Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме (стр. 1 )

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«КРАСНОЯРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
ИМ. ПРОФ. В. Ф. ВОЙНО-ЯСЕНЕЦКОГО»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

СОЛОВЬЕВА

Ирина Анатольевна

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ
РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА
ПРИ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

14.01.04 — внутренние болезни

14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология, медицинские науки

Диссертация

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, доцент

ДЕМКО Ирина Владимировна

доктор медицинских наук

СОБКО Елена Альбертовна

Красноярск

2014

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ.. 5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ... 16

1.1. Современные представления проблемы атопической бронхиальной астмы 16

1.2. Особенности аллергического воспаления. 18

1.3. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атопической бронхиальной астмы 26

1.4. Ремоделирование правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме 34

1.5. Роль остеопонтина в кардиальном ремоделировании. 39

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ... 43

2.1. Характеристика исследуемых групп. 43

2.2. Методы исследования. 46

2.2.1. Клинико-анамнестические методы.. 46

2.2.2. Оценка уровня контроля с помощью теста ACQ-5 (тест для контроля бронхиальной астмы) 47

2.2.3. Аллергологическое обследование. 48

2.2.4. Исследования функции внешнего дыхания. 48

2.2.5. Исследование сосудодвигательной функции эндотелия. 51

2.2.6. Эхокардиографическое исследование. 53

2.2.7. Иммуноферментный анализ. 56

2.2.8. Статистическая обработка результатов. 57

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ.. 61

3.1. Клиническая характеристика исследуемых групп. 61

3.2. Анализ спектра сенсибилизации исследуемых групп. 64

3.3. Структура сопутствующей патологии в исследуемых группах. 68

3.4. Противовоспалительная терапия у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести. 70

3.5. Оценка уровня контроля у больных атопической бронхиальной астмой 73

3.6. Динамика показателей функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести. 75

ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЕЙ ЦИТОКИНОВ, МОЛЕКУЛ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ 80

4.1. Уровни цитокинов периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести. 80

4.2. Состояние эндотелиальной функции у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести. 86

4.3. Уровень молекул межклеточной адгезии у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести. 93

4.4. Взаимосвязь уровня цитокинов, молекул клеточной адгезии, показателей ФВД и вазорегулирующей функции эндотелия. 97

ГЛАВА 5. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ.. 101

5.1. Структурные показатели правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести. 101

5.2. Функциональные параметры легочной гемодинамики
у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 103

5.3. Оценка диастолической функции правого желудочка
у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести 106

5.4. Взаимосвязь структурно-функциональных показателей правых отделов сердца с эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением и показателями функции внешнего дыхания
у больных атопической бронхиальной астмой. 115

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.. 128

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.. 149

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.. 152

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Обструктивные заболевания легких, включая астму, представляют значительную нагрузку на системы здравоохранения [246].

Бронхиальная астма (БА) — одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества, являющееся причиной временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности [60, 246]. Распространенность БА увеличивается каждый год в течение последних пяти десятилетий и в разных популяциях колеблется от 1 до 18%. Смертность от БА составляет человек в год [130, 131].

Согласно GINA [135], аллергены играют решающую роль в развитии
астмы, а основным фактором риска БА является развитие иммунного ответа с производством антиген-специфического иммуноглобулина Е [214, 242].

Исследования прошлых лет показали ряд отличий между атопической и неатопической БА: клеточные структуры воспаления при атопической БА характеризуются инфильтрацией эозинофилами, тучными клетками и Th2‑лимфоцитами, толщина ретикулярной базальной мембраны значительно больше при АБА [214]. Кроме того, скорость бронходилатации при использовании β2-агонистов выше у неаллергических пациентов [91, 200].

Все это определяет важность дифференциального подхода к диагностике и лечению атопической бронхиальной астмы.

Лежащее в основе БА хроническое воспаление в дыхательных путях может приобретать черты системного, особенно при тяжелом течении заболевания, что способствует быстрому прогрессированию вентиляционных и гемодинамических расстройств. Регионарные расстройства кровотока при БА, характеризующиеся неравномерностью вентиляции и перфузии, приводят к вентиляционно‑перфузионным нарушениям и изменениям газового состава артериальной крови [43].

Периодические обострения заболевания сопровождаются гипоксемией различной продолжительности, что является основной причиной артериальной вазоконстрикции — ведущего патогенетического фактора легочной гипертензии [29, 90]. 

