Клинико-морфологические проявления хронических гепатитов и циррозов печени различной этиологии во взаимосвязи с соматопсихическими нарушениями и качеством жизни пациентов (стр. 3 )

Для выявления факта влияния на тяжесть поражения печени данных вирусологического анамнеза и характеристик вируса, основные морфологические показатели были проанализированы в работе с учетом возраста инфицирования пациентов и длительности течения вирусного процесса, а также пола обследованных больных. Кроме того, при анализе учитывался путь заражения, генотип, вирусная нагрузка HCV и дополнительное наличие HBcor антител.

При анализе анамнестических данных было установлено, что возраст пациента в момент инфицирования вирусными гепатитами влияет на степень активности воспалительного процесса в печени и тяжесть фиброза. При распределении больных ХВГ с учетом возраста инфицирования до и после 40 лет было отмечено, что с увеличением возраста (после 40 лет) инфицирования больных вирусами гепатита достоверно нарастала стадия фиброза печени. При рассмотрении всех пациентов с ХВГ, который протекал как изолированно, так и в сочетании с злоупотреблением алкоголя было установлено, что при инфицировании после 40 лет ЦП развивается в 2 раза чаще.

В результате исследования было отмечено, что на тяжесть поражения печени влияла длительность персистирования вирусов HBV, HCV более 10 лет. Для изолированного вирусного генеза заболевания в работе установлен определенный временной рубеж – 10 лет, по истечению которого у большинства пациентов наблюдалось более тяжелое поражение печени. Так, при распределении пациентов с учетом длительности заболевания до 10 лет и более, отмечалось, что достоверно чаще при персистировании вирусов гепатита свыше 10 лет у пациентов наблюдались умеренная и высокая активность процесса (32,5% и 66,7% соответственно), а также тяжелый фиброз (стадия III-IV) печени (14,5% и 36,7% соответственно). То есть, результаты исследования показали, что вирусный генез поражения печени с течением времени имеет прогрессирующий характер, причем процесс фиброзообразования в печени при вирусной этиологии заболевания, в основном, происходит на фоне высокой активности процесса. Это подтверждается и установленной в исследовании именно при вирусной этиологии поражения печени, высокой корреляцией между ИГА процесса и степенью фиброза (r=0,689; р<0,001).

Было установлено, что пол обследованных пациентов с ХГ вирусной этиологии не влияет на степень активности гепатита и тяжесть фиброза в печени, но при этом достоверно (р<0,05) отмечалось развитие более тяжелого фиброза у женщин в сравнении с мужчинами.

В результате проведенного исследования было установлено, что на тяжесть поражения печени при вирусном и сочетанном течении ХГ влияет путь инфицирования вирусами гепатита. Так, было выявлено, что при инфицировании в результате гемотрансфузий и донорства достоверно чаще (в 3 раза) у пациентов был диагностирован ЦП в сравнении с заражением путем внутривенной наркомании (в 38,1% и в 12,7% случаев соответственно). При этом не было установлено зависимости степени активности процесса и тяжести фиброза печени от характеристик вируса HСV: генотипа и вирусной нагрузки, не выявлено и отягощающего влияния на тяжесть поражения печени дополнительного присутствия HBcor антител в сыворотке крови при активной HСV-инфекции.

Сопоставление данных анамнеза с результатами морфологического исследования ткани печени позволило установить динамику средней прогрессии фиброзообразования в печени при изолированном течении ХГ вирусной этиологии. Так, I стадия фиброза формируется в среднем через 6,7 лет после факта инфицирования HBV и HCV, II стадия – через 8,1 лет, III стадия – через 10,5 лет и цирроз печени – через 19,2 лет. В результате данного исследования, ориентируясь на выводы о средней скорости прогрессирования фиброза в печени при хроническом течении вирусных гепатитов и, предполагая, что интенсивность фиброзообразования в печени не изменяется со временем [Poynard, T., 1997], были установлены варианты течения ХВГ. Более чем у 1/5 пациентов (22,1%) с вирусным гепатитом наблюдался быстропрогрессирующий вариант течения заболевания, когда умеренный фиброз (II стадия) был сформирован в течение 5 лет и менее, а тяжелый фиброз (III-IV стадия) – в течение 10 лет и менее персистирования вирусов в организме. У половины пациентов (52,2%) был выявлен среднепрогрессирующий вариант течения ХВГ, когда умеренный фиброз был установлен в среднем через 10 лет от начала инфицирования. И у каждого четвертого пациента (25,7%) отмечалась медленная прогрессия заболевания, когда при длительности инфицирования 20 лет и более устанавливалась I или II стадия хронизации процесса.

