих алкоголем, достоверно чаще выявлялось ВРВП (у всех обследованных пациентов, причем в половине случаев выраженное расширение). При вирусном ЦП значительно чаще отмечались биохимические синдромы иммуновоспалительный и холестаза (только за счет повышения щелочной фосфотазы). В периферическом анализе крови определялась выраженная тромбоцитопения, а в иммунном статусе увеличение циркулирующих иммунных комплексов. Перечисленные проявления у больных циррозом вирусной этиологии обусловлены аутоиммунным механизмом повреждения печени гепатогенными вирусами, которое усиливалось циркулирующими в крови иммунными комплексами. Необходимо отметить и высокую летальность среди пациентов с вирусным ЦП (в 36,4%): летальный исход наступил у всех больных с тяжестью заболевания, соответствующего классу С, от прогрессирующей печеночной недостаточности.
При сочетанном ЦП более тяжело протекало заболевание с HCV этиологией, классы В и С по Child-Pugh наблюдались у 40% пациентов этой группы. Однако не было установлено различий в тяжести течения заболевания при сравнении их с ЦП изолированного вирусного генеза. Была выявлена только бóльшая частота (40%) тяжести синдрома энцефалопатии (III-IV степени) при ЦП сочетанной этиологии, что является закономерным, учитывая отдельный вклад алкоголя в данное клиническое проявление. Сочетанный генез ЦП не влиял на смертность пациентов, так как больные этих групп придерживались режима строгого отказа от приема алкоголя со времени установления диагноза цирроза.
Большинство больных с алкогольным генезом цирроза отличались значительной тяжестью течения заболевания (у 64,6% пациентов установлена конечная стадия ЦП – класс С по Child-Pugh). Из внепеченочных проявлений, что закономерно, у больных ЦП, злоупотребляющих алкоголем (сочетанный и алкогольный генез заболевания) чаще отмечались полинейропатия (в 1,7 раза), поражение почек (в 2,5 раза), эрозивный гастрит, дуоденит и рефлюкс-эзофагит (в 2 раза) в отличие от пациентов с ЦП вирусной этиологии. У подавляющего большинства (70,5%) больных алкогольным ЦП определялась гепатомегалия, причем в половине случаев – выраженная. Желтуха (в основном, за счет прямого билирубина) была с более высокими средними показателями билирубинемии. Летальный исход имел место в большинстве случаев (45,5%) только при продолжении употребления алкоголя, при строгом отказе от приема алкоголя ЦП протекает достаточно благоприятно.
Сравнительный анализ летальности у пациентов с вирусным и алкогольным генезом заболевания позволил сделать заключение, что, несомненно, в отношении неблагоприятного прогноза, более опасна вирусная этиология (летальный исход наступил в 22,2% случаев от всех ЦП вирусного генеза, что в 2,5 раза чаще, чем при алкогольном ЦП – 8,8%).
В настоящей работе пункционная биопсия печени проводилась 215 пациентам. По данным световой микроскопии биоптатов была установлена степень гистологической активности воспаления (ИГА) в печени и стадия фиброза.
Таблица 4
Данные морфологического исследования биоптатов печени
Показатели | Этиология заболевания | Р | ||||
Вирусная | Сочетанная | Алкогольная | ||||
n = 113 | n = 67 | n = 35 | ||||
1 | 2 | 3 | ||||
Активность | Слабая | абс. % | 55 48,7 | 28 41,8 | 6 17,1 | |
Умеренная | абс. % | 40 35,4 | 29 43,3 | 22 62,9 | ||
Высокая | абс. % | 18 15,9 | 10 14,9 | 7 20,0 | ||
Стадия фиброза | I | абс. % | 56 49,6 | 21 30,3 | 7 20,0 | |
II | абс. % | 34 30,1 | 26 38,8 | 6 17,1 | ||
III | абс. % | 8 7,0 | 7 10,5 | 6 17,2 | P1- 3 = 0,04 P2- 3 = 0,04 | |
IV | абс. % | 15 13,3 | 13 19,4 | 16 45,7 | P1- 3 = 0,01 P2- 3 = 0,03 |
По данным морфологического исследования ткани печени изолированное течение хронических вирусных гепатитов (HCV и HBV этиологии) характеризуется в половине случаев слабой степенью гистологической активности процесса (48,7%) и наличием только I стадии фиброза (49,6%). Умеренная активность процесса была установлена более чем у трети пациентов и высокая – у каждого шестого больного. У 30% пациентов выявлялся умеренный и в 20% случаев тяжелый фиброз (III-IV стадии) в печени.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 |
