В ходе корреляционного анализа установлена разная по силе и направленности связь между параметрами плаценты и тимуса плода. Четыре процента прямых достоверных связей среди 224 проанализированных корреляционных пар замыкаются преимущественно на органометрических параметрах центрального органа иммунной системы и таких гистометрических показателей плаценты, как удельные объемы эпителия ворсин (r= 0,5) и синцитиокапиллярных мембран (r=0,5).
Сравнительный морфологический анализ плацент 22-24 и 25-27 недель беременности выявил некоторые гестационные особенности. Так в плацентах 22-24-х недель развития максимальный объем занимает межворсинчатое пространство (28,6±0,4%). Снижение данного показателя до 26,8±0,6% к 25-27 неделям беременности можно обосновать дифференцировкой стволовых ворсин второго и третьего порядков, усиленным формированием в 26-27 недель гестации промежуточных зрелых ворсин и появлением терминальных ветвей ворсинчатого дерева. Параллельно увеличению срока гестации изменяется и доля стромального компонента ворсин, удельный объем которого в плацентах 22-24-х недель гестации составляет 23,43±0,45%, а к 25-27 неделям достигает 26,72±0,35%, (p<0,05). Отмечается положительная динамика и со стороны сосудов ворсинчатого дерева, выражающаяся в увеличении его удельного объема до 7,23±0,42%, (p<0,05) к 25-27 неделям гестации.
Таким образом, основными критериями гестационной зрелости плацент 22-24-х недель развития являются соответствие органометрических параметров следующим значениям: масса - 217,3 ±5,2 г, объем – 211,3±5,7см 3 и площадь материнской поверхности – 154,3±5,63 см 2 , соотношение зрелых и незрелых промежуточных ворсин, равное 1: 3, преобладание ворсин промежуточного типа со средним диаметром мкм, с центрально ориентированными сосудами и с сосудисто-стромальным коэффициентом, равным 0,18 ед. Хаотичное расположение коллагеновых волокон в строме хориальной пластинки свидетельствует о незавершенности тканевой дифференцировки ее стромального компонента, а прерывистость полосы Лангханса в субхориальных зонах и фрагментарность цитотрофобластического компонента эпителия ворсин отражает процессы структурной перестройки плацентарного барьера.
К критериям гестационной зрелости плацент 25-27-и недель развития следует отнести доминирование промежуточных зрелых ворсин со средним диаметром 100-200 мкм и сосудисто-стромальным коэффициентом, равным 0,27 ед., появление первых терминальных ворсин диаметроммкм с формированием синцитиокапиллярных мембран в них. Образование умеренных положительных корреляционных связей между массой, объемом, площадью материнской поверхности плаценты и массой плода (r=0,5), а также с линейными параметрами верхней и нижней конечностей (r=0,5) к 25-27 неделям беременности подтверждает формирование подсистемы плацента - плод лишь на данном этапе онтогенеза.
При невынашивании беременности в 22-27 недель на основании снижения абсолютных показателей соматического статуса, неравномерного изменения окружности груди, длин верхней и нижней конечностей, особенно плеча и голени, а также окружностей составляющих частей конечностей, в 69,9% случаев диагностирован ретардантный тип соматического развития плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела, что согласуется с данными (1997), , (2000). Разнонаправленная, в отличие от группы сравнения, динамика изменений массо – ростовых, линейных размеров плода, а также компенсаторное увеличение объема и силы связей между соматометрическими параметрами у самопроизвольных выкидышей на этапе 22-24 и 25-27 недель подтверждает напряженность процессов, связанных с ростом плода на данных этапах онтогенеза.
У плодов при самопроизвольном прерывании беременности в 22-27 недель, достоверное снижение массо-ростовых и линейных показателей сомы сочетается с уменьшением (p< 0, 001) органометрических параметров центрального органа иммунной системы. Следует отметить, что в исследуемой группе на этапе 24-25 недель гестации имеет место несоответствие динамики антропо – и органометрических параметров. Так, при невынашивании беременности в 24-25 недель не увеличиваются ростовые, линейные параметры, а также показатели окружности головы, груди и конечностей плодов по сравнению с предыдущим гестационным сроком (22-23 нед). При этом линейно-весовые параметры тимуса характеризуются положительной гестационной динамикой. Лишь к 26-27 неделям гестации достоверное, по сравнению с 24-25 неделями, увеличение весовых и линейных параметров центрального органа иммунной системы сочетается с увеличением массы тела, теменно-пяточной длины, окружности головы и длины нижней конечности.
До 42,9%, по сравнению с аналогичным параметром у индуцированных выкидышей (30,8%), увеличивается объем корреляционных связей между соматометрическими параметрами. При этом более чем в два раза возрастает количество сильных корреляционных связей (47,3%). Сильная связь (r=0,8) выявлена между массой и рядом таких линейных параметров плода, как теменно-пяточная длина, окружность головы, груди, бедра, предплечья, а также длина руки и ноги. Причем с массой плода коррелирует как длина конечностей в целом, так и линейные показатели плеча, предплечья и бедра (r=0,8). Определен параметр – индуктор, таковым у данной категории плодов является масса, поскольку с ней коррелирует наибольшее количество параметров. Сильная положительная связь (r=0,8) определена между окружностями головы, груди, длиной руки и бедра, а также между длинами конечностей (r=0,7). Среди линейных параметров наибольшее количество связей (положительных и сильных) установлено между длиной бедра (одним из самых информативных параметров биофизического профиля) и длиной руки, ноги, голени, предплечья, а также умеренная связь (r=0,6) - с окружностями плеча, предплечья и голени.
