Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме (стр. 2 )

В ряде исследований предприняты попытки изучить также роль Th1-лимфоцитов и синтезируемых ими цитокинов в иммунопатогенезе аллергии. На экспериментальных моделях у животных и у больных БА в лаважной жидкости и в легочной ткани кроме увеличения Th2-цитокинов обнаружено увеличение содержания ИНФ-γ. Кроме того, отмечено, что концентрация ИНФ-γ повышается параллельно увеличению тяжести заболевания и коррелирует с количеством нейтрофилов [69]. Показано, что ИНФ-γ ингибирует эозинофилию, индуцированную аллергенами [161]. У больных астмой продукция как ИЛ-4, ИЛ-5, так и ИНФ-γ лимфоцитами лаважной жидкости и уровни ИНФ-γ в сыворотке периферической крови оказались повышены и коррелировали с тяжестью клинических проявлений [229, 230].

Приведенные результаты исследований взаимосвязи аллергии и уровней продукции ИНФ-γ свидетельствуют о возможном значении повышенного синтеза цитокинов Th1 для развития аллергических заболеваний. Кроме того, имеется ряд данных о возможном участии ИНФ-γ в поддержании аллергического воспаления в тканях, когда он действует совместно с цитокинами Th2- ответа, такими как ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [146, 215].

Таким образом, цитокины Th1, в частности ИНФ-γ, могут усилить проявления аллергического воспаления в разных тканях, особенно на фоне уже сформировавшегося процесса. Видимо, регуляторные нарушения в иммунной системе, приводящие к развитию аллергии, могут быть объяснены сдвигом баланса Т-хелперных клонов в сторону активации Th2 и повышенного синтеза соответствующих цитокинов. Однако дальнейшее поддержание аллергического воспаления и формирование клинических симптомов может зависеть от цитокинов и Th2- и Th1-ответа.

Существует все больше доказательств, что астма — заболевание, связанное с окислительным стрессом [145]. Маркер окислительного стресса — 8-изопростан — специфичен для перекисного окисления липидов [196]. Недавние исследования показали более высокие уровни 8-изопростана в плазме крови, конденсате выдыхаемого воздуха и индуцированной мокроте больных астмой [159]. В нескольких исследованиях, проведенных на пациентах в обострении астмы, были зарегистрированы изменения в окислительном стрессе, в том числе в повышенном плазматическом уровне реактивных соединений тиобарбитуровой кислоты [156].

С-реактивный белок (СРБ), острофазный белок, является высокочувствительным системным маркером воспаления, инфекции и повреждения тканей [141, 213]. Рядом авторов установлена позитивная связь между астмой и повышением уровня СРБ в плазме крови [45, 76, 142]. Fujita с соавт., 2007, обнаружили, что сывороточные уровни СРБ могут быть связаны с обострениями астмы [106]. В соответствии с предыдущими отчетами, Judith C. W. Mak с соавторами, 2013, [182] описали значительно более высокие уровни СРБ в плазме на момент обострения заболевания и сохранение повышенных уровней в период ремиссии по сравнению со здоровыми, что подтверждает наличие хронического системного воспаления при БА [14].

Таким образом, механизмы, ведущие к усилению Th2-ответа, до сих пор остаются спорными. Th2-доминирование иммунных реакций может быть результатом супрессии Т-регуляторных клеток, а также Th1-лимфоцитов. Понимание иммунных механизмов, ответственных за атопическую БА, баланса Th1/Th2, продолжает быть актуальным направлением.

Изучение иммунных нарушений при АБА остается актуальным, так как контроль астмы — это не только достижение отсутствия клинических проявлений, улучшение показателей ФВД, но и контроль воспалительного процесса. Поэтому важен поиск биомаркеров, позволяющих определить тактику ведения и лечения больных АБА.

Кроме того, изучение цитокинов и/или их дисбаланса позволит выделить определенные фенотипы больных АБА для прогнозирования течения, степени тяжести заболевания, уровня контроля, выраженности иммунной недостаточности, а также подбора индивидуальной терапии.