При БА правые отделы сердца начинают страдать на ранних стадиях заболевания, чему может способствовать гиперинфляция легких и высокое сопротивление дыхательных путей [220].

Хроническая гемодинамическая перегрузка (постнагрузка) правого желудочка также приводит к его гипертрофии, и на фоне стойких нарушений газового состава крови — к прогрессированию правожелудочковой недостаточности [123].

Кроме того, в ряде работ показана роль воспаления, бронхиальной обструкции и гипоксемии в формировании эндотелиальной дисфункции (ЭД) у больных БА [27, 225].

Научные публикации последних лет свидетельствуют о повышенном исследовательском интересе к роли дисфункции эндотелия в формировании васкулопатий различного генеза. Показано, что при ЭД наблюдается локальная неспецифическая реакция сосудов, которая выражается дисбалансом факторов, вызывающих сужение сосудов, и факторов, вызывающих их расширение, протромбогенных элементов. Так, в роли маркеров в плазме крови при ЭД исследованы оксид азота, простациклин, адреномедулин, фактор Виллебранда, эндотелиальный фактор гиперполяризации, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена, эндотелин-1, молекулы адгезии — ICAM-1 и VCAM-1, Е-селектин, PAI-1, тромбомодулин, рецептор протеина С, ассиметричный диметиларгинин [39, 69, 74, 86, 172].

При изолированном изучении патогенеза эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни, ИБС и атеросклерозе была выявлена роль тех же цитокинов, которые вносят существенный вклад в развитие АБА и ее осложнений. К таким факторам риска повреждения эндотелия относятся
повышенный уровень цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-13, ИЛ-4) и СРБ [49].

Кроме того, показано, что молекулы клеточной адгезии обладают как стимулирующим влиянием на гипертрофию клеток миокарда, так и кардиотоксическими и аритмогенными свойствами [252]. Вместе с тем не изучена их роль в развитии ЭД у больных АБА различной степени тяжести в период стабильного состояния. Нет данных об изменении уровня молекул VCAМ-1 и РЕСАМ-1 в зависимости от уровня контроля БА. В то же время ранняя диагностика повреждения эндотелия при бронхиальной астме является важной клинической задачей.

Отмечено, что еще до нарушения сократительной способности миокарда развиваются изменения нормальной структуры наполнения сердца. Ремоделирование сердца, возникающее в ответ на повреждение и приводящее к изменению его геометрии, нарушению сократимости, в конечном итоге может определять прог­ноз жизни больных БА [118]. Поэтому изучение начальных стадий изменения гемодинамики и сократительной функции миокарда при данном заболевании также сохраняет свою актуальность.

На фоне большого количества исследований, посвященных различным аспектам патогенеза АБА, имеется ограниченное число работ по комплексной оценке функционального состояния кардиореспираторной системы. Поиск эффективных маркеров эндотелиальной дисфункции и изучение нарушений диастолической функции правого желудочка (ПЖ) необходимы для выявления степени риска развития возможных кардиальных осложнений астмы и своевременной их коррекции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить значение клинико-функциональных показателей, системного воспаления и эндотелиальной дисфункции в формировании ремоделирования правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой для выявления ранних признаков нарушения гемодинамики малого круга кровообращения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.  Изучить уровень контроля, клинические проявления и основные параметры функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

2.  Провести комплексное исследование показателей цитокинового статуса (ФНО-α, ИНФ-γ, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5, ОП) у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания.

3.  Изучить вазорегулирующую функцию эндотелия в комплексе с определением уровней sVCAM-1 и sPECAM-1 в плазме крови больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести.

4.  Выявить морфометрические изменения миокарда правого желудочка и рассчитать функциональные параметры легочной гемодинамики у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

5.  Оценить диастолическую функцию правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от степени тяжести и уровня контроля заболевания.

6.  Изучить взаимосвязь структурно-функциональных показателей правых отделов сердца с эндотелиальной дисфункцией, системным воспалением и показателями функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате выполнения данной работы получены новые теоретические знания, касающиеся патогенетических механизмов формирования структурно-функциональных изменений миокарда правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой.

Впервые доказано, что высокая информативность ACQ-5 теста коррелирует с функциональными показателями, уровнем ФНО-α, ИЛ-4 в плазме крови и маркером эндотелиальной дисфункции sCD31/sPECAM-1.

