Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме (стр. 9 )

Было проанализировано состояние эндотелиальной функции у больных АБА среднетяжелого и тяжелого течения в зависимости от уровня контроля основного заболевания, оцениваемого по тесту ACQ-5.

Полученные результаты показывают, что пациенты, имеющие ЭЗВД менее 10%, достоверно чаще показывали низкий уровень контроля (суммарный балл ACQ-5 > 0,75) как в группе со среднетяжелым течением (χ2 =12,91, р < 0,001), так и в группе с тяжелым течением заболевания (χ2 =5,25, р=0,022).

Так, в группе АБА среднетяжелого течения (рис. 6) контролируемое течение заболевания регистрировалось только при ЭЗВД > 10% (р=0,045), статистически значимо больше людей имело частичный контроль астмы при ЭЗВД < 10% (р=0,039), и неконтролируемое течение наблюдалось исключительно у больных с ЭЗВД < 10% (р=0,045).

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. * — достоверность различий при р < 0,05.

Рисунок 6 — Изменение показателя эндотелийзависимой вазодилатации у больных атопической бронхиальной астмой среднетяжелого течения в зависимости от уровня контроля

В группе больных АБА тяжелого течения снижение показателя ЭЗВД ниже 10% (рис. 7) также ассоциировалось с частично контролируемым и неконтролируемым течением заболевания (р=0,027).

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. * — достоверность различий между показателями при р < 0,05.

Рисунок 7 — Изменение показателя эндотелийзависимой вазодилатации у больных атопической бронхиальной астмой тяжелого течения в зависимости от уровня контроля

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что с увеличением тяжести течения АБА прогрессируют изменения, связанные с нарушением эндотелиальной функции, а именно вазорегулирующей функции эндотелия, которую можно выявить доступным методом ультразвуковой допплерографии плечевой артерии. Согласно полученным данным, функциональное состояние эндотелия при АБА нарушено у 15 (37,5±7,65%) больных с легким, у 39 (63±6,13%) пациентов со среднетяжелым и 34 (74±6,47%) больных с тяжелым течением заболевания, что проявляется снижением эндотелийзависимой вазодилатации. Артериальная гипертензия не влияет на выраженность эндотелиальной дисфункции.

4.3 Уровень молекул межклеточной адгезии у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

Для уточнения наличия эндотелиального повреждения у больных
атопической БА проведено изучение содержания в плазме крови sCD31/sPECAM‑1, sVCAM — растворимых форм молекул клеточной адгезии (рис. 8).

При изучении уровня растворимой формы sVCAM в плазме крови отмечено ее повышение в сравнении с контролем во всех группах (рис. 9). Так, в 1-й группе медиана sVCAM составила 661,8 [536,0;858,0] нг/мл (р=0,030), во 2-й группе — 694,5 [487,7;891,5] нг/мл (р=0,038), а в группе больных с тяжелым течением заболевания уровень sVCAM составил 771,0 [639,3;1375,0] нг/мл (р<0,001).

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. * — достоверность различий исследуемых групп с контролем при р < 0,05; → — достоверность различий между исследуемыми группами при р < 0,05.

Рисунок 8 — Уровень sCD31/sPECAM-1 в периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни. * — достоверность различий исследуемых групп с контролем при р < 0,05.

Рисунок 9 — Уровень sVCAM-1 в периферической крови у больных
атопической бронхиальной астмой

Статистически значимых различий между группами не зарегистрировано, однако прослеживается четкая тенденция увеличения уровня sVCAM параллельно тяжести заболевания.

Как видно из работы, выявлены разнонаправленные изменения изучаемых молекул эндотелиальной дисфункции в группе легкой АБА (рис. 10). Возможно, динамика экспрессии sVCAM связана с особенностями цитокинового профиля. Как показано в настоящем исследовании, ИЛ-4 специфично увеличивает экспрессию сосудистой молекулы клеточной адгезии (VCAM-1), что подтверждается сильной положительной корреляционной взаимосвязью (рис. 8) между уровнями ИЛ-4 и VCAM-1 в плазме крови в группе больных со среднетяжелым (r=0,87, р=0,002) и тяжелым течением АБА (r=0,90, р=0,037).

Рисунок 10 — Взаимосвязь уровня ИЛ-4 и растворимой формы VCAM-1 в периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой

Вместе с тем более низкие значения сывороточного sCD31/sPECAM-1 у больных АБА со среднетяжелым и тяжелым течением могут быть следствием связывания sPECAM-1 с эндотелиальными PECAM-1, что является частью защитного механизма от избыточного пропитывания эндотелия нейтрофилами [234].

