На правах рукописи
ЗАХАРОВА
Валерия Леонидовна
СУТОЧНЫЙ РИТМ И ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ
АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С НАРУШЕНИЯМИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ
14.00.06. – Кардиология
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2007
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московской медицинской академии им. Росздрава
Научный руководитель:
академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор ОЛЬБИНСКАЯ Любовь Ильинична
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор НЕДОСТУП Александр Викторович
доктор медицинских наук,
профессор ОЩЕПКОВА Елена Владимировна
Ведущая организация:
Российская медицинская академия постдипломного образования
Защита диссертации состоится «___» ________ 2007г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 Московской медицинской академии им. по адресу: 119992 , стр.2
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ММА им. по адресу: 117998 г. Москва, Нахимовский проспект, д.49
Автореферат разослан «__» ________ 2007г.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета
доктор медицинских наук,
профессор ВОЛЧКОВА Елена Васильевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность темы
Одним из ведущих факторов риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний является артериальная гипертония (АГ) [Staessen J., 2000]. Повышение артериального давления (АД) в течение длительного времени приводит к поражению органов-мишеней и развитию грозных сердечно-сосудистых осложнений: мозгового инсульта, энцефалопатии, гипертрофии миокарда левого желудочка [Schillaci G., 2001], ретинопатии, хронической сердечной и почечной недостаточности [Schillaci G., 2000] и т. д. АГ ускоряет прогрессирование атеросклеротического процесса, повышая риск развития таких проявлений ИБС, как стенокардия и инфаркт миокарда, а также внезапной смерти [, 2003; Himmelmann A., 2001].
Роль дислипидемии (ДЛП) в генезе атеросклероза на сегодняшний день не оставляет никаких сомнений. В развитых странах гиполипидемическая терапия уже давно стала неотъемлемым компонентом комплексной терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы [, 2000; , 2003, ]. К настоящему моменту накоплено огромное количество данных об эффективности гиполипидемической терапии. Кроме того, в последние годы получено много данных о том, что действие статинов представляет собой нечто большее, чем только снижение уровня липидов в крови [Borghi C., 2000; Dechend R., 2002; Laufs U, 2001]. Способность статинов влиять на параметры АД у больных с ДЛП, продемонстрированная в ряде клинических исследований [Bandinelli S.,, 2000; Borghi C., 2001; Axel DI, 2002], заслуживает отдельного внимания, поскольку АГ является патогенетически неоднородным заболеванием. Однако в данных работах отсутствуют сведения о влиянии статинов на суточный профиль и ритмику АД.
Несмотря на тот факт, что циркадианные ритмы в настоящее время являются наиболее изученными [, 2001; Bianchi S,, 1997; Mancia G., 1999], остается актуальным уточнение ряда вопросов, касающихся особенностей формирования суточного профиля и вариабельности АД, частоты десинхроноза суточных колебаний и ритмики АД у больных АГ с сопутствующими нарушениями липидного обмена. Указанное обстоятельство является существенным моментом в определении прогноза заболевания, поскольку во многих случаях антигипертензивная терапия у больных АГ с сопутствующей ДЛП проводится бессистемно, эмпирически и без учета индивидуального циркадианного ритма и вариабельности АД.
Выявление сходных со статинами нелипидных свойств у фибратов позволило говорить об их «возвращении» в арсенал эффективных гиполипидемических средств [Jonkers H,, 2001]. Однако на сегодняшний день нет убедительных данных о целесообразности их применения у больных АГ высокого риска с нарушениями липидного обмена.
Изучение данных вопросов имеет большое значение в лечении и профилактике АГ и ДЛП, а также связанных с ними осложнений, поскольку позволит адекватно назначать комбинированную лекарственную терапию с учетом разнонаправленности действия препаратов.
Цель исследования
Оптимизация фармакотерапии АГ у больных с различными типами нарушений липидного обмена путем выявления особенностей суточного ритма и вариабельности АД.
Задачи исследования
1. Изучить характер нарушений липидного обмена у больных АГ, стратифицированных по степеням риска.
2. Изучить особенности клинических проявлений заболевания и показателей суточного мониторирования АД (СМАД) у больных АГ с нарушениями липидного обмена, стратифицированных по степеням риска.
3. Оценить взаимосвязь и взаимовлияние ДЛП и суточной ритмики и вариабельности АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена
4. Определить динамику суточного профиля АД у больных АГ под влиянием гиполипидемической терапии
5. Определить пределы и возможности гиполипидемической терапии в коррекции ДЛП и сердечно-сосудистого риска у больных АГ с нарушениями липидного обмена.
Научная новизна
Впервые на современном научно-техническом уровне проведены параллели между характером и степенью нарушений липидного обмена и характером и степенью выраженности нарушений суточного профиля АД у больных АГ с ДЛП.
Доказана значимая степень корреляционной зависимости между выраженностью ГХС и вариабельностью АД. Продемонстрирована самостоятельная роль нарушений липидного обмена в формировании нарушений циркадианного (суточного) ритма АД.
Показана эффективность статинов в коррекции ДЛП наряду с благоприятным влиянием на суточный профиль АД и его вариабельность. Определены пределы и возможности различных гиполипидемических средств в коррекции нарушенных суточных ритмов АД.
Доказано значимое уменьшение сердечно-сосудистого риска под влиянием терапии статинами и фибратами у больных АГ с ДЛП за счет аддитивного гиполипидемического и гипотензивного воздействия препаратов. Показана возможность применения гиполипидемических препаратов у больных ДЛП на фоне стабильной АГ.
