Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме (стр. 12 )

В группе со среднетяжелым течением АБА (рис. 22) отмечались отрицательные взаимосвязи между ТПСПЖ и показателями ОФВ1 и соотношением ОФВ1/ФЖЕЛ (r=-0,40, р=0,004; r=-0,35, р=0,014), между уровнем СДЛА и ОФВ1 (r=-0,35, р=0,046), индексом Теi и приростом ОФВ1 в % (r=-0,38, р=0,043). Кроме того, в этой группе выявлены положительные корреляционные связи между ТПСПЖ и сопротивлением дыхательных путей на вдохе (r=0,32, р=0,023), временем изгнания ПЖ и ООЛ (r=0,44, р=0,016).

Рисунок 22 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой среднетяжелого течения

В группе больных АБА тяжелого течения (рис. 23) регистрировались отрицательные взаимосвязи между ПРПП и показателями ЖЕЛ, ФЖЕЛ, и ОФВ1 (r=-0,48, р=0,019; r=-0,60, р=0,004; r=-0,45, р=0,027 соответственно), между продольным размером ПЖ и показателями ЖЕЛ, ФЖЕЛ (r=-0,41, р=0,044; r=-0,63, р=0,002 соответственно), а также между показателями СДЛА и параметрами ФВД: ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1 и соотношением ОФВ1/ФЖЕЛ (r=-0,45, р=0,027; r=-0,45, р=0,034; r=-0,53, р=0,006; r=-0,41, р=0,038 соответственно), между отношением Е/А и СДПвыд (r=-0,44, р=0,045).

Рисунок 23 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой тяжелого течения

Возможно, периодически возникающие приступы удушья с альвеолярной гипоксией и нарастающей неравномерностью альвеолярной вентиляции могут быть одним из механизмов изменения структурных параметров правого сердца, а также легочной гемодинамики, что, в свою очередь, ведет к ремоделированию правых отделов сердца.

При анализе корреляционных взаимосвязей между показателями правых отделов сердца и вазорегулирующей функции эндотелия в группе больных АБА легкого течения (рис. 24), установлены отрицательные взаимосвязи между ПРПП и ЭНЗВД (r=-0,52, р=0,041), продольным размером ПЖ и ЭНЗВД и изменением диаметра плечевой артерии через 90 секунд реактивной гиперемии (r=-0,48, р=0,046; r=-0,54, р=0,045 соответственно), между ТПСПЖ и ЭЗВД, и изменением диаметра плечевой артерии через 90 секунд реактивной гиперемии (r=-0,63, р=0,017; r=-0,53, р=0,048 соответственно). Более того, выявлена положительная связь между значением максимальной скорости раннего наполнения (Е) ПЖ и ЭЗВД (r=0,53, р=0,049).

Рисунок 24 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и вазорегулирующей функцией эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой легкого течения

В группе больных АБА среднетяжелого течения (рис. 25) зарегистрированы отрицательные взаимосвязи между показателями СДЛА и коэффициентом, характеризующим чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (К) (r=-0,48, р=0,044); значением максимальной скорости раннего наполнения (Е) ПЖ и дилатацией ПА, вызванной нитроглицерином (r=-0,51, р=0,041).

Рисунок 25 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и вазорегулирующей функцией эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой среднетяжелого течения

В группе АБА тяжелого течения (рис. 26) отмечены отрицательные корреляционные взаимосвязи между показателями ТПСПЖ и изменением диаметра плечевой артерии через 90 секунд реактивной гиперемии (r=-0,40, р=0,047), СрДЛА и коэффициентом, характеризующим чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (r=-0,42, р=0,047).

Рисунок 26 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и вазорегулирующей функцией эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой тяжелого течения

Кроме того, зарегистрированы корреляционные взаимосвязи между растворимой формой молекул клеточной адгезии и морфо-функциональным состоянием правых отделов сердца (рис. 27). Так, в группе АБА легкого течения выявлены положительные корреляционные взаимосвязи между уровнем sVCAM в плазме крови и ВИС ПЖ (r=0,59, р=0,007), ПрРПП (r=0,62, р=0,047), а в группе тяжелой АБА — между содержанием sCD31/sPECAM-1 в крови и показателем А ПЖ (r=0,68, р=0,045).