При оценке вазорегулирующей функции было установлено, что снижение показателя ЭЗВД нарастает с тяжестью течения заболевания (рис. 11). В группе больных АБА легкого течения в 38% случаев было выявлено снижение ЭЗВД менее 10%. Более того, у этих больных наблюдались более высокие уровни молекул клеточной адгезии sCD31/sPECAM-1 в плазме крови и регистрировалась отрицательная корреляционная взаимосвязь между содержанием sCD31/sPECAM-1 и показателем ЭЗВД (r=-0,52, p=0,037) (рис. 9).

Содержание sCD31/sPECAM-1 увеличивается при неконтролируемом течении заболевании и составляет 98,02 [79,5; 133,1] нг/мл против 75,3 [68,3; 87,0] нг/мл при достижении контроля (р=0,018). Установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем контроля, определяемым по показателю теста ACQ, и содержанием sCD31/sPECAM-1 в плазме крови (r=‑0,36, p=0,007).

Рисунок 11— Взаимосвязь уровня sCD31 в периферической крови и сосудодвигательной функцией эндотелия

Кроме того, проведен анализ уровня растворимых форм молекул сосудисто-клеточной адгезии (sCD31 и sVCAM) в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. В группе АБА в сочетании с АГ уровень sCD31 составил 87 [74,0;104,7] нг/мл, а в группе нормотензивных пациентов — 93,6 [75,2;121,2] нг/мл (р=0,240). Содержание sVCAM-1 у пациентов в сочетании с АГ составило 739 [590,0;904,0] нг/мл, в группе нормотензивных больных — 749,5 [564,0;908,5] нг/мл (р=0,960).

Таким образом, у больных АБА вне обострения и независимо от степени тяжести заболевания наблюдается повышение в плазме крови sCD31/sPECAM-1 и sVCAM — доказанных маркеров эндотелиальной дисфункции. Наличие артериальной гипертонии не вносит вклада в увеличение этих показателей. Выраженность эндотелиального повреждения усугубляется с отсутствием контроля над заболеванием.

4.4 Взаимосвязь уровня цитокинов, молекул клеточной адгезии, показателей ФВД и вазорегулирующей функции эндотелия

При проведении корреляционного анализа в группах АБА установлены взаимосвязи между уровнем цитокинов в плазме крови, показателями ФВД и эндотелиальной дисфункцией.

Так, в группе АБА легкого течения (рис. 12) установлены отрицательная связь между показателем ЭЗВД и уровнем ФНО-α в плазме крови (r=‑0,41; p=0,027), а также положительная связь между содержанием ИЛ-10 в крови и показателем ЭНВД (r=0,39; p=0,045).

Рисунок 12 — Корреляционные взаимосвязи между уровнем системного
воспаления и показателями вазорегулирующей функции эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой легкого течения

В группе больных АБА среднетяжелого течения (рис. 13) выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи между напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии и содержанием ИЛ-4 в плазме крови (r=-0,82; p=0,023). Показано, что уровень IgE был отрицательно взаимосвязан с коэффициентом чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (r=-0,62; p=0,043).

Рисунок 13 — Корреляционные взаимосвязи между уровнем системного
воспаления и показателями вазорегулирующей функции эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой среднетяжелого течения

В группе АБА тяжелого течения (рис. 14) регистрировались отрицательные взаимосвязи между напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии и содержанием общего IgE в плазме крови (r=-0,55; p=0,041). Кроме того, отмечалась положительная взаимосвязь между коэффициентом чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии и уровнем ИЛ-10 (r=0,75; p=0,042).

Рисунок 14 — Корреляционные взаимосвязи между уровнем системного
воспаления и показателями вазорегулирующей функции эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой тяжелого течения

Кроме того, корреляционный анализ выявил взаимосвязь между параметрами функции внешнего дыхания и эндотелиальной дисфункцией у больных АБА (рис. 15).

Рисунок 15 — Корреляционные взаимосвязи между функцией внешнего
дыхания и эндотелиальной дисфункцией у больных атопической бронхиальной астмой

Так, в группе больных АБА легкого течения установлена отрицательная сильная корреляционная взаимосвязь между ФОЕЛ и напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии (r=-0,80; p=0,014). В группе больных АБА тяжелого течения также регистрировалась отрицательная взаимосвязь между показателями ФОЕЛ и напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии (r=-0,34; p=0,05) и положительная корреляционная взаимосвязь между показателями ФЖЕЛ и напряжением сдвига на эндотелии после декомпрессии (r=0,47; p=0,047).

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о развитии эндотелиальной дисфункции у больных АБА. С тяжестью течения астмы прогрессируют изменения в сосудистой стенке. Так, при легком течении заболевания наблюдается повышение уровней растворимых форм молекул клеточной адгезии — sCD31/sPECAM-1 и sVCAM в плазме крови, что подтверждает наличие эндотелиального повреждения и у 38% больных этой группы регистрируется снижение показателя ЭЗВД.