Практическая значимость
Доказано, что у больных АГ имеют место нарушения липидного обмена, оказывающие значительное влияние на нарушение суточных колебаний и ритмики АД и требующие коррекции при проведении лечебных и профилактических мероприятий.
В исследовании показано, что симвастатин, аторвастатин и флувастатин в среднетерапевтических дозах в течение 12 недель способны достоверно снижать САД и ДАД у больных АГ с нарушениями липидного обмена, а также улучшать амплитуду колебаний АД в течение суток и его циркадианный ритм. При использовании фибратов в среднетерапевтических дозах в течение 12 недель отмечена схожая тенденция.
Показано, что для достижения клинических и фармакодинамических эффектов статинов у больных АГ с нарушениями липидного обмена необходимо применение симвастатина, аторвастатина в среднетерапевтических дозах 10-20мг и флувастатина в дозе 20-40мг в течение не менее 12-ти недель.
Реализация результатов исследования
Результаты исследования используются на кафедре госпитальной терапии №1 лечебного факультета и кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ММА им. , используются в работе МСЧ №32.
Материалы диссертации доложены на Российском национальном Конгрессе кардиологов 9 октября 2003г., VIII Всероссийском научно-образовательном Форуме «Кардиология 2006» 25 января 2006г. и на постерной сессии II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога» 1 марта 2006г
Апробация диссертации состоялась 13 октября 2006г. на заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ММА им. .
Структура и объем работы
Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», глав результатов собственного исследования, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, схемами-приложениями. Библиографический указатель включает источников отечественной и источников зарубежной литературы.
База проведения исследования
Исследование проведено на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова
Положения, выносимые на защиту
1. Дислипидемия является дополнительным фактором риска нарушений суточного ритма и вариабельности АД у больных АГ.
2. Статины (симвастатин, аторвастатин, флувастатин) могут применяться в лечении нарушений липидного обмена и коррекции АГ.
3. Статины (симвастатин, аторвастатин и флувастатин) оказывают антигиперлипидемическое действие, достоверно снижая уровни общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и триглицеридов (ТГ), повышая уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП), а также обладают достоверным антигипертензивным эффектом, улучшают суточный профиль АД и снижают его исходно повышенную вариабельность у больных АГ с нарушениями липидного обмена.
4. Для достижения клинико-биохимических эффектов статинов у больных АГ с нарушениями липидного обмена необходимо применение симвастатина, аторвастатина в среднетерапевтических дозах 10-20мг и флувастатина в дозе 20-40 мг в течение не менее 12-ти недель.
5. Применение фибратов у больных АГ с нарушениями липидного обмена в течение 12 недель является достаточным для коррекции ДЛП, но не приводит к достоверному гипотензивному действию.
6. Использование гиполипидемических средств из группы статинов и фибратов у больных АГ с нарушениями липидного обмена приводит к статистически значимому снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и качественному улучшению профиля сердечно-сосудистого риска.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материал и методы исследования
Характеристика больных, включенных в исследование. Под наблюдением находились 88 больных АГ I-II степени (по классификации ВНОК, 2004г.) с различными типами нарушений липидного обмена. Критериями ДЛП являлось наличие у пациентов хотя бы одного из следующих условий: уровень общего холестерина (ОХС) >5,2ммоль/л, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛНП) >3,5ммоль/л, триглицеридов (ТГ) >1,7ммоль/л, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛВП) <1,0ммоль/л.
Пациенты с нарушениями сна, ожирением, сахарным диабетом, синдромом ночного апноэ в исследование не включались. Основные демографические характеристики и показатели липидного профиля всех больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование
Показатели | Больные АГ | |
абсол. n (%) | ||
Количество больных | 88 (100) | |
Мужчины | 45 (51,1) | |
Женщины | 43 (48,9) | |
Средний возраст, лет | 55,7±8,6 | |
Анамнестическая длительность АГ, лет | 9,6±5,5 | |
АГ | I ст. | 38 (43,2) |
II ст. | 50 (56,8) | |
ИБС | 41 (57,9) | |
ИМ в анамнезе | 22 (25) | |
Анамнестическая длительность ИБС, лет | 2,8±0,5 |
Отягощенный наследственный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям отмечен у 88,6% больных. Атеросклеротический процесс различной локализации (коронарный, церебральный, аортальный), выявленный и подтвержденный ранее данными инструментальных методов исследования (рентгенологического, эхокардиографического, ультразвукового и др.), отмечен у 76,1% больных.
В зависимости от примененной лекарственной терапии, больные АГ были произвольно распределены на 4 группы для получения симвастатина, аторвастатина, флувастатина и фенофибрата. Первую группу составили 25 больных, получавших симвастатин, 2-ую – 20 больных, получавших аторвастатин, 3-ю – 20 больных, получавших флувастатин и 4-ю – 23 больных, получавших фенофибрат.
По основным демографическим параметрам больные всех групп были сопоставимы друг с другом. Анамнестическая давность АГ была сравнимо одинаковой; во всех группах количество больных АГ II степени было немногим больше, чем больных АГ I степени. Кроме того, во всех группах выявлено значительное число лиц с сопутствующей ИБС, в т. ч. с ИМ в анамнезе. Анамнестическая длительность ИБС во всех группах была сопоставимой. Количество больных с отягощенной кардиологической наследственностью и распространенность атеросклеротического процесса во всех группах также были сопоставимы.
Характеристика примененных гиполипидемических препаратов и их оценка. В качестве гиполипидемических препаратов использовались ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины) – симвастатин, аторвастатин, флувастатин и производные фиброевой кислоты (фибраты)–фенофибрат. Характеристика использованных гиполипидемических препаратов представлена в табл.2.