Рисунок 27 — Корреляционные взаимосвязи между растворимыми формами молекул клеточной адгезии и морфо-функциональным состоянием правых отделов сердца

Проведенный анализ показал взаимосвязь изменений структурных параметров правого сердца и эндотелиальной дисфункции. Кроме того, нарушение гемодинамики МКК, а также морфофункциональных показателей правых отделов сердца у больных АБА в период стабильного состояния заставляет сомневаться в исключительности роли гипоксемии и указывает на существование других факторов, вызывающих нарушение как вазорегулирующей функции, так и ремоделирования сердца.

Изучая корреляционные взаимоотношения между состоянием правых отделов сердца и цитокиновым профилем у больных АБА с легким течением заболевания (рис. 28), зарегистрированы положительные взаимосвязи между значением максимальной скорости раннего наполнения (Е) ПЖ и ИЛ-10 (r=0,71, р=0,047), а также отрицательные между ТПСПЖ и ИЛ-10 (r=-0,85; р=0,007), значением максимальной скорости позднего наполнения (А) ПЖ и ИЛ-4 (r=-0,50, р=0,047).

Рисунок 28 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и системным воспалением у больных атопической бронхиальной астмой
легкого течения

В группе со среднетяжелой атопической астмой (рис. 29) выявлены положительная связь между индексом Tei и уровнем ФНО-α в плазме крови (r=0,54; р=0,047), а также отрицательная между КДДЛА и ИЛ-10 (r=-0,85; р=0,003).

Рисунок 29 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и системным воспалением у больных атопической бронхиальной астмой среднетяжелого течения

В группе АБА тяжелого течения (рис. 30) отмечена сильная отрицательная взаимосвязь между уровнем ИЛ-10 в крови и индексом Tei (r=-0,9, р=0,037) и положительная взаимосвязь между уровнем ИЛ-10 в крови и показателем временем изгнания (r=0,90, р=0,037).

Рисунок 30 — Корреляционные взаимосвязи между структурно-функциональными параметрами миокарда правых отделов сердца и системным воспалением у больных атопической бронхиальной астмой
тяжелого течения

Вероятно, хроническое персистирующее воспаление играет важную роль в инициации и прогрессировании сердечно-сосудистых осложнений.

Выявлены отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем ОП в плазме крови и значением максимальной скорости раннего наполнения ПЖ в группе легкой АБА (r=-0,54, р=0,047), положительная связь между содержанием ОП в крови и индексом Теi в группе больных среднетяжелого течения АБА (r=0,74, р=0,009). В группе тяжелого течения АБА отмечены взаимосвязи между уровнем ОП в крови и значением максимальной скорости позднего наполнения ПЖ (r=0,53, р=0,032), а также соотношением Е/А (r=-0,74, р=0,001) (рис. 31).

Рисунок 31 — Корреляционные взаимосвязи между уровнем остеопонтина в периферической крови и морфофункциональными параметрами правых
отделов сердца

Возможно, ОП является маркером нарушения релаксационной способности миокарда, играющей важную роль в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности.

Расчет отношения шансов позволил выделить наиболее значимые факторы, влияющие на развитие дисастолической дисфункции ПЖ при атопической БА. Для математического описания, изучавшихся факторов, рассчитывали отношение шансов, которое показывает во сколько раз вероятность определенного исхода больше в группе больных с отсутствием ДД ПЖ по сравнению с группой с наличием ДД ПЖ (табл. 26).

Таблица 26 — Факторы риска развития диастолической дисфункции миокарда правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой

(показатели отношения шансов и их 95%-е доверительные интервалы)

Фактор риска	Показатель отношения шансов	Доверительный интервал
Уровень ОП > 36 нг/мл	67,2	7,11-84,98
Давность АБА > 5 лет	5,8	1,95-16,97
Снижение ОФВ1 > 10%	3,8	1,18-11,95
Снижение ЭЗВД < 10 %	3,1	1,11-10,08

Примечание. Выделены наиболее значимые факторы риска развития диастолической дисфункции правого желудочка при атопической бронхиальной астме (доверительный интервал более 1,0).

По полученным данным, наибольшими прогностическими свойствами при низкой стандартной ошибке ROC-кривой при ДД ПЖ (SEAREA<0,05) обладают остеопонтин (ROCAREA=0,76) и значение ОФВ1 (ROCAREA=0,74). Именно эти показатели являются основными прогностическими маркерами диастолической дисфункции ПЖ. Рассчитано, что при значении ОП более либо равном 38,16 нг/мл можно прогнозировать развитие ДД ПЖ с чувствительностью 88,5% и специфичностью 82,3%. Кроме того, рассчитано значение ОФВ1 — 68,9%; при значении, равном или меньше указанного, можно прогнозировать развитие ДД ПЖ с чувствительностью метода 80,6% и специфичностью 89,1%.