Функциональное состояние эндотелия нарушено у 63% и 74% больных со среднетяжелым и тяжелым течением АБА, что проявляется снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации в сочетании со статистически значимым повышением уровня sCD31/sPECAM-1 и sVCAM в плазме крови. Наличие артериальной гипертензии не вносит существенного вклада в изменение сосудодвигательной функции эндотелия, тогда как уровень контроля, а следовательно, и активность воспаления и выраженность бронхиальной обструкции, оказывают значимое влияние на развитие
эндотелиального повреждения и нарушение вазорегулирующей функции эндотелия.

ГЛАВА 5. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

5.1 Структурные показатели правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

При анализе ЭхоКГ-параметров правых отделов сердца (табл. 19) в группе АБА легкого течения не выявлено значимых изменений в сравнении с контрольной группой (р > 0,05).

В группе больных АБА среднетяжелого течения отмечено статистически значимое увеличение толщины передней стенки ПЖ (ТПСПЖ) в сравнении с контролем (р < 0,001), медиана ТПСПЖ составила 0,5 [0,47;0,5] мм. В норме толщина свободной стенки ПЖ меньше либо равна 0,45 см при измерении как в М-режиме, так и по данным двухмерной эхокардиографии. Размеры правого предсердия и желудочка в этой группе не отличались от показателей практически здоровых (р > 0,05).

В группе больных АБА тяжелого течения выявлено значимое увеличение базального диаметра (поперечного размера) правого желудочка в сравнении с контролем (р=0,005) и показателями 1-й (р=0,046) и 2-й (р=0,005) групп. Так же, как и во 2-й группе, ТПСПЖ значимо превышала аналогичный показатель здоровых лиц (р < 0,001).

При сравнении исследуемых групп наблюдалось увеличение толщины передней стенки ПЖ параллельно тяжести АБА: различия статистически достоверны между 1-й и 2-й (р=0,004), между 1-й и 3-й (р<0,001), между 2-й и 3-й группами (р<0,001). Таким образом, морфометрические изменения правых отделов сердца прогрессируют с тяжестью заболевания.

Таблица 19 — Морфометрические показатели правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

Исследуемые параметры, ед. измерения	АБА легкого течения (n=17)	АБА среднетяжелого течения (n=30)	АБА тяжелого течения (n=21)	Контроль (n=27)	Значимость различий
Me[Q1;Q3]	Me[Q1;Q3]	Me[Q1;Q3]	Me[Q1;Q3]
1	2	3	4
ПРПП, см	3,1 [2,8;3,6]	2,9 [2,7;3,3]	3,1 [2,8;3,4]	3,2 [2,80;3,40]	р1-2=0,322; р1-3=0,467 р1-4=0,289; р2-4=0,077 р3-4=0,737; р2-3=0,345
ПрРПП, см	4,1 [3,9;5,0]	4,0 [3,5;4,4]	3,9 [3,7;4,4]	4,0 [3,70;4,30]	р1-2=0,066; р1-3=0,088 -4=0,185; р2-4=0,319 р3-4=0,809; р2-3=0,599
БДПЖ, см	2,3 [2,0;2,2]	2,1 [2,0;2,2]	2,3 [2,1;2,4]	2,1 [2,0;2,2]	р1-2=0,111; р1-3=0,046 р1-4=0,111; р2-4=0,414 р3-4=0,005; р2-3=0,008
ПРПЖ, см	7,2 [6,8;7,9]	7,2 [6,9;8,0]	7,4 [6,8;7,9]	7,3 [6,80;7,80]	р1-2=0,396; р1-3=0,199 р1-4=0,331; р2-4=0,716 р3-4=0,729; р2-3=0,702
ТПСПЖ, см	0,4 [0,35;0,5]	0,5 [0,47;0,5]	0,5 [0,5;0,53]	0,4 [0,40;0,45]	р1-2=0,004; р1-3<0,001 р1-4=0,786; р2-4<0,001 р3-4<0,001; р2-3<0,001

Примечания. Множественное межгрупповое сравнение выполнено методом Краскела-Уоллиса. Значимость различий между группами рассчитана с помощью критерия Манна-Уитни.

Корреляционный анализ позволил выявить положительные взаимосвязи
между поперечным размером ПП, верхне-нижним размером ПП и давностью заболевания (рис. 16) у больных БА легкого течения (r=0,52, р=0,046 и r=0,71, р=0,003 соответственно).