В исследовании симвастатин применялся в разовой дозе 10-20мг/сут, средняя доза составила 17,6±4,1мг/сут; аторвастатин применялся в дозе 10-20 мг/сут, средняя доза составила 17,0±4,9мг/сут; флувастатин применялся в дозе 20-40мг/сут, средняя доза 31,0±5,2мг/сут и фенофибрат применялся в дозе 200-400мг/сут, средняя доза составила 330,4±20,9мг/сут.
Все больные, включенные в исследование, находились на ранее подобранной антигипертензивной терапии, которая на протяжении всего исследования оставалась неизменной. Больные получали следующие группы препаратов: ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов в виде монотерапии или в различных комбинациях.
Таблица 2. Характеристика использованных гиполипидемических препаратов
Международ-ное название | Торговое название | Фирма-производитель | Форма выпуска |
Симвастатин | ЗокорÒ | «Merck Sharp&Dohme Idea Inc.», Швейцария | Табл.10мг, 20мг №14 |
Аторвастатин | Аторис | «KRKA d. d.», Словения | Табл. 10мг, 20мг №30 |
Флувастатин | ЛесколÒ | «Novartis», Швейцария | Капс. 20мг, 40мг №28 |
Фенофибрат | Липантил 200МÒ | «Fournier Group», Франция | Капс.200мг №30 |
Методы оценки безопасности гиполипидемической терапии. Для оценки безопасности и переносимости гиполипидемической терапии использовались: опрос и осмотр больных при каждом контрольном исследовании (для выявления нежелательных побочных эффектов от проводимой терапии); клинические анализы крови и мочи до лечения и в контрольные точки исследования; исследование биохимических показателей крови (глюкоза, креатинин, активность трансаминаз, фибриноген, мочевая кислота, щелочная фосфатаза) до и в контрольные точки лечения. Все биохимические исследования проводились в период с 8.00 до 10.00 часов утра после 12-14 часов голодания. Опрос и клинический осмотр больных осуществлялся при каждом контрольном исследовании.
Дизайн исследования. Исследование состояло из двух этапов. Первый этап длительностью 8 недель включал опрос больных, сбор анамнеза, физикальный осмотр, клиническое обследование. Проводился детальный анализ подобранной ранее антигипертензивной терапии, и она оставалась неизменной на всем протяжении исследования; при необходимости больным разрешалось использовать короткодействующие антигипертензивные средства (коринфар, капотен, анаприлин, клофелин). Все больные, включенные в исследование, находились на диете с ограничением животных жиров и углеводов в течение 8 недель до назначения гиполипидемических препаратов, а также на протяжении всего периода лечения.
Второй этап длительностью 12 недель предусматривал гиполипидемическую терапию с использованием различных статинов и фибратов. Начальные дозы препаратов составили для симвастатина 10мг/сут, аторвастатина – 10мг/сут, флувастатина – 20мг/сут и фенофибрата – 200мг/сут. Через 4 недели при отсутствии достижения целевых уровней ХС ЛНП (>3,0ммоль/л) и ТГ (>1,7ммоль/л), а также клинических признаков непереносимости и выраженных побочных эффектов препаратов, доза статинов и фенофибрата увеличивалась вдвое и составляла для симвастатина 20мг/сут, аторвастатина 20мг/сут, флувастатина 40мг/сут и фенофибрата 400мг/сут. В случае достижения целевых уровней липидов доза препаратов оставалась неизменной.
Методы контроля эффективности проводимой терапии.
I. Клинические методы. Из клинических методов использовались:
- оценка динамики клинических проявлений заболевания (опрос, физикальный осмотр больных);
- оценка гемодинамических параметров (измерение САД и ДАД аускультативным методом Короткова, оценка ЧСС и ритмической деятельности сердца при аускультации сердца и по данным ЭКГ исследования);
- оценка суточного профиля АД (проведение СМАД с оценкой усредненных показателей САД. ДАД, ЧСС в течение суток, периодов бодрствования и сна, параметров вариабельности САД и ДАД и циркадианных ритмов АД по показателю степени ночного снижения АД);
- оценка биоэлектрической активности сердца
- контроль липидного профиля (определение ОХС, ТГ и ХС ЛВП непосредственно лабораторным путем с использованием ферментативного метода в плазме венозной крови, взятой натощак после обязательного 10-12 часового голодания; уровень ХС ЛНП определяли по формуле Фридвальда; в качестве оценки гиполипидемического эффекта использовалась динамика основных показателей липидного профиля)
II. Специальные методы. Из специальных методов использовались:
- оценка сердечно-сосудистого риска 10-летнего абсолютного и относительного сердечно-сосудистого риска с применением компьютерной программы “Coronary Heart Disease Risk Calculator” (учитывался пол и возраст пациентов, уровень САД и ДАД, курение, наличие ЭКГ-признаков гипертрофии миокарда левого желудочка, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, уровни ОХС и ХС ЛВП)
- оценка фармакоэкономических аспектов применения различных статинов (анализ коэффициента «стоимость/эффективность», стоимости фармакотерапии для каждого использованного статина)
Статистическая обработка данных. Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров Microsoft EXCEL 97 с применением анализа вариационных рядов с характеристикой распределения частот, методов суммарной статистики с применением t-критерия Стьюдента для оценки нулевой гипотезы, статистики Вилкоксона в случае некорректности применения параметрических методов статистики, корреляционного и однофакторного регрессионного анализа с оценкой линейной модели. Все результаты представлены в виде средней арифметической и стандартного отклонения (M±m), различия считали достоверными при уровне значимости p<0,05.
РЕКЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Особенности изменения липидного профиля, суточного ритма, вариабельности АД у больных АГ с нарушениями липидного
обмена
Характер ДЛП у больных АГ с нарушениями липидного обмена. Нарушения липидного обмена у больных АГ были представлены следующими фенотипами ДЛП (по классификации ВОЗ, 1970г.) – IIa, IIб и IV (рис.1).
|
Рисунок 1. Характер нарушений липидного обмена у больных АГ с ДЛП
Поскольку у обследованных больных уровни ОХС, ХСЛНП и ТГ колебались в широких пределах мы посчитали целесообразным распределить больных по подгруппам в зависимости от степени гиперхолестеринемии (ГХС) по уровню ОХС и ХСЛНП отдельно и от уровня ТГ - больные с нормальным уровнем ТГ и больные с гипертриглицеридемией (ГТГ). Мягкая ГХС диагностировалась при уровне ОХС 5,2-6,5 ммоль/л и ХСЛНП 3,5-4,2 ммоль/л, умеренная – при уровне ОХС 6,5-7,8 ммоль/л и ХСЛНП 4,2-4,9 ммоль/л, высокая – при уровнях ОХС и ХСЛНП более 7,8 и 4,9 ммоль/л соответственно. Повышение уровня ТГ>1,7 ммоль/л считали ГТГ.
У подавляющего большинства больных выявлены умеренная и высокая степени ГХС, причем как по уровню ОХС (58% больных), так и ХСЛНП (64,8% больных); у 55,7% обследованных больных выявлена ГТГ различной степени выраженности.
Влияние уровней липидов плазмы на вариабельность и суточный ритм АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена. С целью выявления особенностей суточного ритма и вариабельности АД до назначения гиполипидемической терапии СМАД было проведено 65 больным АГ с нарушениями липидного обмена. Результаты СМАД представлены в табл. 3.
Таблица 3. Основные показатели СМАД у больных АГ с нарушениями липидного обмена
Параметры СМАД | Показатели | ||
Среднесуточные | Среднедневные | Средненочные | |
САД, мм рт. ст. | 151,3±12,6 | 156,1±13,7 | 141,5±13,8 |
ДАД, мм рт. ст. | 93,0±7,6 | 97,0±7,8 | 85,0±9,5 |
ЧСС, уд/мин | 74,2±9,3 | 78,6±8,8 | 65,4±8,5 |
варСАД, мм рт. ст. | 13,4±3,0 | 14,8±3,5 | 11,2±3,5 |
варДАД, мм рт. ст. | 8,9±1,9 | 10,4±2,2 | 7,8±2,4 |
СНС САД, % | 8,7±7,0 | ||
СНС ДАД, % | 11,7±7,5 |
Примечание: варСАД – вариабельность САД, варДАД – вариабельность ДАД, СНС – степень ночного снижения
Согласно результатам СМАД у больных АГ с ДЛП средние показатели вариабельности АД не превышали нормальные значения, однако среди обследованных больных выявлено значительное количество пациентов с повышенными колебаниями АД в течение суток – 27,7%. У больных с повышенной вариабельностью АД уровень САД в течение суток, а также в периоды бодрствования и сна был выше, чем у пациентов с нормальными колебаниями АД в течение суток.
Больные с повышенной вариабельностью АД имели достоверно более высокий уровень ОХС (7,9±1,9 vs 6,5±1,2 ммоль/л; p<0,001) и ХСЛНП (5,8±1,9 vs 4,5±1,1 ммоль/л; p<0,01), а также недостоверно более высокий уровень ТГ (2,1±1,0 vs 2,0±0,8 ммоль/л; p>0,05), чем больные с нормальными колебаниями АД в течение суток.
У лиц с повышенной вариабельностью АД отмечено преобладание высокой и умеренной степеней ГХС, как по уровню ОХС (80% больных в целом), так и по уровню ХС ЛНП (86,7% больных в целом); ГТГ выявлена у 40% больных с повышенной вариабельностью АД.
Согласно данным СМАД у обследованных больных степень ночного снижения САД была недостаточной, а ДАД находилась в пределах нормальных значений (см. табл.3). Обращает на себя внимание значительное количество пациентов с измененным суточным ритмом АД (группа non-dippers)– 49,2%. У больных с недостаточным ночным снижением АД уровень САД и ДАД в течение суток, а также в период сна был выше, чем у больных с нормальным суточным ритмом АД.
Больные с недостаточным ночным снижением АД имели достоверно более высокий уровень ОХС (7,1±1,7 vs 6,4±0,9 ммоль/л; p<0,05) и недостоверно более высокие уровни ХС ЛНП (5,0±1,7 vs 4,5±0,8 ммоль/л; p>0,05) и ТГ (2,2±0,9 vs 1,8±0,8 ммоль/л; p>0,05), чем пациенты с недостаточной степенью ночного снижения АД. У лиц с нарушенным суточным ритмом АД отмечено преобладание высокой и умеренной степеней ГХС, как по уровню ОХС (57,15% больных в целом), так и по уровню ХС ЛНП (69% больных в целом); ГТГ выявлена у 47,6% больных с нарушенным суточным ритмом АД.
Взаимосвязь вариабельности и суточного ритма АД с уровнем липидов плазмы у больных АГ с нарушениями липидного обмена. С целью анализа взаимосвязи и взаимовлияния нарушений липидного обмена с вариабельностью и суточной ритмикой АД был проведен корреляционный анализ.