Учитывая выявленные связи между параметрами системной и легочной гемодинамики, можно сделать вывод, что повреждение эндотелия не является прерогативой только системной или только легочной микроциркуляции, а между ними существует определенная взаимосвязь.

Кроме того, оценены корреляционные взаимосвязи между диастолической дисфункцией ПЖ, возрастом и давностью заболевания. В группе больных АБА легкого течения установлены положительные взаимосвязи между показателем А ПЖ и давностью заболевания (r=0,30, р=0,04) и отрицательная связь между показателем отношения Е/А ПЖ и давностью АБА (r=-0,29, р=0,048). Таким образом, не получено достоверных корреляционных взаимосвязей между возрастом пациентов и показателями нарушения ДД ПЖ.

При АБА вне обострения заболевания установлено развитие нарушений гемодинамики малого круга кровообращения, ассоциированных с выраженностью нарушения функции внешнего дыхания, эндотелиальной дисфункции и активностью системного воспаления. Кроме того, доказана диагностическая и прогностическая роль ОП в выявлении диастолической дисфункции ПЖ.

Структурные изменения правых отделов сердца, изменение формы ПЖ (увеличение соотношения поперечных размеров к продольным) сочетаются с развитием глобальной дисфункции ПЖ. Данные нарушения отражают единый процесс структурно-функционального ремоделирования правых отделов сердца, который играет основную роль в формировании хронической сердечной недостаточности.

Определение ранних субклинических маркеров нарушения глобальной и региональной сократимости и расслабления ПЖ может иметь важное прогностическое значение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, являющееся причиной временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности [60, 246].

Атопия часто связана с аллергической астмой и другими детскими болезнями в пубертатный период, значение которых нередко недооценивается в более старших возрастных группах [149]. Ведение больных АБА у взрослых нередко осложняется как сопутствующими заболеваниями, так и взаимодействием лекарственных средств, принимаемых при этом [130].

Эпидемиологические исследования показывают существенную связь
астмы с кардиальной патологией [95]. Структурно-функциональное состояние ПЖ рассматривается как важный предиктор смертности и оказывает большое влияние на клиническое состояние, течение и прогноз у больных БА. Ремоделирование ПЖ представляет собой сложный комплекс функциональных и структурных изменений в ответ на хроническую перегрузку давлением или объемом. На клеточном уровне под ремоделированием чаще понимают гипертрофию отдельных кардиомиоцитов [104]. В то же время процесс ремоделирования ПЖ включает в себя и пролиферацию фибробластов [183], а также апоптоз, некроз [233] и фенотипические изменения коронарных и капиллярных эндотелиоцитов [205].

Целью работы явилась оценка значения клинико-функциональных показателей, системного воспаления и эндотелиальной дисфункции в формировании ремоделирования правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести для выявления ранних признаков нарушения гемодинамики малого круга кровообращения.

Для достижения поставленной цели согласно критериям включения-исключения было обследовано 188 человек: 148 больных с АБА различной степени тяжести и 40 практически здоровых добровольцев, составивших группу контроля. Все пациенты были разделены на три группы в зависимости от степени тяжести заболевания: 1-ю группу составили больные с персистирующей АБА легкого течения, во 2-ю группу вошли больные с персистирующей АБА среднетяжелого течения, в 3-ю группу — пациенты с персистирующей АБА тяжелого течения.

При изучении характера сенсибилизации у больных АБА различной степени тяжести было выявлено, что наиболее частыми аллергенами являлись бытовые, пыльцевые и эпидермальные. Так, в 1-й группе чаще регистрировалась пыльцевая сенсибилизация (45±7,87% случаев), во 2-й и 3-й группах преобладала повышенная чувствительность к бытовым аллергенам (74,2±5,56% и 97,8±2,15% случаев соответственно). Отмечена редкая встречаемость среди пациентов, включенных в исследование, сенсибилизации к пищевым аллергенам. Так, в 1-й группе пищевая аллергия регистрировалась у 7 (17,5±6,01%) пациентов, во 2-й у 7 (11,3±4,02%) больных, а в 3-й группе такие данные не были зарегистрированы. Полученные результаты не противоречат мнению других исследователей [21, 46, 47, 59].