Комплексный морфологический анализ тимуса плодов и новорожденных при самопроизвольном прерывании беременности в 22-27 недель, позволил выявить три варианта структурных изменений в данном органе иммунной системы. Так у 56 плодов и новорожденных (29,7%) структура тимуса соответствует сроку гестации и не отличается от таковой в группе сравнения.
Второй вариант патоморфологических изменений в тимусе выявлен у 42 плодов и 52 новорожденных с экстремально низкой массой тела и асимметричным типом СЗРП. Органометрические параметры тимуса плодов были ниже (р<0,001) соответствующих показателей гестационной нормы. Выявлено также достоверное снижение и тимико-весового коэффициента, величина которого составил 0,002 ус. ед. В 64,4% случаев обнаружены нетипичные формы тимуса в виде дополнительных долек (2-3) в основании органа (27,1%) и гипоплазии левой доли (5,9%).
При данном варианте в тимусах сохраняется дольчатое строение. Дольки разнообразные по форме: многоугольные, округлые и неправильно овальные. Увеличение в органе до 54,25±0,71%. удельного объема коркового вещества в сочетании со снижением объема мозгового (21,05±0,85%, р<0,05) приводит к полуторократному, при сопоставлении с группой сравнения, увеличению кортико-медуллярного коэффициента (2,57), что служит убедительным подтверждением замедленной дифференцировки указанных зон в 36,4% долек.
При этом существенно изменяются процессы формирования и развития долек, что проявляется фестончатостью контуров, семикратным увеличением удельного объема интерстициальной ткани (14,27±0,28%) и двукратным уменьшением паренхиматозно-стромального коэффициента (2,5 ед.). Широкие прослойки соединительной ткани с выраженным отеком основного вещества, развитие которого, по-нашему мнению, обусловлено повышением проницаемости сосудистой стенки в связи с накоплением гликозаминогликанов. В 19% случаев среди волокнистых структур в зонах, прилежащих к тимическим долькам, обнаружена жировая ткань.
Интерстициальные прослойки и септы тимуса содержат клеточные инфильтраты, представленные макрофагами с PAS - позитивными включениями, или сочетанием макрофагов с различными клетками гранулоцитопоэза (нейтрофильными лейкоцитами, эозинофилами, базофилами), находящимися на разных стадиях дифференцировки. Клеточные инфильтраты в межуточной ткани свидетельствуют об особенностях внутриутробного развития. Так, при хронической гипоксии в интерстиции преобладают клетки гранулоцитопоэза в сочетании с немногочисленными макрофагамии и гистиоцитами, а при внутриутробном инфицировании - макрофагальная инфильтрация, степень выраженности которой определяется тяжестью инфекционно-воспалительного процесса, зрелостью иммунной системы, способной участвовать в иммунном ответе.
Одним из основных звеньев нарушения дифференцировки лимфоцитов при втором варианте патоморфологических изменений является двукратное снижение (5,4 экз.) плотности расположения ретикулоэпителиальных клеток светлого типа в субкапсулярной зоне долек на фоне достоверного уменьшения удельных объемов, как эпителиальных клеток (10,9%), так и лимфоцитов (67,0%).
Среди эпителиальных клеток наружного слоя встречаются участки «деэпителизации», количество и площадь которых больше в латеральных отделах долек. В таких зонах долек неравномерно распределены клеточные элементы: встречаются участки резкого разрежения тимоцитов, чередующиеся с групповыми скоплениями клеток. Вокруг изолированно расположенных ретикулоэпителиоцитов в виде кольца и полукольца группируются большие лимфоциты и единичные (1-2) лимфобласты. Выявленное снижение пролиферативной активности тимоцитов подтверждается уменьшением до 0,38±0,02 усл. ед. (р< 0,05) среднего гистохимического коэффициента ДНК в лимфоцитах субкапсулярной зоны. Одиночные лимфобласты, большие и единичные малые лимфоциты окружают капилляры, в которых резко утолщена базальная мембрана.
Наряду с упорядоченным расположением клеток определяются зоны хаотичного распределения клеточных элементов в виде групповых скоплений больших, средних тимоцитов и клеток ретикулоэпителия. Количество клеток ретикулоэпителия, экспрессирующих цитокератин, уменьшено. Кариолемма ретикулоэпителиальных клеток формирует глубокие инвагинаты. В ядрах клеток преобладает субмембранно расположенный крупноглыбчатый хроматин, а в цитоплазме наряду со снижением количество вакуолей, лизосом, уменьшается объем гранулярного эндоплазматического ретикулума и прогрессирует деструкция крист митохондрий.
Ультраструктурные перестройки в РЭК сопровождаются снижением коэффициента экспрессии СD1а, CD3 – Т лимфоцитов. Помимо эпителиальных клеток и лимфоцитов в субкапсулярной зоне присутствуют единичные макрофаги и тучные клетки, а в паренхиме ряда долек определяются очаговые скопления липоцитов, занимающие 1/8 – 1/10 площади дольки.
Количественное снижение лимфоцитов наиболее выражено во внутренней кортикальной зоне долек. До 69,8% снижается удельный объем и плотность расположения лимфоцитов (27,7 клеток, p<0,05). За счет гнездной убыли тимоцитов визуализируются оптически «пустые» ячейки, сформированные отростками ретикулоэпителиальных клеток. В отдельных ячейках располагаются немногочисленные макрофаги и лимфоциты. Снижается количество сформированных лимфоцитарно-эпителиальных модулей. Вокруг эпителиальных клеток, преимущественно светлого типа, большие и средние лимфоциты не формируют сплошного кольца. В данных структурах преобладают средние лимфоциты. Темные эпителиальные клетки лишь фрагментарно окружают капилляры. Наряду с эпителиальными клетками к сосудам примыкают и лимфоциты. В перивенулярных пространствах встречаются единичные эпителиальные клетки темного типа, средние и малые лимфоциты.
