Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме (стр. 3 )

Протокол исследования (№ 42/2012 от 12 сентября 2012г.) одобрен Локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. -Ясенецкого» Минздрава России.

От каждого пациента было получено информированное согласие.

Критерии включения:

·  персистирующая атопическая БА легкого, среднетяжелого и тяжелого течения;

·  возраст более 18 и менее 60 лет с ранее установленным диагнозом бронхиальной астмы;

·  подтвержденная данными спирографии бронхиальная обструкция, носящая обратимый характер (прирост ОФВ1 ≥ 12% и > 200 мл от исходного уровня после пробы с 400 мкг сальбутамола);

·  возможность правильного использования базисных препаратов;

·  адекватная оценка своего состояния (по мнению исследователя);

·  адекватная визуализация структур и камер сердца при проведении ЭхоКГ исследования.

Критерии исключения:

·  обострение атопической БА легкого, среднетяжелого и тяжелого течения;

·  неаллергическая БА;

·  прием системных глюкокортикостероидов;

·  наличие цереброваскулярных заболеваний (острые нарушения мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки);

·  заболевания сердца (за исключением АГ I-II стадии);

·  толщина комплекса интима-медиа более 0,9 см;

·  злокачественные новообразования;

·  тяжелая почечная и печеночная недостаточность;

·  беременные и кормящие грудью женщины;

·  сахарный диабет;

·  хроническая обструктивная болезнь легких.

Согласно поставленным целям, было обследовано 188 человек: 148 больных АБА различной степени тяжести, 40 практически здоровых добровольцев, составивших группу контроля (табл. 1).

Таблица 1 — Характеристика исследуемых групп

Признаки	Единицы измерения	БА легкого течения (n=40)	БА средне- тяжелого течения (n=62)	БА тяжелого течения (n=46)	Значимость различий
1	2	3
Пол	муж.	Абс/%	24/60	21/34	7/15,2	р1-2=0,009 р1-3<0,001 р2-3=0,029
жен.	Абс/%	16/40	41/66	39/84,8	р1-2=0,009 р1-3<0,001 р2-3=0,029
Возраст, годы	Ме[Q1;Q3]	22[20;25]	37[28;48]	48[39;53]	р1-2<0,001 р1-3<0,001 р2-3<0,001
Давность заболевания, годы	Ме[Q1;Q3]	7[2;12]	4[1;12]	14[10;19]	р 1-2=0,667 р1-3=0,001 р2-3<0,001

Примечания. Множественное межгрупповое сравнение выполнено методом Краскела-Уоллиса. Различия между группами по количественным признакам проводились с использованием критерия Манна-Уитни. Различия между группами по качественным признакам проводили с использованием критерия χ2.

С учетом степени тяжести заболевания больные были разделены на три группы: 1-ю группу составили пациенты с персистирующей АБА легкого течения, во 2-ю группу вошли больные персистирующей АБА среднетяжелого течения, в 3-ю группу включены пациенты с персистирующей АБА тяжелого течения. Медиана возраста составила 33,5 [23;48] года.

Больные, независимо от тяжести течения заболевания, при включении в исследование находились в стабильном состоянии, вне обострения заболевания в течение последних двух месяцев, и получали базисную терапию.

Диагноз «бронхиальная астма» у всех пациентов был ранее установлен, о чем свидетельствует подтвержденная медицинская документация о стационарном лечении и обращении за медицинской помощью в амбулаторном порядке.

Степень тяжести заболевания, уровень контроля, форму заболевания устанавливали в соответствии с рекомендациями, изложенными в «Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы» 2007 [9] и GINA 2011 [131].

В группу контроля включено 40 человек, медиана возраста которых составила 38 [32;48] лет, среди них было±7,9%) женщин и 20 (50±7,9%) мужчин.