Корреляционный анализ выявил наличие достоверных связей вариабельности и степени ночного снижения АД с уровнем липидов плазмы крови, а именно ОХС и ХСЛНП: с нарастанием уровней ОХС и ХСЛНП отмечаются повышение вариабельности САД (r=0,36 и
|
|
|
|
r=0,36; p<0,05) и ДАД (r=0,43 и r=0,44; p<0,05) и уменьшение степени ночного снижения САД (r=-0,38 и r=-0,38; p<0,05) и ДАД (r=-0,41 
 |
 |
и r=-0,41; p<0,05).
 |
|
|
|
|
 |
Рисунок 2. Взаимосвязь уровней ОХС и ХС ЛНП с вариабельностью АД у больных артериальной гипертонией с нарушениями липидного обмена.
Таким образом, ГХС можно рассматривать в качестве дополнительного самостоятельного ФР нарушений вариабельности и суточной ритмики АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена.
Влияние статинов и фибратов на клинические проявления заболевания, гемодинамические показатели и суточный профиль АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена
Влияние статинов и фибратов на клинические проявления заболевания у больных АГ с нарушениями липидного обмена. Клинические проявления АГ у обследованных больных до начала гиполипидемической терапии характеризовались головной болью, головокружением, шумом в голове, чувством тяжести в области сердца и общей слабостью. При физикальном осмотре у 9% обследованных больных выявлена пастозность голеней. По окончании гиполипидемической терапии симвастатином, аторвастатином, флувастатином и фенофибратом во всех группах больных существенной динамики клинических проявлений АГ не произошло.
Переносимость симвастатина, аторвастатина, флувастатина и фенофибрата была хорошей. Побочные эффекты, возникшие в период наблюдения у 16% больных 1-ой группы, 20% больных 2-ой и 3-ей групп и 17,4% больных 4-ой группы были типичными для гиполипидемических средств (горечь во рту, тошнота, боли в животе, головная боль, слабость, метеоризм, синусит), однако клинически незначимыми и не потребовали отмены препарата ни в одном случае.
Таким образом, гиполипидемическая терапия статинами и фибратами у больных АГ с нарушениями липидного обмена не приводила к ухудшению клинической симптоматики заболевания.
Влияние статинов и фибратов на кардиогемодинамические показатели у больных АГ с нарушениями липидного обмена. Исходные показатели САД, ДАД и ЧСС по данным офисных измерений были сравнимы во всех группах больных. Уровни САД и ДАД составили 150,6±12,6 и 94,4±7,6 мм рт. ст. в группе симвастатина, 149,7±15,1 и 89,2±10,4 мм рт. ст. в группе аторвастатина, 151,0±14,2 и 91,7±11,8 мм рт. ст. в группе флувастатина и 148,0±16,5 и 88,0±9,7 в группе фенофибрата. Средняя ЧСС в указанных группах составила 73,2±5,8 уд/мин, 75,6±8,2 уд/мин, 74,6±4,7 уд/мин и 78,2±8,3 уд/мин соответственно. Через 12 недель лечения отмечено достоверное снижение САД на 8,1 мм рт. ст., 7,6 мм рт. ст. и 7,3 мм рт. ст. (p<0,05 во всех случаях) в группах симвастатина, аторвастатина и флувастатина соответственно и недостоверное снижение на 1,7 мм рт. ст. в группе фенофибрата. Изменения ДАД носили достоверный характер (p<0,05 во всех случаях) во всех группах лечения и проявились в снижении указанного показателя на 4,5 мм рт. ст., 4,1 мм рт. ст., 3,7 мм рт. ст. и 3,0 мм рт. ст. соответственно (рис.3).
 |
Рисунок 3. Динамика АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена под влиянием гиполипидемической терапии.
Таким образом, терапия симвастатином, аторвастатином, флувастатином и фенофибратом в течение 12 недель у больных АГ с нарушениями липидного обмена приводила к улучшению кардиогемодинамических показателей, которое проявилось в «дополнительном» антигипертензивном действии. Причем симвастатин и аторвастатин оказывали недостоверно больший антигипертензивный эффект у больных АГ II степени в сравнении с больными АГ I степени.
Существенных различий во влиянии флувастатина и фенофибрата на уровень АД у больных АГ I и II степеней не отмечено. Кроме того, не отмечено значимых различий во влиянии всех препаратов на уровни АД у больных АГ, стратифицированных по степеням риска (умеренного, высокого и очень высокого риса).
Влияние гиполипидемической терапии статинами на суточный профиль АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена. Согласно данным СМАД антигипертензивное действие статинов проявилось в достоверном (p<0,05 во всех случаях) снижении уровней САД и ДАД в течение суток под влиянием симвастатина на 8,3 и 4,6 мм рт. ст, аторвастатина на 7,5 и 4,0 мм рт. ст., флувастатина на 7,0 и 3,6 мм рт. ст.; среднедневные показатели САД и ДАД снизились на 8,4 и 4,5 мм рт. ст. под влиянием симвастатина, на 7,6 и 4,1 мм рт. ст. под влиянием аторвастатина и на 7,2 и 3,7 мм рт. ст. под влиянием флувастатина; средненочные уровни САД и ДАД снизились в группе симвастатина на 7,9 и 4,1 мм рт. ст., аторвастатина на 7,1 и 4,0 мм рт. ст. и флувастатина на 6,8 и 3,2 мм рт. ст.
|
|
|
Рисунок 4. Динамика нарушений вариабельности АД под влиянием гиполипидемической терапии статинами
Однако во всех группах отмечено снижение процента лиц с повышенной вариабельностью за счет нормализации амплитуды колебаний АД в течение суток у больных с ее исходно повышенными значениями на 4%, 10% и 5% в группах симвастатина, аторвастатина и флувастатина (рис.4.)