Проведенный анализ показал, что частота встречаемости поливалентной сенсибилизации нарастает параллельно тяжести заболевания. Так, в 1-й и 2-й группах больных доминировала моносенсибилизация к тем или иным аллергенам (95±3,45%, 58,1±6,27% соответственно). При АБА тяжелого течения сенсибилизация к одной группе аллергенов регистрировалась только у 37±7,12% больных. У больных АБА среднетяжелого и тяжелого течения отмечено значимое увеличение сенсибилизации к двум группам аллергенов (32,3±5,94% и 37±7,12% соответственно) в сравнении с больными 1-й группы (χ2=31,3, р=0,001). Поливалентная сенсибилизация к трем группам аллергенов регистрировалась в 26,1% случаев у больных 3-й группы, различия статистически достоверны между 1-й и 3-й, 2-й и 3-й группами (р < 0,05).

По результатам исследования отмечена высокая частота сочетания АБА и аллергического ринита. Так, в 1-й группе АР регистрировался у 77,5±6,6% больных, во 2-й группе в 85,5±4,47% случаев, в 3-й группе у 80,4±5,85%
пациентов. Отмечена очень высокая частота сочетания АБА с АР: у ±1,16%) боль­ных, причем у 97 (65,5±3,91%) больных АР предшествовал БА, медиана периода времени от начала АР до дебюта БА составила у этих пациентов 6,25 [2;7] года. У остальных больных данные о начале АР отсутствовали.

По данным международных исследований, около 80% больных БА, независимо от этиологической формы болезни, имеют ринит, и, как правило, он предшествует формированию аст­мы (у 32-49% больных) [73, 88, 197]. Частое сочетание БА и аллергического ринита, сходство иммунопатологического ответа и хронического аллергического воспаления при этих нозологиях стало причиной появления концепции, что БА и АР — проявления единого заболевания верхних и нижних дыхательных путей [197].

Артериальная гипертензия регистрировалась во 2-й группе у 19,4±5,02% больных, а в 3-й группе АБА у 45,7±7,34%. Кроме того, зафиксировано более частое обнаружение патологии желудочно-кишечного тракта, а именно ГЭРБ, в группе больных АБА тяжелого течения (26,1±6,47%) по сравнению с больными с АБА легкого (2,5±2,27%) и среднетяжелого течения (1,61±1,6%) (р < 0,05).

При анализе терапии АБА обращает на себя внимание низкий процент больных, получавших АСИТ. Лишь,7±3,76%) пациентам проводилась АСИТ с хорошим эффектом, при­чем у большинства этих больных (30 человек) была легкая БА.

Оценка уровня контроля астмы с помощью теста ACQ-5 показала, что практически все больные 1-й группы —±4,74%) человек — имели контролируемое течение астмы. Во 2-й и 3-й группах контролируемое течение заболевания регистрировалось у 17 (27,4±5,67%) и 6 (13 ±4,97%) пациентов соответственно, частично контролируемое течение отмечалось у 31 (50±6,35%) и 25 (54,4±7,34%) больного соответственно, неконтролируемое течение было зарегистрировано у 14 (22,6±5,31%) и 15 (32,6±6,91%) человек соответственно.

Результаты проведенного исследования показали, что с тяжестью течения заболевания нарастает снижение функции легких и усугубляется бронхиальная обструкция. Так, в 1-й группе больных не выявлено изменений, отражающих наличие значимой бронхообструкции. В группе больных АБА среднетяжелого течения регистрировались легкие проявления бронхообструктивного синдрома (БОС). В группе больных с тяжелым течением АБА выявлено снижение ряда показателей, таких как ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1 и модифицированного индекса Тиффно по сравнению с показателями контрольной группы (р < 0,05).

Одновременно с этим, параллельно тяжести заболевания увеличивается аэродинамическое сопротивление дыхательных путей, наиболее высокие показатели СДПвыд регистрировались у больных 3-й группы. Различия статистически достоверны между 1-й и 2-й, 1-й и 3-й, 2-й и 3-й группами (p < 0,05). При легком течении АБА не выявлено изменений в показателях БПГ. Однако с тяжестью течения заболевания регистрируется увеличение показателей ОЕЛ, ООЛ, отношения ООЛ/ОЕЛ и ФОЕЛ в сравнении с аналогичными параметрами практически здоровых. Наиболее выраженные изменения отмечены при тяжелом течении АБА.