При анализе влияния алкогольного фактора на течение ХВГ в результате исследования было установлено, что потребление этанола в высоких дозах (среднее количество употребляемого пациентами этанола в неделю составило 645,3 г) и продолжительное по времени (10,6 лет) значительно отягощает течение HBV и HCV - инфекций, обусловливая высокую активность процесса в печени, а также развитие достоверно более тяжелого фиброза. При сочетанной этиологии поражения печени в большинстве случаев выявлялась умеренная активность гепатита (43,3%) и отмечалось увеличение в 1,5 раза (29,9%) количества больных с более тяжелым фиброзом (III-IV стадия). В результате проведенного исследования было отмечено, что сопутствующее злоупотребление алкоголем в условиях выявленных высоких доз потребляемого этанола (в среднем около 90 г в день – показатель установлен в соответствии с недельной дозой) способствовало достоверному увеличению доли пациентов с быстропрогрессирующим вариантом течением заболевания, которое было установлено почти у половины больных (40,3%) с сочетанной этиологией поражения печени. В подтверждении этого в исследовании также было доказано, что сопутствующее злоупотребление алкоголем приводит к значительному и достоверному сокращению срока, необходимого для формирования ЦП (в 1,5 раза) в сравнении с изолированным вирусным генезом поражения печени. Так, при сочетанной этиологии заболевания цирроз в среднем был сформирован за 13,0 лет, а при изолированном течении ХВГ – за 19,2 лет, что, безусловно, подтверждает отягощающее влияние алкоголя на течение вирусных гепатитов и говорит о тревожных результатах достаточно быстрого развития ЦП при алкоголизации пациентов.

Поражение печени у пациентов с алкогольным гепатитом, где этанол явился единственным этиологическим фактором повреждения, оказалось самым тяжелым в сравнении с другим генезом заболевания. У большинства пациентов (62,9%) с алкогольным гепатитом была установлена тяжелая (III-IV) стадия фиброза. Наличие серологических маркеров вирусных гепатитов на фоне ведущего этиологического значения алкоголя не влияло на тяжесть поражения печени. Фиброз печени при алкогольном генезе заболевания оказался даже более тяжелым, чем при сочетании факторов повреждения печени в виде вируса и алкоголя. Это, по-видимому, связано с более отягощенным у них алкогольным анамнезом: с крайне высокой дозой употребляемого этанола в среднем 1200 г/этанола в неделю и при значительной продолжительности злоупотребления алкоголем 18,4 года. И, безусловно, алкоголь в высоких дозах, как фактор повреждения, показал себя значительно более агрессивным агентом в сравнении с вирусами HBV, HCV. В группе пациентов с алкогольным гепатитом почти в 3 раза чаще, чем при вирусной этиологии ХГ определялась умеренная степень активности гепатита (в 62,9%) и в 3,5 раза чаще стадия цирроза (45,7%).

Тщательный анализ анамнестических данных, касающихся злоупотребления алкоголем, четко показал значимую роль в тяжести токсического поражения печени дозы потребляемого этанола и длительности алкоголизации, как при изолированном действии алкогольного фактора, так и сочетанной этиологии заболевания. Кроме того, в работе было установлено, что более тяжелое поражение печени при действии этанола наблюдается в случае начала злоупотребления спиртными напитками в более позднем возрасте.

Дальнейший анализ течения заболевания алкогольной и сочетанной этиологии позволил установить зависимость тяжести поражения печени от пола пациента. В результате исследования было отмечено, что алкоголь наиболее значительно повреждал печень у женщин, обусловливая более тяжелый фиброз в сравнении с мужчинами, как при сочетанном, так и при изолированном алкогольном гепатите. У женщин, злоупотребляющих алкоголем, более тяжелое поражение печени, происходило при достоверно меньшей (в 1,5 раза) длительности алкоголизации (12,7 лет), более низкой (в 2 раза) дозе потребляемого алкоголя (75 г/этанола в день) и с началом алкоголизации в более позднем возрасте (в 35,2 лет, на 10 лет позже). Анализируя данные алкогольного анамнеза у обследованных пациентов, необходимо подчеркнуть, что в результате проведенного исследования были установлены крайне высокие дозы и длительность злоупотребления алкоголем, как при сочетанной этиологии заболевания, так и с изолированным действием токсического фактора. Выявленные в исследовании дозы потребляемого этанола превышают установленные токсические дозы и длительность алкоголизации, опасные по развитию ЦП.