1.3 Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атопической бронхиальной астмы

Эндотелий — внутренняя выстилка сосудов — состоит приблизительно из 1-6·1013 клеток. Эндотелий интимы сосудов выполняет барьерную, секреторную, гемостатическую, вазотоническую функции, играет важную роль в процессах воспаления и ремоделирования сосудистой стенки.

Дисфункция эндотелия имеет значение в развитии ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов [19].

Эндотелиальную дисфункцию (ЭД) можно определить как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. К факторам риска повреждения эндотелия относятся гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия (ГГЦ), повышенный уровень цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-8) [3, 26].

Эндотелий участвует в регуляции системного и легочного сосудистого тонуса посредством образования и высвобождения вазодилататоров и вазоконстрикторов, в частности эндотелина-1 и эндотелий-зависимого расслабляющего фактора — оксида азота (NO) [7, 225, 244]. Установлено, что эндотелий сосудов не просто образует барьер между кровью и гладкомышечными клетками сосудов, но и обеспечивает динамическое равновесие вазодилатирующих и вазоконстрикторных факторов, регулирует процессы гемостаза, влияет на сосудистую проницаемость и участвует в иммунном ответе организма [99, 245]. Кроме того, клетки эндотелия находятся в динамическом взаимодействии с гормональными и клеточными медиаторами, берущими начало в кровотоке и сосудистой стенке [4, 128]. Эндотелий вырабатывает вазодилататоры и антиагреганты (оксид азота (NO), брадикинин, простациклин, простагландин Е2, эндотелиальный фактор гиперполяризации), вазоконстрикторы и проагреганты (эндотелин-1 (ЭТ-1), ангиотензин ІІ (АТ ІІ), серотонин, простагландин F2α, лейкотриены С4, Д4, тромбоксан А2), гепарин, активаторы плазминогена, факторы роста [24, 25, 64, 195]. Функции NO включают обеспечение низкого сосудистого тонуса в покое, ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов, адгезии лейкоцитов и моноцитов, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток [217].

Дисфункция эндотелия резко меняет направление его эндокринной активности на противоположную: образуются вазоконстрикторы, эндотелины, коагулянты, нарушается соотношение между NO (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом-метаболитом NO, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к различным патофизиологическим реакциям [7].

Точные механизмы развития эндотелиальной дисфункции при БА недостаточно изучены, ключевое значение имеет ишемия/гипоксия тканей и сосудистой стенки, свободнорадикальное повреждение, действие цитокинов, гипергомоцистеинемия, эндогенные и экзогенные интоксикации,
возрастные изменения. Одной из причин нарушения регионарного кровообращения и микроциркуляции является дисфункция эндотелия, которая может приводить к спазму сосудов, усиленным тромбообразованию и адгезии лейкоцитов к эндотелию [61, 166].

Первый этап «каскада адгезии» — обратимое «привязывание» и «катание» лейкоцитов на эндотелии, опосредованное веществами группы селектина эндотелиальных клеток, такими как Е-селектин, Р-селектин, L‑селектин, и их лигандами на лейкоцитах.

Второй этап — стойкая адгезия лейкоцитов на эндотелии, осуществляется при участии молекул адгезии ICAM-1 (межклеточная молекула адгезии) и VCAM-1 (сосудисто-клеточная молекула адгезии) на эндотелиальных клетках и их соответствующими лигандами — антигенами LFA-1 (лейкоцитарный функциосвязанный антиген-1) и VLA-4 (очень поздний активированный антиген-4) на лейкоцитах [70].

В процессе адгезии и последующей миграции в субэндотелиальный слой лейкоциты активизируются и высвобождают протеазы и свободные
радикалы, приводящие к деградации (гидролизу) нормальной архитектоники сосудистой стенки. Развивается асептическое воспаление стенки сосуда, которое в условиях БА приобретает хронический характер. Это приводит к изменению эндотелий-зависимой вазодилатации, что является ключевым моментом в формировании ЭД [241].

Визуализация сосудов в ранней фазе ЭД часто демонстрирует неповреж-
денную сосудистую стенку, подтверждая тот факт, что макроскопические изменения сосудов видны не сразу [249].