Выявлены особенности цитокинового статуса у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от тяжести течения заболевания: увеличение уровня ИЛ-5 и ИНФ-γ при легком течении заболевания; повышение содержания в плазме крови ФНО-α, ИЛ-4 и ИЛ-5 с одновременным снижением уровня ИЛ-10 при среднетяжелом и тяжелом течении атопической астмы. Особенностью неконтролируемого течения АБА является значимое повышение уровня ФНО-α и ИЛ-4 в плазме крови, взаимосвязанного с выраженностью бронхиальной обструкции и увеличением легочных объемов.

Впервые показана высокая чувствительность определения уровня остеопонтина в плазме крови иммуноферментным методом (ИФА) для прогнозирования развития диастолической дисфункции правого желудочка у больных атопической бронхиальной астмой.

Впервые доказано значение системного воспаления, бронхиальной обструкции в развитии эндотелиальной дисфункции, прогрессирующей с тяжестью заболевания, отсутствием контроля. Выявлено, что артериальная гипертензия является дополнительным фактором, усугубляющим дисфункцию эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой.

Впервые показано, что основными патогенетическими факторами диастолической дисфункции у больных атопической бронхиальной астмой являются увеличение уровня остеопонтина более чем 30 нг/мл (ОШ=67,2), давность основного заболевания более 5 лет (ОШ=5,8), снижение показателя ОФВ1 более чем на 10% от должного (ОШ=3,8), снижение эндотелийзависимой вазодилатации менее 10% (ОШ=3,1).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Доказана высокая эффективность и целесообразность использования ACQ-5 теста для определения уровня контроля астмы и прогноза возможных обострений на всех уровнях медицинской помощи, включая первичное звено.

Обоснована целесообразность определения растворимых форм молекул сосудисто-клеточной адгезии — sCD31/sPECAM-1 и sVCAM-1, с целью раннего выявления эндотелиального повреждения у больных атопической бронхиальной астмой.

Показана диагностическая значимость определения содержания ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-10 в плазме крови у больных с неконтролируемым течением атопической бронхиальной астмы для оптимизации противовоспалительной терапии.

Доказана высокая чувствительность определения остеопонтина в плазме крови для прогнозирования развития диастолической дисфункции правого желудочка.

Обследование больных с атопической бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения должно дополняться эхокардиографическим исследованием с цветным допплеровским картированием с целью раннего выявления изменений со стороны сердечно-сосудистой системы и профилактики кардиоваскулярных осложнений.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Материалы диссертации использованы для написания учебного пособия для врачей пульмонологов, аллергологов, терапевтов, организаторов здравоохранения «Ведение больных с обострением бронхиальной астмы» и применяются в учебном процессе курсантов цикла ПО «Аллергология и иммунология».

Получены приоритетные справки на патенты: заявка на патент /15(056256) «Способ прогнозирования эффективности терапии тяжелой бронхиальной астмы». Приоритет от 01.01.2001 г.; заявка на патент /15(078586) «Способ прогнозирования развития диастолической дисфункции миокарда правого и левого желудочков у больных бронхиальной астмой». Приоритет от 01.01.2001 г.

Теоретические и практические положения, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней № 2 в программах обучения студентов и курсантов ИПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. -Ясенецкого» Минздрава России.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.  С увеличением тяжести течения атопической бронхиальной астмы наблюдается прогрессивное увеличение уровня провоспалительных и снижение противовоспалительных цитокинов. Отмечены особенности, характерные для степени тяжести заболевания: снижение уровня ФНО-α и увеличение содержания ИНФ-γ в плазме крови при легком течении заболевания, повышение концентраций в плазме крови ФНО-α и ИЛ-4 с одновременным снижением уровня ИЛ-10 при среднетяжелом и тяжелом течении атопической бронхиальной астмы. Нарастание системного воспаления взаимосвязано с бронхиальной обструкцией.

2.  Функциональное состояние эндотелия при атопической бронхиальной астме нарушено у 38% больных с легким, у 63% со среднетяжелым и 74% с тяжелым течением заболевания, что проявляется снижением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации в сочетании со статистически значимым повышением уровней sCD31/sPECAM-1 и sVCAM-1 в плазме крови.