Анализ суточного ритма АД у обследованных больных показал, что во всех группах больных средние показатели степени ночного снижения САД и ДАД до начала гиполипидемической терапии были недостаточными за счет того, что у 52%, 55% и 40% больных групп симвастатина, аторвастатина и флувастатина выявлен нарушенный циркадианный ритм АД (non-dipper тип суточной кривой).
Терапия симвастатином в течение 12 недель привела к статистически значимому повышению среднего уровня степени ночного снижения АД. Кроме того, отмечено улучшение суточного ритма АД вследствие уменьшения числа лиц с non-dipper типом суточной кривой. Аналогичные изменения выявлены и в группах аторвастатина и флувастатина.
Терапия аторвастатином и флувастатином привела к статистически значимому повышению среднего уровня степени ночного снижения как САД, так и ДАД, а также к улучшению суточного ритма АД вследствие уменьшения количества больных с его недостаточным ночным снижением в обеих группах (рис.5)
|
|
|
Рисунок 5. Динамика нарушений суточного ритма АД под влиянием гиполипидемической терапии статинами
Эффективность, профиль безопасности статинов и фибратов, их влияние на сердечно-сосудистый риск у больных АГ с нарушениями липидного обмена.
Эффективность и безопасность терапии статинами и фибратами у больных АГ с нарушениями липидного обмена. Гиполипидемическая терапия больных АГ с нарушениями липидного обмена с использованием симвастатина, аторвастатина, флувастатина и фенофибрата в течение 12 недель приводила к статистически значимому снижению уровней ОХС и ХСЛНП достоверно большему в группах статинов, чем в группе фенофибрата и статистически значимому снижению уровня ТГ во всех группах, но достоверно большему в группе фенофибрата.
Достоверное повышение уровня ХСЛВП отмечено под влиянием всех исследованных препаратов, причем несколько большее в группе фенофибрата, однако указанные различия не имели статистически значимого характера (табл.4).
Таблица 4. Динамика основных показателей липидного профиля у больных АГ с нарушениями липидного обмена под влиянием гиполипидемической терапии
Липиды крови, ммоль/л | гр. симвастатина | гр. аторвастатина | гр. флува-статина | гр. фено-фибрата | |
ОХС | до лечения | 7,1±1,3 | 7,0±2,2 | 7,0±1,1 | 7,2±2,2 |
после лечения | 5,3±1,2 | 5,0±1,5 | 5,6±1,2 | 6,1±1,3 | |
D% | -25,1*** | -27,9*** | -20,2*** | -12,8** | |
ХСЛНП | до лечения | 4,6 ±1,1 | 4,5±1,4 | 4,6±1,0 | 4,8±2,2 |
после лечения | 3,3±1,1 | 3,2±1,8 | 3,4±1,1 | 3,9±0,9 | |
D% | -27,4*** | -29,6*** | -25,2*** | -8,8* | |
ТГ | до лечения | 2,1±1,1 | 2,2±0,8 | 2,1±0,8 | 3,7±3,2 |
после лечения | 1,7±0,5 | 1,8±0,9 | 1,7±0,5 | 2,1±1,7 | |
D% | -19,2** | -19,5** | -18,8** | -35,9*** | |
ХСЛВП | до лечения | 1,2±0,3 | 1,1±0,2 | 1,3±0,2 | 0,98±0,2 |
после лечения | 1,3±0,2 | 1,2±0,4 | 1,4±0,2 | 1,1±0,3 | |
D% | +11,2** | +7,1** | +8,4** | +15,4** |
Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001
Нормализация липидного профиля с достижением целевых уровней ОХС и, главным образом, ХС ЛНП отмечена во всех группах лечения, причем более существенный результат выявлен в группах аторвастатина и симвастатина, чем в группе флувастатина.
В группе фенофибрата целевые уровни липидов достигнуты у небольшого числа пациентов в сравнении с группами статинов, причем эти различия были достоверны (рис.6).
Гиполипидемическая терапия симвастатином, аторвастатином, флувастатином и фенофибратом была безопасной и не привела к значимым изменениям ряда биохимических показателей крови в течение всего периода лечения. Отмечена лишь тенденция к уменьшению уровня мочевой кислоты под влиянием терапии фенофибратом.
|
Рисунок 6. Больные АГ с нарушениями липидного обмена, достигшие целевых уровней ОХС и ХСЛНП, под влиянием гиполипидемической терапии
Влияние терапии статинами на сердечно-сосудистый риск у больных АГ с нарушениями липидного обмена. Стандартный сердечно-сосудистый риск (ССР) для лиц данного возраста и пола, рассчитанный по САД и ДАД, во всех группах лечения был сопоставим, однако абсолютный риск по САД и ДАД до начала гиполипидемической терапии составил в группе симвастатина 30,9% и 34,2%, в группе аторвастатина 30,6% и 33,8%; в группе флувастатина уровень абсолютного риска был недостоверно ниже и составил 28,9% и 30,9%, а в группе фенофибрата – 25,9% и 28,3%.
Относительный ССР, рассчитанный по САД, отражал превышение абсолютного ССР над стандартным на 572,2%, 631,9%, 556,5% и 635,8% в группах симвастатина, аторвастатина, флувастатина и фенофибрата; а рассчитанный по ДАД – на 510,4%, 509,2%, 471,4% и 572,8% в указанных группах соответственно.
|
 |
Гиполипидемическая терапия симвастатином, аторвастатином, флувастатином и фенофибратом у больных АГ с нарушениями липидного обмена привела к достоверному значимому снижению абсолютного и относительного ССР. Кроме того, использование гиполипидемических средств у больных АГ с сопутствующей ДЛП позволило изменить не только количественные, но и качественные показатели абсолютного ССР, улучшив его профиль за счет увеличения процента больных с низким и средним риском по сравнению с данными до начала гиполипидемической терапии (рис.7).
|
|
|
|
Фармакоэкономические аспекты применения статинов у больных АГ с нарушениями липидного обмена. В связи с тем, что в исследовании в качестве гиполипидемических средств были использованы оригинальные препараты из группы статинов – зокорÒ (симвастатин), лесколÒ (флувастатин) – и генерический препарат – аторис (аторвастатин), было выполнено исследование не только по изучению гиполипидемической эффективности генерического препарата, но и исследование фармакоэкономических аспектов применения указанных гиполипидемических средств.