В последнее десятилетие исследователи подчеркивают повреждающее действие провоспалительных цитокинов на эндотелий сосудов, запускающих каскад процессов от локальной вазоконстрикции и высвобождения факторов роста до процессов ремоделирования сосудистой стенки [26]. Доказано, что дисфункция эндотелия является обязательным компонентом практически всех сердечно‑сосудистых заболеваний. Однако в последние годы появились данные, свидетельствующие об участии эндотелия легочных сосудов в формировании легочной гипертензии [221].

В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении иммуновоспалительной активации и состояния сосудистого эндотелия у больных БА.

Клетки, инфильтрирующие слизистую бронхов при БА, способны также производить активные формы кислорода [37]. Известно, что повышение уровня частиц активного кислорода (ROS), особенно супероксид-аниона, вызывает нарушение синтеза и активности NО. В результате NO теряет такие свойства, как блокирование экспрессии адгезивных молекул эндотелия — ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1, E-селектина и хемотаксических пептидов моноцитов, уменьшение агрегации, прилипания и инфильтрации сосудистой стенки нейтрофилами и моноцитами, торможение агрегации и адгезии тромбоцитов [180]. Еще один механизм снижения синтеза NO — разобщение эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) на фоне окислительного стресса и продуцирование супероксид-аниона вместо NO [235]. Второй аспект
действия ROS — индукция экспрессии ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1, что приводит к адгезии моноцитов, лимфоцитов на эндотелиальной стенке [181]. Более того, избыточное образование супероксидных и гидроксильных радикалов инициирует окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Перекисно-модифицированные ЛПНП в силу своей токсичности повреждают эндотелиальный покров артерий [93] и приобретают способность секретировать биологически активные соединения (факторы роста, хемотоксины, митогены). Эти соединения стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток и фибробластов, их пролиферацию и синтез соединительной ткани. Также ROS регулируют экспрессию различных факторов роста и ростовых протоонкогенов (c-Myc, c-Fos и c-Jun), что приводит к пролиферации и миграции в интиму артерий гладкомышечных клеток и усилению продукции ими коллагена и эластина [206]. Все вышеперечисленные механизмы в конечном итоге и приводят к развитию эндотелиальной дисфункции.

Морфологически у пациентов с БА отмечается повышение сечения подслизистого слоя сосудов, увеличение числа сосудов в стенках дыхательных путей, утолщение интимы [143, 203, 250]. Подобные элементы ремоделирования выявляются уже в детском возрасте при легком течении БА [108].

Считается, что после повреждения тканей лейкоциты выходят за предел сосудистого русла и инфильтрируют окружающие ткани. В процессе их миграции ключевую роль играет формирование контакта между лейкоцитами и эндотелиальными клетками, который обеспечивается молекулами клеточной адгезии (cell adgesion molecules — CAMs).

Процесс адгезии связан с появлением на клетках эндотелия молекул адгезии (Е-селектина и VCAM-1), а на эозинофилах и других клетках воспаления — соответствующих рецепторов для адгезивных молекул [127]. Экспрессия молекул адгезии на эндотелии усиливается действием цитокинов — ФНО-α и ИЛ-4, которые продуцируются тучными клетками. Так, ИЛ-4 усиливает экспрессию молекул адгезии, VCAM-1 в эндотелиальных и эпителиальных клетках дыхательных путей. В то же время ИЛ-1 и ФНО-α увеличивают экспрессию ICAM-1 как в сосудистом эндотелии, так и в эпителии дыхательных путей [239].

Связь между воспалением дыхательных путей и изменениями в капиллярах при БА была описана ранее [245]. 

Многие посредники и факторы роста, которые имеют прямое отношение к воспалению дыхательных путей при астме, например, гистамин, простагландины, лейкотриены и цитокины, могут одновременно вызывать ангиогенез и повышение проницаемости сосудов [158]. Однако роль многих из этих факторов часто нельзя трактовать однозначно, поскольку она основана на исследованиях, проведенных на животных или in vitro.

Поврежденные эндотелиальные клетки высвобождают медиаторы воспаления и различные молекулы адгезии, такие как межклеточные и сосудистые молекулы клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1), P‑ и E-селектины, необходимые для закрепления лейкоцитов к стенке сосуда, и известные как маркеры эндотелиальной дисфункции при воспалительных состояниях [94, 170]. 