Отбор в группу контроля проводился в соответствии со следующими критериями:

·  отсутствие в анамнезе хронических заболеваний;

·  отсутствие признаков острых заболеваний в течение двух месяцев к моменту обследования;

·  отрицательный аллергологический анамнез, неотягощенная по БА и другим аллергическим заболеваниям наследственность.

У всех практически здоровых лиц получали информирован­ное согласие на проведение обследования.

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клинико-анамнестические методы

Изучение анамнеза осуществлялось путем анализа медицинской документации (амбулаторные карты, выписки из истории болезни), опроса больных при амбулаторном осмотре.

Учитывались особенности дебюта астмы, наличие или отсутствие признаков атопии, наследственный анамнез: наличие астмы и аллергии у кровных родственников; эффект элиминации, триггеры, вызывающие ухудшение состояния, табакокурение и воздействие промышленных поллютантов, положительные аллергологические пробы в анамнезе.

Собиралась информация о течении заболевания, частоте симптомов, приеме β2-агонистов короткого действия, получаемой базисной терапии.

Немаловажное внимание уделялось выявлению сопутствующей патологии: наличию у пациента патологии ЛОР-органов, заболеваний сердечно-сосудистой и пищеварительной систем.

Общеклиническое обследование включало оценку физикального стату­са пациента, проведение лабораторно-инструментальных методов обследова­ния (клинический и биохимический анализы крови, клинический анализ мо­чи, рентгенография грудной клетки, ЭКГ). Ультразвуковое обследование, другие инструментальные обследования и консультации специалистов про­водилось по специальным показаниям.

Выраженность бронхиальной обструкции клинически оценивалась по количеству приступов удушья в течение дня, частоте ночных симптомов, количеству ингаляций β2-агонистов в сутки [9].

Для оценки текущего клинического контроля использовались критерии GINA 2011 г. [131].

1. Контролируемая БА: дневные симптомы отсутствуют (или < 2 эпизодов в неделю); ограничение активности отсутствует; ночные симптомы/пробуждения отсутствуют; потребность в препаратах неотложной помощи отсутствует (или < 2 эпизодов в неделю); функция легких (ПСВ или ОФВ1) нормальная.

2. Частично контролируемая БА: дневные симптомы > 2 эпизодов в неделю); ограничение активности любые; ночные симптомы/пробуждения любые; потребность в препаратах неотложной помощи > 2 эпизодов в неделю; функция легких (ПСВ или ОФВ1) < 80% от должного значения или от наилучшего для данного пациента показателя (если таковой известен).

3. Неконтролируемая БА: наличие трех или более признаков частично контролируемой БА.

2.2.2 Оценка уровня контроля с помощью теста ACQ-5 (тест для контроля бронхиальной астмы)

Для количественной оценки уровня контроля над симптомами АБА использовался ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire 5, официальное название «Вопросник по контролю симптомов астмы») тест. Пациентам предлагалось самостоятельно (без участия лечащего врача) заполнить русскоязычную версию опросника.

АCQ-5 состоит из 5 вопросов с 6-балльной шкалой ответов. Общий балл ACQ-5 вычисляется как среднее арифметическое для 5 ответов:

·  < 0,75 — хороший контроль,

·  0,75-1,5 — промежуточный контроль,

·  > 1,5 — неконтролируемая астма.

2.2.3 Аллергологическое обследование

При сборе анамнеза обращалось внимание на возраст больных при появ­лении первых симптомов АБА, проводимую ранее терапию, в том числе АСИТ, течение АБА, частоту и причины обостре­ний, наследственный анамнез по атопии и/или бронхиальной астме, терапию в момент обследования. Анализ анамнеза проводился методом анкетирова­ния, с помощью специально разработанной анкеты.