Для фармакоэкономического анализа был использован коэффициент «стоимость/эффективность», представляющий собой частное от деления цены препарата на критерий эффективности (влияние на уровень липидов плазмы). В табл. 5 представлены фармакоэкономические аспекты эффективности различных статинов по коэффициенту «стоимость/эффективность» для ОХС, ХС ЛНП, ТГ и ХС ЛВП.
Наименьшие значения соотношений «стоимость/эффективность» рассматривались как наилучший показатель фармакоэкономической эффективности. Приведенные данные свидетельствуют о том, что лидирующие позиции были у аториса и лесколаÒ. Использование аториса оказалось наиболее фармакоэкономически целесообразным, когда в качестве критериев эффективности проводимой терапии выбирались снижение уровней ОХС и ХС ЛНП, а лесколаÒ – снижение уровня ТГ и повышение уровня ХС ЛВП.
Исходя из реальной средней стоимости упаковки соответствующей лекарственной формы, рассчитывалась стоимость лечения без учета гиполпидемической эффективности (произведение стоимости одной таблетки препарата и количества дней проводимой терапии).
Таблица 5. Средняя стоимость фармакотерапии и ее отношение к различным показателям липидного спектра, используемым в качестве критериев эффективности (коэффициент «стоимость/эффективность»).
Препарат | Цена терапии в течение 12 недель, руб. | Коэффициент стоимость/процент снижения | |||
ОХС | ХС ЛНП | ТГ | ХС ЛВП | ||
ЗокорÒ | 4509 | -179,6 | -164,6 | -234,8 | +402,6 |
Аторис | 2799 | -100,3 | -94,6 | -143,5 | +394,2 |
ЛесколÒ | 2552 | -126,3 | -101,3 | -135,7 | +303,8 |
Таким образом, по стоимости 12 недельной терапии препараты расположились следующим образом: аторис (20 мг) – 2436 руб., лесколÒ (40 мг) – 2520 руб, зокорÒ (20 мг) – 4140 руб., а коэффициенты соотношения их стоимостей составили соответственно 1 : 1,03 : 1,7. Генерик аторвастатина аторис обладает гиполипидемической активностью, сопоставимой с оригинальными симвастатином (зокорÒ) и флувастатином (лесколÒ). Однако с фармакоэкономической точки зрения назначение аториса для коррекции дислипидемии у больных АГ с нарушениями липидного обмена при краткосрочной терапии является наиболее целесообразным.
ВЫВОДЫ
1. Характер и выраженность ДЛП оказывает непосредственное влияние на вариабельность АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена. Увеличение степени ГХС приводит к усугублению нарушений амплитуды колебаний САД и ДАД в течение суток (r от 0,36 до 0,44; p<0,05).
2. Нарушения липидного обмена являются независимым фактором риска развития десинхроноза циркадианных ритмов АД. Степень ночного снижения АД находится в обратной зависимости от уровня ОХС и ХС ЛНП у больных АГ с нарушениями липидного обмена (r от –0,38 до –0,41; p<0,05)
3. Симвастатин, аторвастатин и флувастатин при применении в среднетерапевтических дозах 20-40 мг/сутки в течение 12-ти недель у больных АГ I-II степеней приводят к достоверному снижению САД и ДАД (по данным офисных измерений) на 8,1/4,5 (p<0,05) мм рт. ст., 7,6/4,1 (p<0,05) мм рт. ст. и 7,3/3,7 (p<0,05) мм рт. ст.; фенофибрат в дозе 200-400 мг/сутки в течение 12 недель вызывает несущественное снижение САД на 1,7 (p>0,05) мм рт. ст. и достоверное снижение ДАД на 3,0 (p<0,05) мм рт. ст.
4. Применение симвастатин, аторвастатина и флувастатина в течение 12 недель у больных АГ с нарушениями липидного обмена по данным СМАД нормализует повышенную вариабельность АД у 4%, 10% и 5% и устраняет десинхроноз АД у 16%, 15% и 15% больных соответственно.
5. Терапия симвастатином, аторвастатином, флувастатином и фенофибратом у больных АГ с нарушениями липидного обмена вызывает достоверное снижению абсолютного и относительного ССР на 22,8/37,7%, 21,5/36,3%, 20,5/36,4% и 20,6/26,7% соответственно и улучшает профиль абсолютного ССР за счет увеличения на 24%, 30%, 19,9% и 8,7% числа больных с низким и средним риском.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
При проведении комплексной антигипертензивной терапии у больных АГ I-II степени с нарушениями липидного обмена целесообразно использовать гиполипидемические средства из группы статинов – симвастатин, аторвастатин и флувастатин - в среднетерапевтических дозах 20-40 мг в течение не менее 12 недель для достижения достоверного антигиперлипидемического и антигипертензивного эффектов.
С целью выявления и контроля коррекции нарушенного суточного профиля, вариабельности и циркадианного ритма АД у больных АГ с нарушениями липидного обмена целесообразно проводить СМАД до начала и в процессе комплексной антигипертензивной и гиполипидемической терапии с интервалом не менее 12 недель.