VCAM-1 — vascular cellular adhesion molecule-1 — молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 типа, экспрессируется на эндотелиальных клетках при стимуляции воспалительными цитокинами [176]. Функцией VCAM-1 является обеспечение адгезии лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов к активированному эндотелию через α4β1 и α4β7 интегрины с последующей их экстравазацией и миграцией в очаг воспаления [239]. 

Е-селектин (ELAM-1, LECAM-2) экспрессируется также исключительно на эндотелии, обеспечивает адгезию лейкоцитов (нейтрофилов, моноцитов и субпопуляции Т-клеток) к активированному сосудистому эндотелию в начальных фазах воспаления [188, 234].

Особенностью именно этих молекул является их индуцибельная экспрессия, то есть только при активации эндотелиальных клеток провоспалительными цитокинами. Экспрессия VCAM-1 достигает максимума через 6-12 часов и длительно держится на высоком уровне [125]. Максимальная экспрессия Е-селектина достигается быстрее — через 4-6 часов, и менее пролонгирована (резко снижается после достижения пика).

Увеличенные уровни этих молекул могут свидетельствовать о повреждении эндотелия воспалительным процессом. Показано, что активация лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия сохраняется и вне обострения БА при различной степени тяжести заболевания [240].

Высокие уровни растворимого Е-селектина отражают его повышенную экспрессию, поэтому эта молекула может быть использована в качестве маркера персистирующего воспаления. В исследовании была обнаружена корреляционная взаимосвязь между высокими уровнями Е-селектина и тяжестью течения БА [117].

В экспериментальных условиях доказано, что при аллергической астме sЕ-селектин и sVCAM экспрессируются только эндотелием в отсутствии других коморбидных состояний [117]. При изучении sЕ-селектина и sVCAM у больных с атопической БА выявлено повышение этих молекул в период обострения заболевания [125], тогда как данные о концентрации их в межприступный период отсутствуют.

Известно, что молекулы VCAM-1 и ICAM-1 тесно связаны по структуре и функции. Тем не менее VCAM-1 уникален тем, что его экспрессия ограничивается в основном областью поражения, тогда как ICAM-1 экспрессируется в переходной области и непораженных участках эндотелия [212]. Эта разница, возможно, свидетельствует о различной функции в инициации поражения. В своем исследовании Myron I. с соавторами, изучая роль растворимых форм ICAM-1 и VCAM-1 на доклиническом уровне атеросклероза, показал доминирующую роль VCAM-1 в инициации атеросклероза [63].

Не менее важной и интересной является роль sCD31/sPECAM-1 как
маркера эндотелиальной дисфункции. Роль РЕСАМ-1 — трансмембранная передача сигнала межклеточного взаимодействия, что приводит к тромбозу, диапедезу лейкоцитов через сосудистую стенку в очаг воспаления [27]. Как показано в ранее проведенных исследованиях, в качестве одного из диагностических тестов, характеризующих состояние эндотелия сосудистой стенки, можно рассматривать изменение уровня sCD31 в плазме крови [41]. Полученные результаты выявили достоверное повышение sCD31/sPECAM-1 в плазме крови у больных БА в сравнении с контрольной группой, и наиболее высокие значения sCD31 регистрировались у пациентов с легким течением заболевания [27].

В отечественной литературе для изучения эндотелиальной дисфункции чаще используются стабильные метаболиты оксида озота, эндотелин-1,
десквамированные эндотелиоциты, активированный фактор Виллебранда [22, 103].

Методика определения состояния эндотелия с помощью ультразвука высокого разрешения была предложена в 1992 г. Celermajer D. S. [204]. Ее основой является измерение реакции плечевой артерии на реактивную гиперемию. Метод механической стимуляции эндотелия периферических артерий усиленным кровотоком после артериальной окклюзии дает представление о состоянии эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) [204]. В последние годы рядом авторов установлено нарушение этого состояния у взрослых пациентов с хронической бронхолегочной патологией [121]. B. Wolff et al., 2007, показали, что ЭЗВД плечевой артерии отражает реактивность сосудов малого круга кровообращения [153].