Всем пациентам были проведены скарификационные кожные пробы с неинфекционными аллергенами по общепринятым методикам [12]. Выбор аллергенов для тестирования и вид проб определялся на ос­новании результатов аллергологического анамнеза и клинической картины заболевания. Их постановка и оценка осуществлялась на коже волярной по­верхности предплечья. За 3-7 дней до постановки аллергопроб от­менялись антигистаминные препараты. Кожные тесты проводились со стандар­тизированными коммерческими аллергенами ( им. ­никова) из домашней пыли и клеща до­машней пыли, шерсти кошки и собаки, микст-аллергенов из смеси пыльцы деревьев (береза, ольха, лещина), злаковых (тимофеевка, овсяница, ежа) и сорных трав (полынь, лебеда, амброзия), при необходимости — с изолирован­ными пыльцевыми аллергенами. Оценка скарификационных тестов проводи­лась в соответствии со шкалой, утвержденной Минздравом СССР от 01.01.2001 г.

2.2.4 Исследования функции внешнего дыхания

Спирометрия. Исследования функции внешнего дыхания (ФВД) проводились на аппарате общей плетизмографии Erich Eger (Германия) с компьютерной спирометрией. Показатели выражались в абсолютных цифрах и в процентах от должной величины. При динамическом исследовании основным показателем был выбран ОФВ1 (% от должного) как наиболее легко воспроизводимый и высокочувствительный при БА.

Исследование ФВД проводилось утром (9-10 часов утра), натощак, в комфортной одежде. Пациенту в день исследования рекомендовалось воздержаться от курения, употребления кофе, чая, напитков на основе колы,
шоколада. Соблюдались следующие периоды отмены лекарственных средств: за 6-8 часов — ингаляционные β2-агонисты короткого действия, за 24-48 часов — длительного действия; за 24 часа — ипратропиума бромид, антилейкотриеновые, пероральные β2-агонисты; за 12-48 часов до исследования отменялся прием пролонгированных теофиллинов.

Измерения проводились в положении стоя (разрешалось сидя, если была необходиость) без наклона туловища вперед с использованием носового зажима. Пациенты были проинструктированы о порядке проведения процедуры и обучены выполнению дыхательных маневров. Предлагалось выполнить следующее: после спокойного максимального выдоха сделать максимальный глубокий вдох, а затем быстрый форсированный выдох в течение 6 секунд. Из трех сопоставимых попыток (значения ОФВ1 не отличались более чем на 5%) выбиралась наилучшая. Если три воспроизводимых маневра после 8 попыток получить не удавалось, то исследование прерывалось и испытуемому предлагалось отдохнуть в течение 30 минут.

Результаты исследования оценивались в процентах от должных величин, которые рассчитывались на основании зависимости показателей от возраста, пола и антропометрических характеристик по данным ERS [48, 164].

Проба на обратимость бронхиальной обструкции выполнялась согласно стандартам для проведения бронходилятационных тестов и считалась положительной в случае увеличения ОФВ1 более чем на 12%. Другие показатели кривой «поток-объем» не учитывались.

Измерение легочных объемов проводилось с использованием метода бодиплетизмографии. При этом измерялись общая емкость легких (ОЕЛ) и ее составляющие: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), остаточный объем легких (ООЛ) и функциональная остаточная емкость легких (ФОЕЛ). С помощью регистрации изообъемной кривой «давление-поток» измерялась величина сопротивления воздушного потока на вдохе и выдохе. При этом поток измерялся с помощью прибора пневмотахографа, а объемы легких — с помощью плетизмографа для всего тела [13].

Исследование проводилось в закрытой кабине четко заданного объема, которая перед проведением исследования калибровалась по технологии производителя. Измерение начиналось со спокойного равномерного дыхания, во время которого измерялось бронхиальное сопротивление. Затем на несколько секунд автоматически активировалась заглушка, которая перекрывала подачу воздуха. Пациент во время заглушки имитировал вдох и выдох. Внутригрудной объем воздуха (ВГО), который примерно тождественен величине ФОЕЛ, рассчитывался в момент перекрытия воздушного потока (метод заслонки). По окончании заглушки выполнялся максимально глубокий вдох и максимально глубокий выдох (для измерения ЖЕЛ, емкости вдоха (Евд), резервного объема выдоха). Производилось не менее трех приемлемых и воспроизводимых попыток.