Таким образом, при тяжелом течении заболевания имеющиеся изменения свидетельствуют о поражении мелких дыхательных путей и развитии легочной гиперинфляции.

Исследования последних десятилетий существенно изменили взгляд на патогенез ремоделирования миокарда и сосудов при БА. Ранее существенная роль отводилась гипоксии, легочной гипертензии, а также бронходилатирующим лекарственным средствам. Новые данные, не опровергая результаты прошлых лет, свидетельствуют о том, что системное воспаление также играет важную роль в инициации и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний [113].

Известно, что ФНО-α является провоспалительным цитокином и вовлечен во многие аспекты патологии дыхательных путей при астме.
Результаты проведенных исследований показали ухудшение функции внешнего дыхания, увеличение гиперреактивности дыхательных путей, а также снижение качества жизни больных БА параллельно увеличению уровня ФНО-α в периферической крови [111, 247].

Ключевая роль в развитии атопического воспаления отводится ИЛ-4, участвующего в переориентации дифференцировки Th0-лимфоцитов в сторону Тh2-клеток, которые приобретают склонность к секреции ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [107, 190]. Другой потенциально важной ролью ИЛ-4 при АБА является его способность индуцировать экспрессию сосудистой молекулы клеточной адгезии-1 (VCAM-1) на эндотелиальных клетках, что приводит к адгезии Т-клеток, эозинофилов, базофилов и моноцитов на эндотелии [107].

Роль ИЛ-10 в патогенезе астмы сложна и неоднозначна. Установлено, что ИЛ-10 является мощным ингибитором функции моноцитов/макрофагов, ингибирует секрецию ряда провоспалительных цитокинов. Уменьшение эозинофилии дыхательных путей в присутствии ИЛ-10 происходит за счет снижения образования ИЛ-4, ИЛ-5, ИНФ-γ и ФНО-α [157]. В ряде исследований показано снижение содержания ИЛ-10 в сыворотке крови, в БАЛ у больных астмой, что приводит к прогрессированию аллергического воспаления и гиперреактивности дыхательных путей [97, 191].

В настоящей работе исследованы маркеры системного воспаления в плазме периферической крови: провоспалительные цитокины ФНО-α, ИЛ‑6; Th1-зависимые — ИЛ-2, ИНФ-γ, Th2-зависимые — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10.

При изучении цитокинового профиля в исследуемых группах выявлены однотипные изменения: увеличение уровня ИЛ-5 в плазме периферической крови по сравнению с практически здоровыми (р<0,05). Кроме того, отмечалась тенденция к нарастанию уровня ИЛ-5 параллельно тяжести заболевания. Полученные результаты согласуются с данными и других авторов [116, 201].

В то же время в группе АБА легкого течения отмечено повышение содержания ИНФ-γ и снижение ФНО-α до 0,5 [1,0;2,3] в сравнении с контро-лем. Известно, что Thl-лимфоциты секретируют ИНФ-γ, который тормозит синтез реагинов (IgE) В-лимфоцитами [24], и с этих позиций эффект ИНФ-γ может расцениваться как противовоспалительный [16, 51]. Следовательно, повышение уровня ИНФ-γ в периферической крови при нормальных значениях ИЛ-4 у больных АБА легкого течения с достигнутым контролем над заболеванием может быть дополнительным критерием оценки эффективности проводимой терапии.

В группах больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания наблюдалось повышение содержания в плазме крови ФНО-α и ИЛ-4 как в сравнении с контролем, так и с показателями больных 1-й группы. Кроме того, в этих группах регистрировалось снижение уровня ИЛ-10 в плазме крови.

Так как в группах больных со среднетяжелым и тяжелым течением АБА наблюдались больные с различным уровнем контроля, был проведен анализ концентрации цитокинов в плазме периферической крови в зависимости от уровня контроля заболевания. Полученные результаты свидетельствуют, что при неконтролируемом течении АБА наблюдается более значимое повышение содержания ФНО-α до 24,1 [14,7;49,7] пг/мл, тогда как при достигнутом контроле этот показатель составил 2 [0,2;18,5] пг/мл (р < 0,001) и ИЛ-4 — 5,1 [4,8;6,2] против 2,7 [1,5;5,2] пг/мл (р=0,039).