Одной из задач проведенного исследования было изучение трофологического (нутриционного) статуса больных ЦП и нарушения у них энергетического обмена. Так как печень служит центральным органом метаболизма белков, жиров и углеводов, то при циррозе происходит выраженное нарушение обмена основных питательных веществ и развивается трофологическая недостаточность (ТН).

Оценка трофологического статуса проводилась с помощью антропометрических показателей, включающих индекс массы тела (ИМТ), окружность мышц плеча (ОМП), толщину кожно-жировой складки над трицепсом (КЖСТ) и лабораторных методов исследования, состоящих из определения сывороточного уровня альбумина и абсолютного числа лимфоцитов. По толщине КЖСТ можно получить представление о запасах жира в организме. Значение КЖСТ менее 9,5 мм у мужчин и 13 мм у женщин указывает на энергетическую недостаточность. Белковый статус оценивается по состоянию соматического (определение ОМП) и висцерального (содержание альбумина и лимфоцитов) пулов белка. Значение ОМП менее 23 см у мужчин и 21 см у женщин, а также снижение альбумина крови ниже 35 г/л и лимфоцитов менее 1800 в мкл свидетельствует о наличии белково-энергетической недостаточности (БЭН).

В результате проведенного исследования достоверных различий показателей, отражающих недостаточность белка (ОМП, количество альбуминов) и запаса жира (КЖСТ) в организме, у пациентов с ЦП в зависимости от этиологии заболевания получено не было. За исключением снижения содержания висцерального пула белка, определяемого по содержанию абсолютного числа лимфоцитов и характеризующего состояние иммунной системы, которое статистически значимо (р<0,01) было ниже у пациентов с вирусным и сочетанным ЦП в отличие от больных алкогольным циррозом, что, по-видимому, обусловлено непосредственным иммуносупрессивным действием вирусов HBV и HCV. Белково-энергетическая недостаточность у больных ЦП была установлена в 80% случаев, причем почти у 40% пациентов – средней степени тяжести. Значительно чаще встречающаяся БЭН у больных ЦП в нашем исследовании обусловлено тем, что в стационар обычно поступают пациенты с более тяжелым течением цирроза (64% составили больные ЦП класса В и С по Child-Pugh).

Было установлено, что с декомпенсацией цирроза печени у обследованных пациентов увеличивалась БЭН вследствие истощения соматических и висцеральных белков, а также запасов жира в организме.

Таблица 5

Показатели трофологического статуса у больных циррозом печени

в зависимости от тяжести заболевания (Ме; Q1:Q3)

Показатели	Циррозы печени	Р
класс А	класс В	класс С
n = 51	n = 42	n = 46
1	2	3
ИМТ, кг/м2	27,0 22,9 : 30,0	25,7 22,2 : 29,8	25,1 21,7 : 27,8	P1-3 = 0,03
КЖСТ, мм	11,2 8 : 14	10,8 8 : 12	8,9 7 : 11
ОМП, см	24,8 23,2 : 27,2	22,4 20,1 : 24,3	21,7 18,8 : 23,8	P1-2 < 0,001 P1-3 < 0,001
Альбумин, г/л	37,5 34 : 41	32,8 30 : 35	28,8 26 : 31	P1-2 < 0,001 P1-3 < 0,001 P2-3 < 0,001
Лимфоциты, г/л	1401,3 940 : 1764	1563,0 946 :1960	1456,2 700 : 1755
БЭН, баллы	3,5 3 : 4	4,6 3 : 7	6,5 5 : 8	P1-2 = 0,01 P1-3 < 0,001 P2-3 = 0,001