Из всех легочных объемов только ООЛ не может быть измерен непосредственно. Он рассчитывался по формуле

ООЛ = ОЕЛ – ЖЕЛ, (1)

где ООЛ — остаточный объем легких, ОЕЛ — общая емкость легких, ЖЕЛ — жизненная емкость легких.

2.2.5 Исследование сосудодвигательной функции эндотелия

Изучение сосудорегулирующей функции эндотелия проводилось ультразвуковым методом на аппарате VividTM-S6 (GS Healthcare Ultrasound,
Freiburg, Germany) плечевой артерии (ПА) с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой, по методике, основанной на измерении диаметра сосуда и скорости кровотока в периферических сосудах и описанной Celermaier D. S. el al. [204]. Параметры сосуда изучались утром (до 10 часов) натощак, в положении пациента лежа на спине после 10‑минутного отдыха. В день исследования пациентам исключалось курение. Соблюдались следующие периоды отмены лекарственных средств: за 6-8 часов — ингаляционные β2-агонисты короткого действия, за 24-48 часов — длительного действия; за 24 часа — ипратропиума бромид, антилейкотриеновые, пероральные β2-агонисты; за 12-48 часов до исследования отменялся прием пролонгированных теофиллинов.

Артерия лоцировалась в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба. Место и положение датчика, в котором было зафиксировано адекватное изображение сосуда, оставалось неизменным в течение всего исследования у каждого человека. В исходном состоянии измерялись диаметр ПА (D0, мм) и максимальная скорость артериального кровотока (V0, см/с).

Стимулом эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), вызывающим зависимую от эндотелия дилатацию периферической артерии, явилась реактивная гиперемия (РГ). Для проведения пробы с реактивной гиперемией выше места локации ПА вокруг плеча накладывалась манжета сфигмоманометра, накачивалась до давления на 50 мм рт. ст. выше систолического АД и оставлялась в таком положении на 5 минут, после чего производилась быстрая внезапная декомпрессия. В норме после декомпрессии кровенаполнение и соответственно скорость кровотока в проксимальном сегменте ПА увеличиваются [36, 98]. Измерения повторялись сразу после декомпрессии, повторно в течение первых 60 секунд и через 5 минут. Для последующих расчетов выбирались максимальные из трех показателей (D1, мм; V1, см/сек). Изменение диаметра сосуда после реактивной гиперемии оценивалось как процентный прирост к исходной величине.

Напряжение сдвига на эндотелии в покое (τ0, дин/см2) и в первые секунды реактивной гиперемии (τ1, дин/см2) вычислялось в соответствии с законом Пуазейля по формуле:

τ =4η×V/D, (2)

где τ — напряжение сдвига на эндотелии; η — вязкость крови (0,05 Пз); V — максимальная скорость кровотока; D — внутренний диаметр ПА.

Напряжение сдвига пропорционально произведению скорости кровотока на вязкость крови, повышение скорости кровотока, увеличивая напряжение сдвига, должно вызывать расширение артерий, а при его уменьшении — сужение.

Дополнительно рассчитывался коэффициент чувствительности ПА к напряжению сдвига, то есть способность ПА к вазодилатации (К, условных единиц) по формуле, предложенной с соавт. [33]:

К = (∆D/Do) / (∆τ / τо), (3)

где К — способность ПА к вазодилатации; ∆D — изменение диаметра ПА; Do — диаметр ПА в исходном состоянии; ∆τ — напряжение сдвига на эндотелии; τo — чувствительность эндотелия к напряжению сдвига в покое.

К — коэффициент преобразования, он определяет, насколько регуляция диаметра артерии зависит от напряжения сдвига, и определяется в основном вазорелаксирующими свойствами сосуда.