Проведен анализ уровня цитокинов в плазме крови в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии и не выявлено статистически значимых различий между группами. Очевидно, активация провоспалительного звена иммунитета, обеспечивающего поражение сосудистой стенки, может развиваться при астме еще до формирования артериальной гипертензии.

В исследовании особое внимание уделено такому плейотропному цитокину, как остеопонтин. В ряде работ показано, что увеличение уровня ОП индуцирует воспалительную реакцию и способствует ремоделированию дыхательных путей у больных астмой [208].

Мы показали нарастание уровня ОП с тяжестью течения астмы при стабильном течении заболевания. Так, медиана значения ОП в 1-й группе составила 11,6 [6,2;67,2], во 2-й группе 65,3 [38,3;92,5], в 3-й группе 58,3 [20,9;90,2]. Статистически значимые различия зарегистрированы между показателями больных 1-й и 2-й (р=0,025), 1-й и 3-й групп (р=0,029). Кроме того, уровень остеопонтина в плазме крови статически значимо увеличивался в сравнении с контролем при среднетяжелом (р=0,003) и тяжелом течении АБА (p=0,017). Известно, что ОП увеличивает хемотаксис эозинофилов и миграцию лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов в область воспаления [209, 210]. Роль остеопонтина в формировании эозинофильного воспаления подтверждает и положительная корреляционная взаимосвязь, установленная в группе с тяжелой АБА, между уровнем ОП и эозинофилами периферической крови (r=0,64; р=0,032).

Полученные результаты могут свидетельствовать о формировании системного воспаления, прогрессирующего с тяжестью течения АБА, что согласуется с данными других исследователей [240]. 

Проведенный корреляционный анализ показал взаимосвязь маркеров системного воспаления с клинико-функциональными параметрами. Так, в группе больных АБА легкого течения выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем ФНО-α в плазме крови и показателем ОФВ1 (r=-0,45, р=0,03). В группе больных АБА среднетяжелого течения зарегистрированы отрицательные взаимосвязи между содержанием ФНО-α и приростом ОФВ1 как в %, так и в мл (r=-0,056, р=0,003 и r=-,062, р<0,001 соответственно). В группе больных АБА тяжелого течения выявлены сильные отрицательные взаимосвязи между содержанием ИЛ-10 в плазме крови и такими показателями, как ООЛ и ООЛ/ОЕЛ (r=-0,79, р=0,036 и r=-0,86, р=0,013 соответственно).

Таким образом, можно утверждать, что хроническое персистирующее воспаление с изменениями в малых дыхательных путях (при среднетяжелом и тяжелом течении БА) приводит к развитию легочной гиперинфляции, прогрессирующей с тяжестью течения заболевания. Повышенные уровни ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-α, остеопонтина при АБА вызывают активацию лейкоцитов, в результате чего происходит дополнительное высвобождение цитокинов и хемокинов. Этот эффект в конечном счете может повлиять на эндотелий сосудов и/или гладкие мышцы, изменяя системную сердечно-сосудистую реакцию [72, 99, 143, 245, 250]. Значимую роль в поддержании хронического персистирующего воспаления играет ИЛ-10, что подтверждается и результатами корреляционного анализа. Так, в группе больных со среднетяжелым течением заболевания зарегистрирована отрицательная взаимосвязь между уровнем ИЛ-10 и содержанием IgE в плазме крови (r=-0,50, р=0,047), а в 3-й группе выявлена сильная отрицательная связь между уровнем ИЛ-10 и содержанием ИЛ-4 в крови (r=-0,90, р=0,037).

Дополнительные исследования установили существенную роль нарушения вазорегулирующей функции эндотелия в возникновении кардиальной патологии по сравнению с побочными эффектами лекарственных средств [179].

Показано, что локальная воспалительная реакция в легких, возникающая при БА, связана с измененной реактивностью системных сосудов [23]. В своих исследованиях Hazarika на модели атопической БА у мышей доказал гипотезу патологического изменения релаксации периферических сосудов [216].

В настоящем исследовании при изучении сосудодвигательной функции эндотелия методом ультразвуковой визуализации плечевой артерии установлено достоверное снижение прироста диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии (ЭЗВД) в группах больных АБА среднетяжелого и тяжелого течения, медианы соответственно составили 5,1 [2,3;8,0]% и 4,5 [0;7,7]%, что соответствует II степени тяжести эндотелиальной дисфункции.