В мозговом веществе тимических долек резко снижается количество лимфоцитов, но появляются немногочисленные макрофаги и интердигитирующие клетки. Доминируют в мозговом веществе долек тимуса эпителиальные клетки. Группируясь, гипертрофированные эпителиальные клетки светлого типа дают начало тельцам Гассаля. Вокруг формирующихся тимических телец определяются два типа эпителиальных клеток. Клетки первого типа светлые с округлым ядром диаметром до 15 мкм и слабой маргинацией хроматина. Характерной чертой эпителиальных клеток второго типа является присутствие в цитоплазме вакуолей.
Тельца Гассаля отличаются количественной, качественной и топографической вариабельностью. При выявленном варианте нарушения развития тимуса лишь единичные тимические тельца контактируют с базальной мембраной капилляров и посткапиллярных венул. В полтора раза уменьшается удельная доля молодых телец и до 36,3% увеличивается количество кистозно трансформированных, окруженных волокнистой капсулой телец Гассаля с фрагментами ретикулоэпителиальных клеток, лимфоцитов, нейтрофильных лейкоцитов и пылевидных петрификатов в центре. За счет объединения и повышенного образования кератогиалина диаметр отдельных тимических телец увеличивается до 46-52 мкм.
Таким образом, достоверное (p<0,05) снижение органометрических параметров тимуса с уменьшением размеров долек в поперечнике (35 мм), превалирование удельного объема коркового вещества (57,45%) над мозговым, проявляющееся аплазией или гипоплазией мозгового вещества, фестончатость контуров за счет замедленной отшнуровки фрагментов и кортико-медуллярной дифференцировки долек (36,4%) составляют структурную основу ретардантного типа дисхронии развития тимуса, диагностированного у%) плодов и новорожденных при невынашивании беременности в 22-27 недель.
Дополнительными диагностическими признаками ретардантного типа дисхронии тимуса служат достоверное увеличением удельного объема интерстициальной ткани до 6,13±0,21%, низкое содержание, как гликогена, так и нейтральных мукополисахаридов, фрагментарно локализованных в медии и базальной мембране крупных сосудов.
Косвенным подтверждением гормональной недостаточности и нарушения клеточного микроокружения тимоцитов при данном варианте дисхроний развития тимуса является снижение количества и размеров телец Гассаля (менее 75 мкм), поскольку их формирование тесным образом связано с морфо-функциональным состоянием ретикулоэпителиальных клеток. Иностранные авторы). По структуре основная масса телец соответствует фазе морфофункциональной зрелости.
Третий вариант дисхроний тимуса диагностирован только у новорожденных с экстремально низкой массой ,6%). Тимус эктопичен по локализации, поскольку встречается в паренхиме щитовидной железы. Для органа свойственны аномалии формы (73,6%) в виде трилистника и выраженной гипоплазии правой доли. Аномалии формы сочетаются с достоверным снижением органометрических параметров тимуса, преимущественно за счет уменьшения объема паренхимы (53,18±0,34%, p<0,05). Паренхима в гипоплазированных тимусах представлена мелкими дольками, диаметром от 78 до 115 мкм, округлой и овальной форм, с четко очерченными контурами.
Результатом нарушенного образования долек является снижение удельного объема септ (2,13±0,13%) с расположением последних в пределах субкапсулярной зоны. Отсутствие кортико-медуллярной дифференцировки в дольках обусловлено резким снижением лимфоцитов во всех морфо-функциональных зонах тимуса: до 61,4%, - во внутренней кортикальной и двукратным в субкапсулярной и медуллярной (37,9%). Количественное снижение лимфоцитов сочетается с двукратным уменьшением их плотности в единице площади.
Тимусы при данном варианте дисхроний с широкими междольковыми прослойками соединительной ткани, удельный объем которой (28,89±0,31%) в 14 раз превышает аналогичный показатель в группе сравнения. Междольковые соединительнотканные прослойки инфильтрированы макрофагами с PAS - позитивными включениями, мелкоочаговыми скоплениями лимфоцитов и единичными лаброцитами. Сосудистый компонент межуточной ткани представлен мелкими стенозированными артериями с гипоплазией мышечно-эластических структур, в отличие от сосудов с гипертрофированной стенкой и с периваскулярным склерозом при IV фазе акцидентальной трансформации тимуса [, Зайратьянц, О. В. и др., 1996; , , 1997]. Следует подчеркнуть, что четырехкратное (1,28 усл. ед.) снижение паренхиматозно – стромального коэффициента при третьем варианте нарушения тканевой дифференцировки тимуса обусловлено не только увеличением стромального компонента, но и уменьшением объема паренхимы.
В мозговом веществе долек на фоне снижения удельного объема тимических телец молодого (16,7%) и зрелого (37,7%) типов в два раза (45,7%) увеличивается количество кистозно трансформированных телец, с пылевидными петрификатами в центре и окруженных волокнистой капсулой. Структура телец соответствует стадии регресса. Расположение тимических телец в периферических отделах долек, по-нашему мнению, является результатом выраженных дистрофических и деструктивных процессов в ретикулоэпителиальных клетках, составляющих клеточное микроокружение и обеспечивающих дифференцировку лимфоцитов.
Следовательно, к критериям диспластического варианта развития тимуса следует отнести аномалии формы (73,6%), эктопическую локализацию, гипоплазию органа и 2-кратное уменьшение паренхиматозно-стромального коэффициента за счет доминирования мелких долек, окруженных широкими незрелыми прослойками соединительной ткани. Отсутствие кортико-медуллярной дифференцировки в дольках, существенное снижение количества и плотности расположения тимоцитов во всех морфо-функциональных зонах, кистозная трансформации телец Гассаля на фоне достоверного снижения их удельного объема являются структурным отражением нарушения пролиферации и дифференцировки тимоцитов, а также истощения компенсаторных процессов их клеточного микроокружения.