Рисунок 16 — Корреляционные взаимосвязи между структурными
изменениями правых отделов сердца и давностью заболевания

Данные работы подтверждаются мнением некоторых авторов, которые считают, что структурные изменения правого желудочка являются достаточно поздним признаком при БА [39].

5.2. Функциональные параметры легочной гемодинамики у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

Известно, что гемодинамику малого круга кровообращения характеризуют такие показатели, как систолическое давление в легочной артерии (СДЛА), среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) и диастолическое давление в легочной артерии (ДДЛА). О легочной гипертензии говорят, если систолическое давление в легочной артерии в покое больше 30 мм рт. ст., диастолическое давление больше 15 и среднее давление больше 22 мм рт. ст.

Согласно рекомендациям ESC [135] и ACC/AHA [65], норма систолического давления в легочной артерии (СДЛА) менее 25 мм рт. ст. в покое и менее 30 мм рт. ст. при физической нагрузке, нормальный показатель среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) в состоянии покоя составляет 14 ± 3 мм рт. ст. [65].

В исследовании параметры легочной гемодинамики (табл. 20) в 1-й группе больных были сопоставимы с показателями контрольной группы (р > 0,05), тогда как во 2-й группе среднее давление в легочной артерии значимо превышало показатели контроля (р < 0,001), медиана СрДЛА составила 19 [13;23]. По остальным параметрам статистически значимых отличий с практически здоровыми не найдено (р > 0,05).

У пациентов 3-й группы систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) превышало аналогичный показатель здоровых лиц (р < 0,001). Кроме того, выявлено повышение конечно-диастолического давления в легочной артерии (КДДЛА) и СрДЛА в сравнении с контрольной группой (р=0,002 и р < 0,001 соответственно).

Отмечено, что у больных 2-й группы при значениях СДЛА, не отличающихся от контроля, и в 3-й группе с незначительной легочной гипертензией определяется гипертрофия стенки ПЖ. Возможно, ремоделирование и развитие гипертрофии ПЖ у больных атопической БА происходит на ранних стадиях изменения давления в малом круге.

Систолическое давление в ЛА в группе больных АБА легкого течения было статистически значимо ниже, чем в группах АБА среднетяжелого (р < 0,001) и тяжелого течения (р < 0,001). Кроме того, повышение показателя СДЛА нарастает с увеличением тяжести течения заболевания, различия достоверны между 2-й и 3-й группами АБА (р < 0,001).

В группе больных БА тяжелого течения только в 9% случаев показатель СДЛА составил менее 25 мм рт. ст., тогда как у 91% человек значения СДЛА превышали 25 мм рт. ст.

Также параллельно тяжести заболевания регистрируется повышение уровня диастолического давления в легочной артерии, различия статистически значимы между 1-й и 3-й группой (р=0,006), 2-й и 3-й группой (р=0,028).

Таблица 20 — Функциональные параметры легочной гемодинамики у больных атопической бронхиальной
астмой различной степени тяжести

Исследуемые параметры, ед. измерения	АБА легкого течения (n=17)	АБА среднетяжелого течения (n=30)	АБА тяжелого течения (n=21)	Контроль (n=27)	Значимость различий
Me[Q1;Q3]	Me[Q1;Q3]	Me[Q1;Q3]	Me[Q1;Q3]
1	2	3	4
Градиент на ЛА, мм рт. ст.	4,0 [4,0;4,0]	4,5[3,0;5,0]	4,0 [4,0;5,0]	4,0 [4,0;5,0]	р1-2=0,600; р1-3=0,591 р1-4=0,393; р2-3=0,638 р2-4=0,953; р3-4=0,576
СДЛА, мм рт. ст.	23 [23;25]	25 [23;27]	29 [27;30]	25 [24;27]	р1-2<0,001; р1-3<0,001 р1-4=0,609; р2-3<0,001 р2-4=0,947; р3-4<0,001
КДДЛА, мм рт. ст.	6,5 [6,0;7,0]	7,0 [6,3;7,0]	7,0 [7,0;8,0]	7,0 [6,0;7,0]	р1-2=0,145; р1-3=0,006 р1-4=0,551; р2-3=0,028 р2-4=0,267; р3-4=0,002
СрДЛА, мм рт. ст.	13 [12;15]	19 [13;23]	20 [15;26]	14 [10;17]	р1-2=0,013; р1-3=0,002 р1-4=0,853; р2-3=0,293 р2-4<0,001; р3-4<0,001

Примечание. Множественное межгрупповое сравнение выполнено методом Краскела-Уоллиса. Значимость различий между группами рассчитана с помощью критерия Манна-Уитни.

Показано, что увеличение СрДЛА также прогрессирует с тяжестью АБА: различия статистически достоверны между 1-й и 2-й (р=0,013), между 1-й и 3-й (р=0,002) группами.