Исследование с помощью ультразвукового метода высокого разрешения является неинвазивным и достоверным. По данным литературы, технология выявления эндотелиальной дисфункции на основе неинвазивного определения ЭЗВД является точной и высоковоспроизводимой. Вместе с тем связь системной эндотелиальной дисфункции с развитием легочной гипертензии при хронических бронхолегочных заболеваниях окончательно не определена.

На сегодняшний день нет ни одного стандартизованного теста, позволяющего в полной мере оценить функции эндотелия в естественных
условиях, потому как эндотелий регулирует несколько функций сразу [109]. Изучение каждой из функций может быть использовано для оценки целостности эндотелия. Наиболее полно отвечает задачам определение реактивности сосудов.

Другой подход заключается в изучении эндотелиальной активации с помощью исследования уровней VCAM-1, PECAM-1, Е - и Р-селектинов, эндотелина-1, маркеров воспаления (С-реактивный белок, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО‑α) в плазме крови и других маркеров коагуляции и фибринолиза. Количественная оценка десквамированных эндотелиоцитов не всегда эффективна из-за низкого их количества, нестабильной морфологии, а также отсутствия стандартов в используемых методах.

Таким образом, дисфункция эндотелия является начальным этапом в развитии многих заболеваний, в то же время мало работ, посвященных изучению факторов, формирующих эти изменения у больных АБА различной степени тяжести в период стабильного состояния. Кроме того, изучение вазорегулирующей функции эндотелия в комплексе с определением уровней sVCAM-1и sPECAM-1 в плазме крови могут быть полезными иммунологическими маркерами для своевременной оптимизации терапии и раннего выявления лиц с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

1.4 Ремоделирование правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме

Установлено, что хроническое воспаление играет важную роль в инициации и прогрессировании сердечно-сосудистых осложнений [132, 138, 155, 186].

До недавнего времени считалось, что основными факторами сердечно-сосудистых осложнений при БА являются гипоксемия, легочная гипертензия, а также лекарственные средства, применяемые при бронхоспазме.

Однако современные исследования показывают, что системное воспаление, связанное с астмой, может негативно сказаться на сердечно-сосудистой функции [75, 113]. 

В исследованиях Hazarika S. и соавторов показано, что на модели аллергической БА у кроликов и мышей вдыхание аллергена вызывает ишемию и реперфузию миокарда, а также увеличение инфильтрации нейтрофилами в зоне риска. Кроме того, аллергены активировали циркулирующие нейтрофилы в коронарном эндотелии, что частично объясняет повышенное повреждение миокарда [85, 139]. 

Измененная реактивность системной сосудистой реакции может быть фактором повышенной восприимчивости миокарда к повреждению ишемией/реперфузией в моделях аллергической астмы. В своих наблюдениях Yildiz с соавторами, 2004, показал, что потокопосредованная дилатация плечевой артерии (эндотелийзависимая вазодилатация) была нарушена у пациентов с астмой, более того, снижение показателя ЭЗВД коррелирует с тяжестью
астмы [122]. 

Эндотелиальные клетки являются основными мишенями сигналов цитокинов. Было показано повышение сывороточных уровней ФНО-α и особенно ИЛ-13 при атопической БА [144]. Поэтому вполне возможно, что длительное воздействие повышенных уровней провоспалительных цитокинов модулирует сосудистые реакции путем изменения функции эндотелия и изменяя свойства гладких мышц сосудов.

 Как отметил Browner N. C. с соавт., 2004, интерлейкин-1β и ФНО-α подавляют цГМФ-зависимую экспрессию протеинкиназы в сосудистых гладкомышечных клеток [92]. Кроме того, провоспалительные цитокины также подавляют продукцию оксиды азота эндотелием, активизируя частицы активного кислорода (ROS) [173, 219]. 

Эти наблюдения связывают воспаление и снижение вазорелаксирующих свойств эндотелия.

Как было показано, периодические приступы удушья, воздействие гипоксии могут быть одним из механизмов, приводящих к формированию легочной вазоконстрикции [90]. 