Использование симвастатина, аторвастатина и флувастатина у больных АГ высокого риска с нарушениями липидного обмена является клинически и фармакоэкономически обоснованным, причем при умеренных степенях ДЛП фармакоэкономически обоснованным может быть применение генерика аторвастатина – аториса.
Назначение фенофибрата больным АГ с нарушениями липидного обмена оправдано в случае АГ I степени в сочетании с повышенным уровнем ТГ (>1,7 ммоль/л), низким уровнем ХС ЛВП (<1,0 ммоль/л) и невысоким уровнем ХС ЛНП (до 4,0 ммоль/л).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. , , Захарова лечение нарушений липидного обмена. // Руководство для врачей системы послевузовского профессионального образования, М., 1998, «Русский врач», 49 стр.
2. , , Захарова подходы к рациональной терапии артериальной гипертензии в сочетании с нарушениями липидного обмена. // Материалы V Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», М., 1998, стр. 68.
3. Olbinskaya L. I., Vartanova O. A., Zakharova V. L. Atherosclerosis, coronary artery disease and arterial hypertension: modern possibilities of the treatment. // In book: Coronary artery disease – from prevention to intervention, Florence, Italy, 1998, p.1706.
4. Olbinskaya L. I., Vartanova O. A., Zakharova V. L. Efficacy of hypolipidemic therapy in hypertensives. // Journal of vascular research, 1998,v.35, N1, р. 32.
5. Olbinskaya L. I., Vartanova O. A., Zakharova V. L. Improves of cardiovascular functions under the hypolipidemic therapy. // In book: XIII International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism, Florence, Italy, 1998, p.165.
6. Olbinskaya L. I., Vartanova O. A., Zakharova V. L. Is it possible to improve coronary artery disease by HMG-KoA-reductase inhibitors? // In book: XXth Congress of the European Society of Cardiology, Vienna, Austria, 1998, N3000, p.173.
7. , Захарова суточного ритма и вариабельности АД у больных артериальной гипертензией с гиперхолестеринемией. // «Актуальные вопросы внутренней медицины и педагогики», М., 1999, стр.202-207
8. , Целесообразность использования гиполипидемических препаратов у больных с первичными и вторичными формами нарушений липидного обмена / // Сборник научных трудов, посвященный 240-летию ММА им. «Доказательная медицина и молекулярная терапия в клинике внутренних болезней».М., 1999, стр.128-132.
9. , Захарова ритм артериального давления у больных семейной дислипидемической формой артериальной гипертензии. // Тезисы докладов VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», М., 1999г., стр. 211
10. Olbinskaya L. I., Zakharova V. L. Particularities of circadian rhythm of blood pressure in familial dyslipidemic hypertensives. // Journal of Hypertension, 1999, N 12, part II, p. 779.
11. Olbinskaya L. I., Zakharova V. L. Modern possibilities of the arterial hypertension management in hyperlipidemic patients. // In book: 15th Scientific Meeting of ASH, New York, USA, 2000, N 2513, p.369
12. Olbinskaya L. I., Khapaev B. A., Zakharova V. L. The relationship between hypercholesterolemia and circadian blood pressure profiles in arterial hypertensives. // In book: 18th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension, Chicago, USA, 2000, N2048, p. 227.
13. , Захарова сердечно-сосудистого риска у больных с нарушениями липидного обмена под влиянием гиполипидемической терапии. // «VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник тезисов, 2001, стр.16.
14. Захарова суточного ритма и вариабельности артериального давления у больных артериальной гипертензией в сочетании с гиперхолестеринемией. // В сборнике “Актуальные вопросы клинической медицины”, Москва, 2001, стр. 89-92.
15. Olbinskaya L. I., Vartanova J. F., Zakharova V. L. The dynamic of cardiovascular risk in patients with lipid disorders under the hypolipidemic therapy. // In book: European Atherosclerosis Society Congress, Glasgow, UK, 2001, N 229, p. 309.
16. Захарова нарушений липидного обмена на особенности суточного ритма и вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией. // В кн.: «От исследований к клинической практике». Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов, Санкт-Петербург, 2002, стр. 147.
17. , Захарова эффекты статинов у больных артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца. // В сборнике тезисов II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога», Москва 1-2 марта, 2006г., стр.7-8.
18. , Захарова гипертония и дислипидемия: возможности статинов при сочетанной патологии. // В сб. материалов Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям», М., 2006г. стр.245-246.
19. , Захарова статинов в лечении артериальной гипертонии. // В сб. материалов первого Сибирского съезда клинических фармакологов «Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия», Барнаул 24-26 мая 2006г., стр.183-185
20. , Захарова ли статинами лечить артериальную гипертонию у больных с дислипидемиями. // В сборнике материалов VIII Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2006», стр.95-96.
21. Захарова в клинической практике: только ли коррекция нарушений липидного обмена? // Практикующий врач 2006; №2, стр. 10-13.
22. , Захарова медикаментозная профилактика у больных артериальной гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском: роль статинов. // Медицинский академический журнал. Приложение 2006, том 7, №1, стр.72.
23. , Захарова ритм и вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертонией с дислипидемией и их динамика под влиянием гиполипидемической терапии. // Медицинский академический журнал. Приложение 2006, том 7, №1, стр.74.
24. , , Захарова фармакотерапия атеросклероза и нарушений липидного обмена в практике участкового врача-терапевта. // Учебное пособие, Москва «Русский врач» 2006, 124 стр.
25. Захарова статинов в терапии больных артериальной гипертонией высокого риска. // В сб. материалов IX Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007», стр. 102-104.