В ходе патоморфологического анализа плацент при невынашивании беременности в 22-27 недель определены плацентарные факторы, приводящие к разбалансировке подсистемы «плацента-плод», к нарушению развития органов и регуляторных систем плода, к снижению его компенсаторных и адаптационных реакций. Так, при самопроизвольном прерывании беременности в 22-27 недель в 34,8% случаев имеет место сочетание нетипичных форм тимуса и плацент с краевым (15,3%) и оболочечным (4,3%) прикреплением пупочного канатика с гипоплазией вартонова студня (53,4%) и ложными узлами в нем, являющимися структурным подтверждением нарушения пуповинного кровотока [, 1999, , 2002].
Уменьшение органометрических показателей, как тимуса, так и плаценты сопряжено со снижением антропометрических параметров плода при опережающих темпах снижения масса плода и тимуса (дефицит составляет 20% и 33% соответственно). Четырехкратное увеличение объема достоверных корреляционных связей (16,1%), при доминировании (55,6%) умеренных связей прямой направленности подтверждает формирование подсистемы плацента-иммунные органы плода. В отличие от неосложненного течения беременности, наибольший объем связей (64%) выявлен между органометрическими параметрами тимуса и гистометрическими показателями плаценты. В качестве параметра– индуктора выделен фибриноид, иммунопротекторные свойства которого являются одним из важных плацентарных факторов, обеспечивающих сосуществование во время беременности разных в антигенном отношении материнского и плодового организмов [, Г, 2002; и др., 2004]. При этом параметром - индуктором в тимусе является удельный объем коры, который увеличивается с уменьшением массы, объема и площади материнской поверхности плаценты. Структурные перестройки сочетаются с изменением удельной доли больших и средних лимфоцитов, а также полуторократным снижением экспрессии CD3 лимфоцитов во внутренней кортикальной зоне коры, что свидетельствует о замедленной кортико-медуллярной дифференцировке в дольках тимуса.
Сосудистое русло ворсин выполняет особую роль. С одной стороны, обеспечивает обменные процессы между материнским и плодовым организмами, а с другой, в условиях персистенции инфекционного фактора и повышенной проницаемости сосудов, способствует развитию трансплацентарного инфицирования плода. Дополнительным подтверждением данного положения является наличие сильной отрицательной корреляционной связи (r= - 0,7) между массой тимуса и удельным объемом сосудов, а также умеренной отрицательной зависимости (r= - 0,4) длины тимуса от объема плодового русла плаценты.
К неблагоприятным плацентарным факторам, тормозящим развитие и формирование центрального органа иммунной системы, относятся увеличение объема патологических очагов в плаценте, в первую очередь, таких как воспаление и нарушение созревания ворсинчатого дерева. Доказательным моментом этому является умеренная отрицательная (r=-0,5) связь между массой, длиной тимуса и прямая умеренная связь (r=0,5) между удельными объемами коры тимуса и патологических очагов в плаценте.
Обратная умеренная корреляционная связь (r= - 0,5) между удельным объемом сосудов мозгового вещества тимуса и эпителиально-сосудистыми компартментами ворсинчатого хориона, удельными объемами коры в тимусе и патологическими очагами в плаценте подтверждает ретардантное развитие тимуса.
При невынашивании беременности в 22-24 и 25-27 недель гестации выявлено двукратное снижение объема корреляционных связей между плацентой и тимусом, что свидетельствует о большей «самостоятельности» и «независимости» изучаемых элементов подсистемы «плацента-плод» при данных сроках невынашивания беременности. В 25-27 недель, в отличие от предыдущего срока (22-24 недели) появляется прямая умеренная связь (r=0,5) между массой, объемом плаценты и массо-линейными параметрами плода. Отрицательная умеренная связь межворсинчатого пространства с удельным объемом септ и положительная умеренная связь (r=0,5) с сосудами интерстициальной ткани подтверждают сопряженность процессов роста и развития долек с объемом материнского кровотока.
Результаты сравнительного анализа патоморфологических изменений в элементах функциональной системы «мать-плацента-плод» при диспластическом и ретардантном типах дисхроний тимуса свидетельствуют о том, что развитие плодов с дисплазией центрального орагана иммунной системы осуществляется на фоне угрозы прерывания беременности и ранней манифестации тяжелых форм гестоза, сопровождающихся развитием хронической декомпенсированной плацентарной недостаточности. Последняя проявляется гипоплазией плацент II-III степени, аномалиями формы и прикрепления пупочного канатика, вирусным или хламидийным воспалением, в сочетании с иммунным, характеризующимся избыточным отложением фибрина, а также нарушениями созревания ворсинчатого дерева, деструктивными изменениями на тканевом, клеточном, ультраструктурном уровнях и несостоятельностью процессов адаптации и компенсации.
Дети с экстремально низкой массой тела и ретардантным типом дисхроний тимуса родились от матерей с экстрагенитальной патологией (пиелонефрит, гипертоническая болезнь, анемия II ст.), предшествующим хроническим воспалением органов репродуктивной системы и индуцированным прерыванием беременности ранних сроков. Внутриутробно развивались в условиях хронической субкомпенсированной плацентарной недостаточности, структурную основу которой составили гипоплазия плаценты I степени, смешанное воспаление и нарушения плодового кровообращения на фоне частичной компенсации на клеточном и ультраструктурном уровнях. Выявленные при этом поствоспалительную гиповаскуляризацию и склероз стромы ворсин следует отнести к ведущим плацентарным факторам формирования ретардантного типа дисхронии развития тимуса у плодов и новорожденных с ЭНМТ, поскольку воспаление явилось одной из основных причин невынашивания беременности в 22-27 недель.