Перегрузка давлением правого желудочка (ПЖ), а затем и перегрузка объемом, проявляющаяся при относительной недостаточности трехстворчатого клапана, является основным этиологическим фактором гипертрофии и дилатации ПЖ [57]. Прогрессирование легочной гипертензии запускает процесс сосудистого ремоделирования с последующим развитием дисфункции правого желудочка, приводящий к развитию легочного сердца [115]. Диастолическая дисфункция (ДД) ПЖ, как правило, предшествует развитию систолической дисфункции [43, 79, 232].

Кроме того, обусловленная гипоксемией легочная гипертензия влияет на изменение уровня гормонов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ангиотензина II и альдостерона), способствующих активации фибробластов и развитию периваскулярного интерстициального миокардиального фиброза. Изменение геометрии сердца, нарушение его сократимости приводят к ремоделированию сердца [6]. При этом БА редко упоминается среди заболеваний легких, приводящих к развитию хронического легочного сердца.

Выявление нарушений легочной гемодинамики часто запаздывает, что ведет к более позднему началу терапии. Однако все вышеописанное относится к длительно существующей ЛГ, развитие же правожелудочковой недостаточности при умеренном повышении в МКК не всегда объяснимо [30].

Известно, что эндотелий сосудов принимает участие в регуляции сосудистого тонуса, гомеостаза, адгезии, пролиферации клеток сосудов, влиянии на развитие процессов воспаления и иммунные механизмы [119].

Установлена важная роль эндотелия легочных сосудов в изменениях легочного кровообращения при ХЛС [54]. Оксид азота (NO) постоянно высвобождается из эндотелия легочных сосудов и регулирует сосудистый тонус [192]. Результаты исследований показали, что NO подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и может ингибировать пролиферацию клеток в легочных сосудах, таким образом, изменяя процессы их структурной перестройки, которые имеют место при гипоксии у больных c ХЛС [18]. Угнетение синтеза NO эндотелием рассматривают как один из основных патогенетических механизмов прогрессирования сердечной недостаточности ишемического генеза, хотя при ряде заболеваний выявлено не снижение, а напротив, гиперпродукция оксида азота.

Другим патологическим процессом, который инициируется при гипоксии и развитии недостаточности кровообращения, является апоптоз — запрограмированная клеточная смерть. В условиях нормальной деятельности организма программируемая гибель клеток служит для удаления ненужных структур и поврежденных нефункционирующих клеток [10]. В патологических условиях апоптоз перестает быть адаптивной реакцией и формирует одно из звеньев патогенеза сердечной недостаточности, снижая сократительную функцию миокарда [15, 96]. Индукторы апоптоза (провоспалительные цитокины, активные формы кислорода и др.) связываются с рецепторами поверхности кардиомиоцита, запуская многоэтапный внутриклеточный процесс, реализуемый при помощи каспаз. Апоптоз приводит к гибели эндотелиальных клеток, утрате антикоагулянтных свойств эндотелия и разреживанию капиллярной сети [50]. Усиление апоптоза в эндотелиальных клетках сопровождается дисфункцией эндотелия. Главным фактором, обеспечивающим защиту эндотелиальных клеток от апоптоза, служат вырабатываемые эндотелиальной NO-синтазой низкие концентрации оксида азота, в то время как гиперпродкуция NO, приводящая к накоплению в клетках токсичного пероксинитрита, является мощным проапоптотическим фактором [8, 223]. 

Гипоксическое повреждение и апоптоз в кровеносных сосудах могут развиваться не только на больших участках сосуда, но и в локальных зонах [15]. В этих микроучастках гипоксии обнаруживается большое количество макрофагов, которые активно синтезируют как ростовые, так и проапоптотические факторы сосудов и, таким образом, регулируют баланс между сосудистым ростом и апоптозом. Тяжелая гипоксия приводит к усилению синтеза проапоптотических факторов и сдвигает процесс в сторону апоптоза [8], что приводит к гибели эндотелиальных клеток, утрате антикоагулянтных свойств эндотелия и разрежению капиллярной сети [227]. Усиление апоптоза в эндотелиальных клетках сопровождается дисфункцией эндотелия [15].