Для оценки эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) проводилась проба с нитроглицерином (НТГ). После сублингвального приема 0,05 мг НТГ проводились измерения диаметра ПА каждую минуту в течение 5 минут. Изменения диаметра ПА при отсутствии кровотока во время пробы с реактивной гиперемией и после приема НТГ оценивались в процентном отношении к исходной величине. Принято считать нормальной реакцией
плечевой артерии ее дилатацию после декомпрессии более чем на 10%, а после пробы с НТГ — на 16% от исходного диаметра, меньшее ее значение или вазоконстрикция считаются патологическими [102].

Для более полной характери­стики вазорегулирующей функции эндотелия были введены два индекса:

1. Отношение эндотелийнезависимой дилатации к эндотелийзависимой (ЭНВД/ЭЗВД);

2. Соотношение между изменением скоро­сти кровотока в ПА и относительным изменением ее диаметра в ответ на РГ (РГ/ЭЗВД).

В промежутках между вазоактивными тестами больной находился в горизонтальном положении в течение 10 минут.

Данный раздел работы выполнен на базе отделения функциональной диагностики ККБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска.

2.2.6 Эхокардиографическое исследование

Для оценки состояния основных показателей сердца применялся метод трансторакальной эхокардиографии. Ультразвуковое исследование сердца проводилось из доступов, рекомендованных American Society of Echocardiography [140, 218], на аппарате цифровой компьютерной сонографии
SEQUOIA-512 фирмы Acuson (США) с использованием мультичастотных датчиков секторального типа с частотой сканирования 2,5-3,5 МГц. Регистрировались одномерные, двумерные и допплерэхокардиограммы при применении непрерывно-волновой допплерографии, импульсно-волновой допплерографии и цветового допплеровского картирования кровотока. Во время проведения эхокардиографии во всех режимах проводилась синхронная запись ЭКГ во II стандартном отведении для точного определения фазы сердечного цикла. Анализировались средние значения по результатам измерений трех сердечных циклов. Диастолические размеры измерялись в конце диастолы на уровне начала зубца Q ЭКГ, систолические — на уровне конца зубца Т ЭКГ. Исследование осуществлялось в положении больных на левом боку и на спине. С целью лучшего контакта датчика с телом пациента использовался специальный гель для ультразвуковых исследований.

Количественная оценка размеров ПЖ, согласно Рекомендациям [40], выполнялась из апикальной четырехкамерной позиции: измерялся базальный диаметр правого желудочка в диастолу (БДПЖ, см) на уровне трикуспидального клапана (ТК), продольный размер правого желудочка (ПРПЖ, см) в диастолу от его верхушки до точки смыкания створок ТК. Толщина передней стенки ПЖ (ТПСПЖ) измерялась в субкостальной позиции по длинной оси левого желудочка на уровне хорд ТК на пике R ЭКГ. В норме ТПСПЖ должна составлять < 5 мм. Утолщение стенки (гипертрофия) ПЖ ≥ 5 мм свидетельствует о хронической его перегрузке давлением (легочной гипертензии любой этиологии). Хотя толщина свободной стенки ПЖ может быть определена из апикальной или парастернальной позиции по длинной оси, измерение из субкостальной позиции на уровне хорд трикуспидального клапана во время пика зубца R ЭКГ характеризуется меньшей вариабельностью значений. Правое предсердие также визуализировалось из апикальной четырехкамерной позиции: проводилось измерение передне-заднего (поперечного) размера правого предсердия (ПРПП, см), верхне-нижний (продольный) размер правого предсердия (ПрРПП, см). Размеры ПП зависят от пола, однако в настоящее время различные нормативы для мужчин и женщин не рекомендованы.

Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) рассчитывалось согласно стандартной методике по потоку трикуспидальной регургитации, выведенной с помощью непрерывноволнового допплеровского исследования (НВД), c учетом давления в ПП. Конечно-диастолическое давление в легочной артерии (КДДЛА) определялось по потоку легочной регургитации из парастернальной позиции по короткой оси, выведенной также с помощью НВД, в конце диастолы. Расчет среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) производился по измерению потока в легочной артерии из парастернальной позиции по короткой оси в режиме ИВД. На графике определялось общее время выброса (интервал ЕТ) и время ускорения кровотока (интервал АТ). Вычислялось отношение АТ к ЕТ и по общепринятой таблице определялось давление в легочной артерии [42].

Исследование одного пациента занимало примерно 40 минут. Диаметр легочной артерии измерялся из супрастернальной позиции в двухмерном режиме.

Функция ПЖ оценивалась с помощью импульсной допплер-эхокардиографии из верхушечного доступа в 4-камерном сечении сердца по методике, предложенной в 2005 г. [42]. Были рассчитаны следующие показатели: максимальные скорости раннего (Е) и позднего диастолического наполнения (А) ПЖ, а также их соотношение (E/A), время изоволюметрического расслабления (ВИР) и изоволюметрического сокращения (ВИС), время изгнания ПЖ (ЕТ), время замедления (DT) скорости кровотока в раннюю фазу диастолы.

В исследовании использовался индекс производительности миокарда (ИПМ) ПЖ или индекс Теi, которому в последнее время функционалистами придается большое значение. Данный индекс впервые был описан С. Теi в 1995 г. [237, 238] именно относительно ПЖ. Индекс миокардиальной сократимости применялся для оценки систолической функции ПЖ в соответствии с рекомендациями Anderson B. (2000 г.) с расчетом по формуле [2, 237, 238]. Данный индекс отражает важные периоды деятельности ПЖ (систолическое сокращение, изгнание и диастолическое расслабление]:

Индекс Tei = (ВИС + ВИР) / ЕТ, (4)

где ВИС — время изоволюметрического сокращения; ВИР — время изоволюметрического расслабления, ЕТ — время выброса.

В отличие от левых отделов сердца, где эти временные интервалы можно определять в течение одного сердечного цикла из-за возможности лоцировать митральный и аортальный клапаны в одной и той же проекции, для определения индекса Tei ПЖ необходимы два разных сердечныех цикла. Так как обычно ввиду диспозиции трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии трудно одновременно записывать трикуспидальный приток и легочный отток, использовалась последовательная запись кровотоков на обоих клапанах. ЕТ определялось в парастернальном сечении по короткой оси на уровне клапана легочной артерии, а ВИС и ВИР — на основании кровотока на трикуспидальном клапане. Для взрослых значение индекса Tei ≤ 0,3 считается нормой, а увеличивается при патологиях, приводящих к дисфункции ПЖ [237]. По рекомендациям ASE, ИПМ ПЖ > 0,4 при импульсноволновой допплер-эхоКГ и > 0,55 при тканевой допплерографии говорит о снижении глобальной функции ПЖ [226].

Поскольку на диастолическое наполнение ПЖ влияет дыхание, измерения параметров сокращения синхронизировалось с дыханием.

2.2.7 Иммуноферментный анализ

Забор венозной крови в объеме 15 мл производился толстой иглой из локтевой вены пациента в пластмассовую пробирку с рисками, содержащую 0,115 мл гепарина; затем кровь тщательно перемешивалась с гепарином в пробирке. Допускалось хранение пробирки с кровью в холодильнике при +5°С в течение 3-4 часов. В условиях лаборатории производилось повторное ресуспензирование крови в пробирке.

Определение уровня общего IgE в плазме крови осуществлялось при помощи иммуноферментного анализа согласно инструкции по применению фирмы-производителя иммуноферментной тест-системы, разработанной в Украине, — производства (г. Донецк). Единица измерения: МЕ/мл.