Таким образом, дисплазия и ретардантный тип дисхроний развития тимуса, патогенетически связанные с негативным влиянием материнских и плацентарных факторов, составляют морфологический субстрат иммунодефицитных состояний у новорожденных с ЭНМТ. В основе первичного иммунодефицитного состояния лежит дисплазия тимуса как тканевой порок развития. Иммунодефицитное состояние, связанное с ретардантным типом дисхроний тимуса, следует рассматривать как внутриутробно приобретенное, т. е. врожденное, но вторичное по генезу.
Выводы
1. Неосложненное течение беременности в 93,2% сопровождается физиологическим типом внутриутробного развития, при котором соматометрические параметры объектов исследуемой группы (22-27 нед.) и в подгруппах 22-24 и 25-27 недель отличаются положительной динамикой. При невынашивании беременности в 22-27 недель в 69,9% выявлен ретардантный тип соматического развития, диагностируемый с наибольшей частотой (72,4%) у плодов 25-27 недель гестации и характеризующийся снижением абсолютных показателей соматического статуса и неравномерным изменением окружности груди, длины верхней и нижней конечностей.
2. К морфологическим особенностями тимуса у плодов и новорожденных 22-27 недель развития относятся гестационное увеличение линейно - весовых параметров органа, дифференцировка клеточно-тканевых структур в морфофункциональных зонах долек, характеризующаяся уменьшением кортико-медуллярного коэффициента до 1,65 ус. ед. за счет повышения удельного объема мозгового вещества, преобладанием во внутренней кортикальной зоне фенотипически зрелых CD2, CD3 лимфоцитов и увеличением количества и размеров тимических телец с доминированием форм, соответствующих фазе морфофункциональной зрелости.
3. Основными критериями гестационной зрелости тимуса плодов на этапе 22-24-х недель являются завершение кортико-медуллярной дифференцировки в 80% долек тимуса, двукратное превалирование удельного объема коркового вещества над мозговым с кортико-медуллярным коэффициентом, равным 2,5 ус. ед.; максимальная плотность расположения клеточных элементов и преобладание CD1 и CD2 T - лимфоцитов во внутренней кортикальной зоне долек.
4. У плодов и новорожденных 25-27 недель развития к критериям гестационной зрелости тимуса относятся увеличение удельных объемов мозгового вещества и морфофункционально зрелых (88%) тимических телец, а также изменение соотношения лимфоцитов в сторону увеличения малых форм, с повышением коэффициента экспрессии CD3 Т-лимфоцитов до 3,16 ед. во внутренней кортикальной зоне долек. На ультраструктурном уровне таковыми являются морфофункциональная перестройка ретикулоэпителиальных клеток светлого типа с увеличением количества десмосом, миофибрилл, полисом, митохондрий, расширение цистерн гранулярного ретикулума.
5. У плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела под влиянием экзо-, эндогенных факторов в антенатальном периоде, в рамках функциональной системы «мать-плацента-плод», формируются дисхронии тимуса, относящиеся в морфо-функциональном плане к тканевым порокам развития.
6. Двукратное снижение паренхиматозно-стромального и тимико-весового коэффициентов до 0,002 усл. ед, отставание кортико-медуллярной дифференцировки в 34% долек с увеличением удельного объема коры, нарушение внутритимусной дифференцировки лимфоцитов, проявляющееся уменьшением плотности расположения и удельного объема лимфоцитов (67%), особенно в субкапсулярной зоне, наряду с отрицательной динамикой удельного объема эпителиальных клеток и экспрессией CD3 –Т-лимфоцитов относятся к морфологическим критериям ретардантного типа дисхронии тимуса.
7. Критериями диспластического типа развития тимуса являются аномалии формы (73,6%) и эктопическая локализация, гипоплазия органа с четырехкратным уменьшением паренхиматозно-стромального компонента (1,28 усл. ед.), обусловленным ростом удельного объема стромы и снижением объема паренхимы. Отсутствие кортико-медуллярной дифференцировки, приводящее к двукратному уменьшению как количества, так и плотности расположения лимфоцитов во всех морфофункциональных зонах долек и к увеличению кистозно трансформированных тимических телец на фоне снижения их удельного объема, свидетельствуют о нарушении пролиферации и дифференцировки не только лимфоцитов, но и клеток микроокружения.
8. Наибольший удельный объем в плацентах 22-24 недель гестации занимает межворсинчатое пространство, а соотношение зрелых и незрелых типов промежуточных ворсин с сосудисто-стромальным коэффициентом 0,18 усл. ед. равняется 1:3. Преобладание промежуточных зрелых ворсин в плацентах 25-27 недель развития, увеличение сосудисто-стромального коэффициента до 0,27 усл. ед. за счет роста удельного объема сосудов, появление терминальных ворсин и синцитиокапиллярных мембран в них отражают процессы тканевой дифференцировки в элементах ворсинчатого дерева и являются параметрами гестационной зрелости плацент при беременности вышеуказанных сроков.
9. Ретардантный тип дисхронии развития тимуса у плода сочетается с гипоплазией плаценты I степени, смешанным воспалением, хроническими нарушениями плодового кровообращения, поствоспалительной гиповаскуляризацией и склерозом стромы ворсин, а также морфологическими проявлениями частичной компенсации на клеточном и ультраструктурном уровнях.
10. Структурные изменения в плаценте при диспластическом типе развития тимуса проявляются гипоплазией плацент II-III степени, аномалиями формы и прикрепления пупочного канатика, вирусным или хламидийным воспалением с избыточным отложением фибрина, а также нарушениями созревания ворсинчатого дерева, деструкцией трофобластического эпителия на клеточном и ультраструктурном уровнях на фоне несостоятельности процессов адаптации и компенсации.