Множество работ посвящено изучению левого желудочка сердца, роль которого в поддержании гемодинамики считается основной, в то время как роль правого желудочка в развитии сердечной недостаточности недооценивается [129]. Возможно, это объясняется трудностями изучения ПЖ с помощью неинвазивных методов исследования: желудочек имеет неправильную форму, большая часть камеры лежит за грудиной, имеется выраженная трабекулярность стенок. Все это приводит к значительному разбросу нормальных значений [57, 62].

Использование ЭХО-КГ и ЭКГ методов на базе соотношений массы миокарда и относительной толщины стенки левого желудочка, толщины стенки левого желудочка к поперечному диаметру его полости в конце диастолы позволило выделить три основные геометрические модели ремоделирования левых отделов сердца [152]:

1. Концентрическая гипертрофия (увеличение массы миокарда и относительной толщины стенки левого желудочка).

2. Эксцентрическая гипертрофия (увеличение массы при нормальной относительной толщине).

3. Концентрическое ремоделирование (нормальная масса и увеличенная относительная толщина стенки левого желудочка).

Такие геометрические модели ремоделирования в полной мере относятся и к ПЖ [35]. Имеется тесная взаимосвязь ремоделирования обоих желудочков, начиная с самых ранних стадий хронической сердечной недостаточности, что свидетельствует о единых патогенетических механизмах развития дисфункции миокарда [34]. Сначала процесс структурных изменений может носить компенсаторный характер в течение определенного времени [249]. В дальнейшем доказана возможность перехода адаптивного ремоделирования ПЖ при объемной его перегрузке в патологическое, то есть такое, которое сохраняется после устранения причин, его вызвавших [57].

Оценка правых отделов сердца с помощью эхокардиографии важна, потому как функция правого желудочка является основным фактором, определяющим клинические исходы [8].

Несмотря на то что проблемой легочного сердца занимаются достаточно давно, остается много вопросов в понимании патогенеза этой патологии. Диастолическая дисфункция ПЖ чаще исследуется у пациентов с ХОБЛ [28, 29, 56].

В проведенных исследованиях при БА установлена зависимость состояния диастолической функции ПЖ от тяжести течения заболевания, уровня постнагрузки, величины легочной гипертензии и выраженности гипертрофии ПЖ [1, 5, 7, 22].

В связи с этим проблема доклинической диагностики ЛГ и дисфункции ПЖ, выявления маркеров неконтролируемого течения АБА приобретает первостепенное значение.

В доступной литературе не найдено данных о взаимосвязи системного воспаления, эндотелиальной дисфункции и состояния ФВД со структурно-функциональными показателями правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой в стабильном состоянии в зависимости от тяжести заболевания, о прогностическом значении вышеуказанных показателей в оценке развития ранних кардиоваскулярных осложнений.

1.5 Роль остеопонтина в кардиальном ремоделировании

Установлено, что структурно-функциональная организация внеклеточного матрикса не только в значительной мере определяет характер пространственной кардиоваскулярной цитоархитектоники, но обеспечивает и регулирует межклеточное взаимодействие [189]. Описано достаточно большое количество молекулярных индукторов (ангиотензин-II, катехоламины, субъединица р38 МАР-киназы, фактор-2 пролиферации миоцитов), регуляторов (трансформирующий фактор роста-β1, протеинкиназа-С, янус-киназа-1, интегрин α2β1, инсулиноподобный фактор роста-1) и сигнальных систем (кардиотропонин-1, PPRg-рецепторы), детерминирующих процессы сердечно-сосудистого ремоделирования [248, 224]. Тем не менее клеточная и/или внутриклеточная экспрессия, а также уровень презентации специфических рецепторов к вышеуказанным молекулам зачастую регулируются более тонкими механизмами [136].

На протяжении нескольких десятилетий продолжает повышаться интерес к матриксным металлопротеиназам (ММП) — клеточным энзиматическим продуцентам, вовлекающим внеклеточный матрикс в процессы структурно-функционального ремоделирования, чаще всего путем деградации цепей коллагена [87, 183]. В экспериментальных условиях было показано, что фенотипические проявления нарушения обмена внеклеточного коллагена чаще всего определяются не столько собственно первичным дефицитом или избытком ММП, сколько экспрессией регуляторов активности ММП, такими как остеопонтин (ОП), тенасцин-С, тенасцин-Х, остеонектин, тромбоспондин-1 и тромбоспондин-2 [89, 100, 154].