Кроме того, зарегистрировано снижение сосудорасширяющей реакции на нитроглицерин (ЭНВД) в этих группах, медианы составили 6,9 [4,5;16,2]% и 5,2 [0;10,5]% соответственно, что было значимо ниже в сравнении с показателями практически здоровых и пациентов 1-й группы.

Напряжение сдвига на эндотелии в фазу реактивной гиперемии было выше в группе больных с легким течением астмы по сравнению с группами пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания (р=0,005 и р<0,001 соответственно) и составило 117,02 [103,1;131,2]. Вместе с тем имелась тенденция снижения коэффициента, характеризующего чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии, во всех группах в сравнении с контролем. Изменение индексов, таких как соотношение показателей ЭНВД/ЭЗВД и РГ/ЭЗВД, свидетельствует о сохранении чувствительности эндотелия к экзогенным нитратам при снижении эндотелийзависимой релакса­ции, опосредуемой эндогенным NO, независимо от тяжести заболевания, что еще раз подтверждает наличие нарушений сосудодвигательной функции эндотелия у больных АБА.

Артериальная гипертензия усугубляет выраженность эндотелиальной дисфункции при среднетяжелом течении АБА. Так, в этой группе у больных БА в сочетании с АГ чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига составила -0,04 [-0,14;0,04] и была значимо ниже, чем у нормотензивных пациентов 0,2 [0;1,07] (р=0,032). В группе больных АБА тяжелого течения независимо от наличия или отсутствия АГ значимых различий не получено, что, вероятно, из-за наличия антигипертензивной терапии.

При изучении изменений основных показателей вазорегулирующей функции эндотелия в зависимости от уровня контроля БА установлено, что пациенты, имеющие ЭЗВД менее 10%, достоверно чаще показывали низкий уровень контроля (суммарный балл ACQ-5 > 0,75) как в группе со среднетяжелым течением (χ2 =12,91, р < 0,001), так и в группе с тяжелым течением заболевания (χ2 =5,25, р=0,022).

Имеются работы, свидетельствующие об изменении реактивности сосудов под действием медиаторов воспаления [99, 143]. При проведении корреляционного анализа в группах АБА установлены взаимосвязи между уровнем цитокинов в плазме крови и показателями вазорегулирующей функции эндотелия. Так, в группе АБА легкого течения выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнем ФНО-α в плазме крови и показателем ЭЗВД (r=-0,41; p=0,027), а также положительная связь между содержанием ИЛ-10 в крови и показателем ЭНВД (r=0,39; p=0,045). В группе больных АБА среднетяжелого течения прослеживалась отрицательная корреляционная взаимосвязь между напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии и содержанием ИЛ-4 в плазме крови (r=-0,82; p=0,023), а уровень IgE был отрицательно взаимосвязан с коэффициентом чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (r=-0,62; p=0,043).

Кроме того, в группе АБА тяжелого течения регистрировались отрицательные взаимосвязи между напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии и содержанием общего IgE в плазме крови (r=-0,55; p=0,041) и положительные взаимосвязи между уровнем ИЛ-10 в крови и коэффициентом чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (r=0,75; p=0,042).

Персистирующее воспаление в дыхательных путях с формированием бронхиальной обструкции взаимосвязано с нарушениями сосудодвигательной функции эндотелия, что подтверждается результатами корреляционного анализа. Так, в группе больных АБА легкого течения установлена отрицательная сильная корреляционная взаимосвязь между ФОЕЛ и напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии (r=-0,80; p=0,014). В группе больных АБА тяжелого течения также регистрировалась отрицательная взаимосвязь между показателями ФОЕЛ и напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии (r=-0,34; p=0,05) и положительная корреляционная взаимосвязь между ФЖЕЛ и напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии (r=0,47; p=0,047).

При изучении эндотелиальной функции использовались как функциональные, так и лабораторные методы. Известно, что при повреждении эндотелиальные клетки высвобождают медиаторы воспаления, молекулы адгезии, такие как межклеточные и сосудистые молекулы клеточной адгезии (ICAM‑1, VCAM-1, PECAM-1), P-и E-селектины, необходимые для закрепления лейкоцитов к стенке сосуда и известные как маркеры эндотелиальной дисфункции при воспалительных состояниях [170]. Особенностью этих молекул является их индуцибельная экспрессия, то есть только при активации эндотелиальных клеток провоспалительными цитокинами [125]. Увеличенные уровни этих молекул могут свидетельствовать о повреждении эндотелия воспалительным процессом.