11. При физиологическом течении беременности массо-ростовые показатели плода и линейно-весовые параметры тимуса увеличиваются пропорционально сроку гестации и находятся в умеренной корреляционной связи с массой, объемом, площадью материнской поверхности плаценты и удельным объемом синцитиотрофобласта. Дисплазия и ретардантный тип дисхроний развития тимуса при невынашивании беременности в 22-27 недель сочетаются с синдром задержки развития плода и гипоплазией плаценты. Сила и направленность корреляционных связей отражают зависимость процессов внутридольковой дифференцировки в тимусе от эпителиального, сосудисто-стромального компонентов ворсин и объема патологических очагов, составляющих структурную основу плацентарной недостаточности.
Практические рекомендации
1. Разработанные соматометрические параметры плодов и органометрические параметры тимуса 22-23, 24-25 и 26-27 недель гестации могут быть использованы для оценки соматического развития и гестационной зрелости центрального органа иммунной системы у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела.
2. Использование в практической работе полученных органо-, гистометрических критериев зрелости тимуса позволит обосновать типы дисхроний развития центрального органа иммунной системы у плодов и новорожденных 22-27 недель гестации и тем самым повысить качество клинико-анатомического анализа причин перинатальной заболеваемости и смертности детей с экстремально низкой массой тела при рождении.
3. Гипоплазия плаценты II и III степени, увеличение удельного объема фибриноида выше 3,14% в сочетании с лимфоцитарной инфильтрацией базальной пластинки плаценты являются основанием для выделения новорожденных в группу риска по развитию иммунодефицитных состояний.
4. Использование в практическом здравоохранении диагностических критериев ретардантного и диспластического типов дисхроний тимуса позволяет осуществить по морфологическому субстрату дифференциальную диагностику врожденных и приобретенных иммунодефицитных состояний у новорожденных с массой тела от 500 до 999 г, что приведет к повышению качества оформления патологоанатомического диагноза и эпикриза.
5. Клинические случаи сочетания неоднократной угрозы выкидыша и невынашивания беременности с диагностированным воспалением в последе при втором скрининговом исследовании предусматривают разработку комплекса медицинских мероприятий, направленных на поддержку фетоплацентарной и, в первую очередь, иммунной систем плода, с целью профилактики и коррекции иммунодефицитных состояний, обусловленных дисхрониями развития тимуса.
6. С целью объективизации эффективности выхаживания новорожденных с массой тела от 500 до 999 г необходимо учитывать критические периоды соматического развития плодов и формирования тимуса (22-24 и 25-27 недель).
Список работ, опубликованных по теме диссертации
Публикации в периодических изданиях из списка ВАК
1. , , Перетятко плацентарных факторов в формировании перинатальной патологии при различных степенях тяжести гестоза. – Архив патологии. – 2005. – Т.67. – № 1. – С. 17-21.
2. Кулида параметры врожденной гиперплазии тимуса у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела // Морфологические ведомости. – 2007. – № 1-2. – С. 107-111.
3. , , Перетятко плацентарных факторов на формирование перинатальной патологии новорожденных при беременности, осложненной гестозом // Вестник гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2008. – Т.7, № 2. – С. 25-28.
4. , Перетятко периоды морфогенеза тимуса на эмбриональном и фетальном этапах развития // Вестник РУДН, серия «Медицина». – 2009. – №7. – С.
5. , Перетятко особенности плацент при дисхронии развития тимуса у плодов 22-27 недель гестации // Морфологические ведомости. – 2009. – № 1-2. – С.
6. , Перетятко ретардантного типа дисхронии развития тимуса плодов с экстремально низкой массой тела // Морфологические ведомости. – 2009. – № 1-2. – С.
7. Кулида периоды развития тимуса у плодов с экстремально низкой массой тела // Морфологические ведомости. – 2009. – № 3-4. – С.
8. , Перетятко критерии дисхроний тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела // Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2010. – № 2/1. – С. 157-158.
9. , Перетятко критерии дисхроний тимуса у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела // Архив патологии. – 2010. – № 6. – С. 26-28.
10. , , и др. Факторы роста-маркеры плацентарной недостаточности в III триместре при невынашивании // Архив патологии. – 2010. – № 6. – С. 40-43.
Монография
11. , , Проценко плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела. – Иваново: «Иваново». – 2005. – 384
Патенты на изобретения
12. , , В. Способ оценки жизнеспособности новорожденных с экстремально низкой массой тела по состоянию вилочковой железы. Патент № 000 от // Бюллетень «Изобретения. Полезные модели. – 2005. - №22. – С. 757.
13. , , Сарыева диагностики иммунодефицитных состояний у новорожденных с экстремально низкой массой тела. Патент № 000 от 20.01.09// Бюллетень «Изобретения. Полезные модели. – 2009. - №2. – С. 874.
Статьи в периодических изданиях
14. , , Кулида развитие плодов и новорождённых с экстремально низкой массой тела при физиологическом течении беременности и невынашивании // Дальневосточный медицинский журнал. – 1997. – №2. – С. 50-51.
15. , , Проценко морфологического исследования последа для прогнозирования состояния плода и новорождённого в раннем неонатальном периоде // Дальневосточный медицинский журнал. – 1997. – №2. – С. 64-65.
16. Кулида аспекты плацентарной недостаточности при невынашивании беременности // Вестник Ивановской медицинской академии. – 2003. – Т.8. – № 1-2. – С. 48-52.
17. Кулида морфологические параметры иммунодефицитных состояний в перинатологии // Вестник Ивановской медицинской академии. – 2003. – Т.8. – № 1-2. – С. 87-88.