Определялись обратные взаимосвязи между тяжестью цирроза печени и основными показателями трофологического статуса: КЖСТ (r=-0,327; р=0,01), ОМП (r=-0,368; р=0,001) и количеством альбуминов (r=-0,674; р<0,001), то есть с декомпенсацией ЦП нарастала белково-энергетическая недостаточность. Средние показатели ИМТ у пациентов во всех группах соответствовали избыточному питанию. Больные с декомпенсированным циррозом (класс С по Child-Pugh) визуально были истощены, что подтверждалось статистически значимым (р<0,001) снижением содержания белка, как соматического, так и висцерального пулов, уменьшением в 1,3 раза запасов жира в организме и развитием более тяжелой БЭН. Избыточное питание (по ИМТ) у пациентов с ЦП в стадии декомпенсации объясняется наличием более выраженного отечно-асцитического синдрома вследствие снижения синтеза плазменных белков, приводящее к падению уровня циркулирующих протеинов, что клинически проявлялось периферическими отеками и асцитом.

Был проведен анализ зависимости нутриционного статуса у больных ЦП от длительности инфицирования вирусами HBV и HCV и продолжительности алкоголизации. При персистировании вирусов гепатита более 10 лет статистически значимо (р=0,01) наблюдалось истощение висцерального пула белков (белков крови и внутренних органов) у пациентов с вирусной и сочетанной этиологией ЦП. Развивающаяся при этом белковая недостаточность сопровождается снижением синтеза плазменных белков, что клинически проявляется отечно-асцитическим синдромом. При продолжительности алкоголизации более 10 лет статистически значимо (р=0,04) отмечалось снижение соматического пула белков (белков скелетных мышц) у больных с алкогольным и сочетанным циррозом. Развивающаяся при этом белковая недостаточность сопровождается снижением синтеза белка в мышцах, что приводит к мышечной атрофии.

Известно, что содержание лептина в крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани и может изменяться при нарушениях энергетического баланса. Учитывая наличие у больных ЦП трофологической недостаточности и в связи с тем, что лептин влияет на механизмы регуляции аппетита, веса тела и энергетического баланса, мы провели исследование его уровня в крови. Содержание лептина в сыворотке крови определялось методом иммуноферментного анализа. Количественное определение лептина проводилось с использованием иммуноферментного набора HUMAN LEPTIN ELISA (DSL 1023100), норма лептина для худощавых мужчин 2,0-5,6 нг/мл, женщин 3,7-11,1 нг/мл.

Тадлица 6

Показатели обмена лептина и трофологический статус у больных

циррозом печени в зависимости от пола (Ме; Q1:Q3)

Показатели	Вирусный ЦП	Алкогольный ЦП	Р
мужчины	женщины	мужчины	женщины
n = 7	n = 9	n = 11	n = 13
1	2	3	4
Лептин, нг/мл	9,8 6,2 : 13,4	21,1 9,2 : 29,8	6,9 2,4 : 10,9	10,9 4,5 : 16,1	P2-4 = 0,02
ИМТ, кг/м2	25,3 23,5 : 27,2	28,3 22,1 : 33,4	25,8 23,5 : 29,0	25,7 23,0 : 28,8
КЖСТ, мм	8,0 5,5 : 10,5	14,4 8,0 : 18,0	6,5 4.5 : 8,5	8,3 6,0 : 10,0	P2-4 = 0,04
ОМП, см	24,4 23,9 ; 24,8	25,1 21,4 : 26,9	24,5 22,7 : 26,2	21,4 20,1 : 22,3	P2-4 = 0,03
Альбумин, г/л	33,5 30,0 : 37,0	38,0 34,0 : 40,0	38,0 34,0 : 40,0	31,4 28,0 : 34,0	P2-4 = 0,01
Лимфоциты, абс. число	1665,3 901 : 2429	1346,6 800 : 1593	1977,3 1490 : 2587	1794,7 1064 : 2378
БЭН, баллы	4,0 1,5 : 6,5	4,0 3,0 : 6,0	4,6 2,0 : 7,0	5,2 3,0 : 7,0

В результате проведенного исследования было установлено, что содержание лептина в сыворотке крови и связанный с ним энергетический обмен зависят от ИМТ и пола обследованных пациентов. Имело место прямая взаимосвязь, как у здоровых (r=0,607; р=0,005), так и у больных ЦП (r=0,559; р=0,0002) между ИМТ и уровнем лептина, то есть с нарастанием ИМТ увеличивалось содержание лептина в сыворотке крови.