Несколько исследований показали, что остеопонтин (ОП) играет важную роль в развитии осложнений заболеваний, таких как ишемия миокарда, сосудистое воспаление и ремоделирование [124, 231].

Остеопонтин представляет собой белок внеклеточного матрикса и иммуномодулятор с широким диапазоном функций. До недавнего времени ОП признавался в качестве ключевого цитокина в Th1-иммунного ответа. Текущие данные молекулярных и клеточных исследований показали, что ОП играет несколько ролей в регуляции аллергических реакций, в том числе продукции цитокинов, регулирования IgE-ответа, клеточной миграции,
адгезии и дифференциации различных клеток, таких как макрофаги, эндотелиоциты, гладкомышечные клетки, лимфоциты и фибробласты, а также участвует в развитии фиброза дыхательных путей и кровеносных сосудов [80, 101, 211]. Эти результаты позволяют предположить, что ОП является плейотропным цитокином, который функционирует как системно, так и локально в ткани слизистой оболочки. Так, ОП широко представлен в эмбриональных тканях, однако в постнатальный период обнаруживается в достаточно низких концентрациях в почках, костной и эпителиальной тканях [207]. В ряде исследований было показано, что ОП способен связываться с интегринами avb1, avb3 и avb5, а также активировать миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток путем привлечения ряда цитокинов (ИЛ-2; хемоаттрактантного моноцитарного протеина) и факторов роста (транформирующий фактор роста β, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста) по механизму up-regulation [105].

Кроме того, установлена ассоциация между содержанием ОП, с одной стороны, и жесткостью сосудистой стенки и кальцификацией атеромы — с другой [169].

Уникальностью остеопонтина является отсутствие его экспрессии в миокарде в постнатальный период [105]. В экспериментальных условиях было показано, что восстановление его продукции возможно только в ответ на повреждение или митотическую стимуляцию [199]. В модели инфаркта миокарда было установлено, что остеопонтин накапливается практически исключительно в интерстициальной ткани после ее клеточной инфильтрации, достигая максимальных концентраций к 2–3-м суткам постинфарктного периода [71]. Кроме того, остеопонтин экспрессируется в гипертрофированном миокарде и локализуется преимущественно вокруг миофибробластов соединительной ткани [198]. Q. Yu с соавт., 2009, показал, что стимуляция Th1-лимфоцитов ИЛ-18 через Toll-like-рецепторы приводит к повышению экспрессии ОП, что ассоциируется с внеклеточным накоплением фибриллярного коллагена и манифестацией диастолической дисфункции [147]. Авторы полагают, что остеопонтин является связующим звеном между провоспалительной активацией и нарушением релаксационной способности миокарда, играющей важную роль в формировании и прогрессировании сердечной недостаточности.

Кроме того, установлено, что ОП экспрессируется в миокарде пациентов с ишемической, гипертрофической и дилатационной кардиомиопатией, причем основным источником его продукции являются кардиомиоциты, а интенсивность синтеза ОП не коррелирует с выраженностью клеточной инфильтрации интерстиция [199].

Akelma A. и соавторы, 2013, установили, что сывороточные уровни ОП были значительно выше в группе детей, больных аллергической бронхиальной астмой, и сделано предположение о важной роли ОП в Th2 опосредованном воспалении [228].

По мнению большинства исследователей, именно ОП может рассматриваться как наиболее перспективная мишень для последующего лабораторного мониторирования с целью оценки избыточности сердечно-сосудистого ремоделирования и его клинической прогностической ценности.

Клинико-прогностическая модель кардиогемодинамических нарушений при АБА с учетом таких факторов, как эндотелиальная дисфункция, активность системного воспаления, позволила бы изучить характер и степень влияния указанных факторов на риск развития, клинические проявления и особенности структурно-функционального состояния отделов сердца при этом заболевании.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика исследуемых групп

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО ГБОУ ВПО «КрасГМУ им. проф. -Ясенецкого Минздрава России», легочно-аллергологическом центре КГБУЗ ККБ №1, в период годов.