Материалы съездов и конференций
18. , , Кузнецова плацентарных факторов на развитие плода при родах до срока // В сб.: Влияние антропологических факторов на структурные преобразования органов, тканей, клеток человека и животных. – Саратов, 1993. – ч.3. – С.70.
19. , , Проценко периферического цитотрофобласта плацент второго триместра беременности // В сб.: Иммунология репродукции. – Иваново, 1993. – С.29.
20. , , Проценко дисфункции плаценты при невынашивании беременности // В сб.: Здоровье семьи и репродуктивная функция. – М., 1993. – С.79-84.
21. , , Проценко органов нейроэндокринной, иммунной, дыхательной и репродуктивной систем плодов и новорождённых с экстремально низкой массой тела // I-съезд РАСПМ. Угрожающие состояния плода и новорождённого. Новые технологии в диагностике и лечении. – Суздаль, 1995. – С.217-218.
22. , , и др. Роль плацентарных факторов в формировании задержки внутриутробного развития плодов и новорождённых с экстремально низкой массой тела // I-съезд РАСПМ. Угрожающие состояния плода и новорождённого. Новые технологии в диагностике и лечении. – Суздаль, 1995. – С.88-89.
23. , , и др. Значение комплексного морфологического исследования элементов функциональной системы мать – плацента – плод в оценке здоровья матери и новорождённого // В сб.: Медико-социальная помощь в период реформирования здравоохранения России. – Иваново, 1995. – С.116-117.
24. , , и др. Влияние морфологических изменений в базальной децидуальной оболочке плаценты при невынашивании беременности на состояние здоровья новорождённого // В сб.: Медико-социальная помощь в период реформирования здравоохранения России. – Иваново, 1995. – С.128-129.
25. , , и др. Дисхронии органов нейроэндокринной, иммунной, репродуктивной систем плодов и новорождённых с экстремально низкой массой тела // В сб.: Охрана здоровья семьи. – Иваново, 1996. – С.92-96.
26. , , Кулида и морфологические критерии дисхроний органов нейроэндокринной, иммунной, дыхательной, репродуктивной систем плодов и новорожденных с массой тела до килограмма // Тр. I-съезда Росс. общества патологоанатомов. – М., 1996. – С.173-174.
27. , , Проценко патоморфологических изменений плаценты в генезе нарушений мозгового кровообращения у недоношенных новорождённых // В сб.: Актуальные вопросы перинатологии. – Екатеринбург, 1996. – С. 108-110.
28. , , Смирнова развития и критерии гестационной зрелости плодов и новорождённых с экстремально низкой массой тела // Труды I-съезда Российского общества патологоанатомов. – М., 1996. – С.171-173.
29. , , Проценко особенности базальной децидуальной оболочки последа при невынашивании беременности и их влияние на развитие плода // Труды I-съезда Российского общества патологоанатомов. – М., 1996. – С.122-123.
30. , , Логинова плаценты при невынашивании беременности дисгормонального генеза // В сб.: Новые технологии охраны здоровья семьи. – Иваново, 1997. – С.76-78.
31. , и др. Патоморфология плаценты второго триместра беременности при воспалении // В сб.: Новые технологии охраны здоровья семьи. – Иваново, 1997. – С.79-82.
32. , , Проценко подход к оценке соматического развития плодов и новорождённых с экстремально низкой массой тела // Материалы конгресса педиатров России. – Москва, 1999. – С. 370.
33. , , Проценко плаценты в формировании основной патологии плода и новорождённого // Тезисы 2-го Международного съезда союза ассоциации патологоанатомов. – Москва, 1999. – С.177.
34. , , Проценко последа на показатели физического развития новорождённых с экстремально низкой массой тела при невынашивании беременности // Тезисы 2-го Международного съезда союза ассоциации патологоанатомов. – Москва, 1999. – С. 251.
35. Курицына, О. П., , Кулида структурных изменений последа при остром нарушении маточно-плацентарного кровообращения // В сб.: «Актуальные проблемы здоровья семьи, общественного здоровья и здравоохранения». – Иваново, 2001. – С
36. , , Кулида особенности плацент и состояние здоровья детей при антенатальном использовании термопульсации // В сб.: «Актуальные проблемы здоровья семьи, общественного здоровья и здравоохранения». – Иваново, 2001. – С.118-120.
37. , , Посисеева -морфологический анализ особенностей течения беременности, родов и состояния новорождённого при острой плацентарной недостаточности // Материалы научно-практической Всероссийской конференции «Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии». – Иваново, 2002. – С. 75-78.
38. , , Кулида и морфологическая характеристика синдрома задержки внутриутробного развития плода // В сб.: «Проблемы морфологии». – Сочи, 2002. – С.54.
39. Кулида параметры иммунодефицитов у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела // Russian J. Of Immunol. – 2005. – Vol. 9. –Suppl. 2. – P. 169.
40. Морфологические критерии зрелости вилочковой железы плодов с экстремально низкой массой тела // В сб. НИИ: Современные проблемы материнства и детства. – Иваново, 2005. – С.
41. , Грасина особенности фоновой патологии и основные причины гибели новорожденных с экстремально низкой массой тела // В сб.: «Здоровая женщина – здоровый новорождённый», конференция по акушерству, перинатологии, неонатологии. – СПб., 3-4 ноября, 2006. – С.121-123.
42. Кулида основы иммунодефицитных состояний при гипоплазии тимуса новорождённых с экстремально низкой массой тела // В сб. трудов научно-практической конференции молодых учёных «Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии». – Иваново, 2007. – С.118-120.
43. , , Сарыева смертности новорожденных с ЭНМТ // В сб. тезисов IV съезда акушеров-гинекологов России. – Москва, 30 сентября - 2 октября, 2008. – С. 562.