Исследование цитокинового статуса. Определение цитокинов ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИНФ-γ в плазме крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа согласно инструкции по применению фирмы-производителя иммуноферментной тест-системы (Platinum ELISA, eBioscience, USA). Единица измерения: пг/мл.

Определение остеопонтина в плазме крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа согласно инструкции по применению фирмы-производителя иммуноферментной тест-системы (ELISA, eBioscience, USA). Единица измерения: нг/мл.

Определение растворимых сосудисто-клеточных молекул адгезии типа 1 — sCD31/sPECAM-1 и sVCAM в плазме крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа согласно инструкции по применению фирмы-производителя иммуноферментной тест-системы (human
sPECAM-1, ELISA, eBioscience, USA; human sVCAM-1, ELISA, eBioscience, USA). Единица измерения: нг/мл.

2.2.8 Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программы Statistiсa-6.0 for Windows.

Описательная статистика результатов исследования представлена для качественных признаков в виде процентных долей и их стандартных ошибок. Количественные значения представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала [Q1; Q3], где Q1 — 25 процентиль, Q3 — 75 процентиль. Проверка нормальности распределения переменных в группах наблюдения проводилась с использованием критерия Шапиро-Уилкса.

Оценка статистической значимости различий при исследовании количественных показателей, c учетом наличия трех групп наблюдения при нормальности распределения переменных и равенстве дисперсий, производилась при помощи дисперсионного анализа и критерия Шеффе.

Для оценки значимости статистических различий между исследуемыми группами при отсутствии нормального распределения переменных
применялся непараметрический критерий Краскела-Уолеса. При наличии статистически подтвержденных различий между исследуемыми группами проводилось попарное сравнение групп наблюдения по методу Манна-Уитни.

Сравнение изменения количественных признаков в динамике проводилось, при отсутствии нормального распределения переменных, по непараметрическому критерию Вилкоксона для двух связанных выборок.

Значимость различий качественных признаков оценивалась при помощи непараметрического критерия χ2 с поправкой на непрерывность. При частоте встречаемости признака 5 и менее для сравнения данных использовался точный критерий Фишера. Различия во всех случаях оценивались как статистически значимые при р < 0,05.

Для анализа корреляционной связи между исследуемыми признаками применялся коэффициент корреляции Спирмена (для оценки силы и направленности связи порядковых признаков и переменных, распределение которых отличалось от нормального).

Сила корреляционной связи между признаками оценивалась по коэффициенту r и признавалась статистически значимой при р < 0,05. Для прогнозирования изменения параметров артериальной ригидности при изменении факторных переменных использовался метод построения множественной линейной регрессии. Математическое уравнение, оценивающее линию простой линейной регрессии: у=a+bx, где х — предиктор — независимая или объ­ясняющая переменная; у — зависимая переменная, или переменная отклика, которая расположена на линии оценки. Это значение, которое можно ожидать для у (в среднем), если известна величина х, называется «предсказанное значение у»; а — свободный член (константа), то есть значение y, в котором линия регрессии пересекает ось Y в случае, когда х = 0; b — угловой коэффициент (величина, на которую у увеличивается в среднем, если увеличивается х на одну единицу).

При построении множественной линейной регрессионной модели используется более одного предиктора (х1, х2, ... xn), статистически значимо влияющих на изменение переменной отклика (y) и соответствующие им угловые коэффициенты (b1, b2, ... bn). Проведена проверка предикторов, вошедших в уравнения регрессии, на автокорреляцию по критерию Дарбина-Уотсона и мультиколлинеарность. Было установлено, что вошедшие в модель предикторы не являются коллинеарными и функционально взаимосвязанными. При построении моделей использовался метод пошагового исключения прогностических факторов с определением минимального набора статистически значимых предикторов по оценке квадрата Нейджелкерка
(R2 — коэффициент детерминации, показывающий долю влияния всех предикторов модели на дисперсию зависимой переменной).