44. Кулида особенности плацент при иммунодефицитных состояниях у новорожденных с ЭНМТ // В сб. тезисов IV съезда акушеров-гинекологов России. – Москва, 30 сентября – 2 октября, 2008. – С.550.
45. Кулида плацентарных факторов на формирование иммунодефицитных состояний у новорожденных с ЭНМТ. // В сб. тезисов IV съезда акушеров-гинекологов России. – Москва, 30 сентября – 2 октября, 2008. – С.540.
46. , , и др. Отдаленные исходы лечения и реабилитации новорожденных с ЭНМТ // В сб. тезисов IV съезда акушеров-гинекологов России. – Москва, 30 сентября – 2 октября, 2008. – С.541.
47. , , Панова последов женщин с артериальной гипертонией при беременности // В сб. трудов III съезда общества детских патологоанатомов России. – СПб., 2008. – С.170-173.
48. Кулида критерии гипоплазии тимуса у новорожденных с ЭНМТ // В сб. трудов III съезда общества детских патологоанатомов России. – СПб., 2008. – С.72-75.
49. , , Перетятко характеристика плацентарной недостаточности и структура смертности новорожденных с ЭНМТ // В сб. трудов III съезда общества детских патологоанатомов России. – СПб., 2008. – С.173 – 175.
50. , , Проценко основы плацентарной недостаточности при невынашивании беременности в 22-27 недель // В сб. трудов III съезда общества детских патологоанатомов России. – СПб., 2008. – С.
51. Кулида критерии иммунодефицитных состояний при гипоплазии тимуса у новорожденных с ЭНМТ // В сб. научных трудов «Актуальные проблемы профилактики социального сиротства». – Иваново, 2008. – С
52. Кулида особенности дисхроний развития тимуса у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела // Вестник Российской военно-медицинской академии. – СПб, 2009. – №1(25). – С. 396.
53. Кулида особенности плацент при гипоплазии тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела // Вестник Российской военно-медицинской академии. – СПб, 2009. – №1 (25). – С.
54. Кулида особенности дисхроний развития тимуса у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела // В сб. мат. IX Всеросс. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб., 2009. – С.396.
55. Кулида -иммуногистохимические особенности плацент при гипоплазии тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела // В сб. мат. IX Всеросс. науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб., 2009. – С.397.
56. , , Сарыева диагностики морфологических изменений в последе при невынашивании беременности иммунного генеза (в 22-27 недель) // Сб. «Семья: здоровье и репродукция, медико-социально-правовая поддержка». – Ярославль, 2009. – С.159 – 161.
57. , Перетятко особенности плацент и тимуса при инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных с ЭНМТ // Сб. III Регионального научного форума «Мать и дитя». – Саратов, 2009. – С.1
58. Кулида особенности плацент при иммунодефицитных состояниях у новорожденных с экстремально низкой массой тела // Всероссийская конференция с международным участием к «100-летию Российского общества патологоанатомов». – С - Пб., 9-10 октября, 2009. – С.137.
59. , Перетятко особенности иммунодефицитных состояний у новорожденных с экстремально низкой массой тела // VIII Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва, 2009. – С.142.
60. , Перетятко плаценты при дисплазии тимуса у новорожденных с ЭНМТ // IV Международный конгресс по репродуктивной медицине. – Москва,января, 2010. – С.
61. , Перетятко иммунодефицитных состояний у новорождённых с экстремально низкой массой тела // XIV Конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». – Москва, 15-18 февраля, 2010, С. 464.
62. , , Посисеева плацент при антенатальной гибели плодов // XIV Конгресс педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». – Москва, 15-18 февраля 2010, С. 614.
63. , Перетятко особенности плацентарной недостаточности при ретардантном типе дисхроний развития тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела // Сб. «Актуальная диагностика патоморфологии заболеваний и экстремальных состояний». – Рязань. – 2009. – С. 109-112.
64. , Перетятко критерии дисхроний тимуса у плодов при невынашивании беременности в 22-27 недель // Труды IV съезда Российского общества детских патологов. – Выборг, 17-19 мая 2010. – С. 36-39.
65. , Кулида изменения в тимусе и полушариях большого мозга при поствоспалительной гидроцефалии // Труды IV съезда Российского общества детских патологов. – Выборг, 17-19 мая 2010. – С. 103-107.
66. , Перетятко характеристика плацентарной недостаточности при дисплазии тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела // Труды IV съезда Российского общества детских патологов. – Выборг, 17-19 мая 2010. – С. 192-196.
67. , Перетятко особенности тимуса плодов при невынашивании беременности в 22-27 недель. / Вестник морфологии. Винница. – 2010. – Т. 16. – № 2. – С.342 – 346.
68. , Перетятко основа иммунодефицитных состояний у новорожденных с экстремальной низкой массой тела //XI Всероссийский научный форум «Мать и дитя». – Москва, 28 сентября – 1 октября 2010. – С. 600.
69. , Перетятко соматометрических параметров и патоморфологических изменений в тимусе у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела / V Междисциплинарная конференция по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина – здоровый новорожденный». – Москва, 12-13 ноября 2010, С. 452.
Список сокращений
БДОП – базальная децидуальная оболочка последа
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ДК – децидуальные клетки
НЖТ – неспецифическая жировая трансформация тимуса
ПЛ – плацентарный лактоген
РНК – рибонуклеиновая кислота
РЭК – ретикуклоэпителиальные клетки
СЗРП – синдром задержки развития плода
ТТГ – тиреотропный гормон
ФПК – фетоплацентарный комплекс
ФС МПП – функциональная система мать-плацента плод
ХПН – хроническая плацентарная недостаточность
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