3.  У больных атопической бронхиальной астмой отмечается нарушение диастолической функции правого желудочка, нарастающей с тяжестью заболевания. В патогенезе развития ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме существенная роль принадлежит структурным изменениям легочных объемов, хроническому персистирующему системному воспалению, эндотелиальной дисфункции. Уровень остеопонтина повышается параллельно тяжести заболевания и взаимосвязан с диастолической дисфункцией правого желудочка.

4.  Основными патогенетическими предикторами диастолической дисфункции у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести являются давность основного заболевания более 5 лет, снижение показателя ОФВ1 более 10% от должного, увеличение уровня остеопонтина более 36 нг/мл, снижение эндотелийзависимой вазодилатации менее 10%.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедре внутренних болезней № 2 с курсом ПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. -Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (ректор – д. м.н., проф. ) по основному плану НИР, номер государственной регистрации — .

Автор лично принимал участие во всех этапах выполнения работы: планировании работы, сборе информации, внесении в электронную базу данных. Проведение функциональных методов исследования (электрокардиография, эхокардиография с цветным допплеровским картированием, спирография) выполнено под руководством (КГБУЗ ККБ г. Красноярск). При непосредственном участии автора проводилось анкетирование пациентов с целью оценки контроля астмы по критериям опросника ACQ-5. Автор сам провел интерпретацию и статистическую обработку полученных данных, им осуществлено написание публикаций, учебного пособия, заявок на патент и материала диссертации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Красноярской краевой клинической больницы, г. Красноярск, 2013 г.; на 77-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, г. Красноярск, 2013г.; на 78-й итоговой студенческой научно-практической конференции с международным участием, г. Красноярск, 2014 г.; XXIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, г. Казань, 2013 г.; Конгрессе Европейского респираторного общества (ERS), г. Барселона, 2013 г.; IV Сибирском конгрессе «Человек и лекарство», г. Красноярск, 2014 г.; IХ научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Завадские чтения», г. Ростов-на-Дону, 2014г.; 88 Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, г. Казань, 2014г.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 монография, 1 учебное пособие для врачей пульмонологов, аллергологов, терапевтов, организаторов здравоохранения.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Материал диссертации изложен на 183 страницах машинописного текста, иллюстрирован 32 рисунками, 26 таблицами. Работа состоит из введения, глав: обзор литературы; материалы и методы; клинико-функциональная характеристика больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести; взаимосвязь уровней цитокинов, молекул клеточной адгезии в периферической крови и вазорегулирующей функции эндотелия у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести; структурно-функциональное состояние правых отделов сердца у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести; заключения; выводов; практической значимости; списка литературы. Список литературы состоит из 252 источников, в том числе 62 отечественных и 190 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления проблемы атопической бронхиальной астмы

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения — по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире живет около 300 миллионов больных БА.

В настоящее время астма является наиболее распространенным хроническим заболеванием в промышленно развитых странах, встречающимся как у детей, так и у взрослых [81, 82]. Распространенность астмы резко возросла за последние 30 лет и достигает в некоторых регионах 30% среди взрослого населения. Неблагоприятная динамика распространенности БА связана с рядом факторов: ухудшение экологической ситуации, повышение частоты генетических дефектов, которые ассоциируются с развитием БА и ее тяжелым течением; распространение табакокурения и употребления алкоголя населением, профессиональные вредные факторы, нерациональное употребление лекарственных средств, самолечение, плохое питание и т. д. [57].

Немаловажным является факт экономического груза, возлагаемого на общество: стоимость болезни оценивается в 5,5 млрд. долларов в год [194].

По результатам популяционных исследований, в США число больных аллергией превышает 40 млн. человек. В структуре первичной заболеваемости по обращаемости заболевания органов дыхания стоят на первом месте [44]. По данным ВОЗ, более 20% людей на земном шаре страдает различными атопическими заболеваниями, одним из самых распространенных является аллергическая бронхиальная астма [78].

По мнению исследователей программы ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), различная частота симптомов заболевания в отдельных регионах связана с внешнесредовыми, социально-экономическими и этническими отличиями. Для большинства западных стран последние десятилетия ознаменовались изменением привычек и характера питания, нерациональным использованием антибиотиков, широким распространением гормональной контрацепции, увеличением частоты стрессов в обществе и количества курящих и, наконец, глобальным изменением климата с увеличением содержания различных токсинов в окружающей среде [52].

Важным эндогенным компонентом патогенеза при атопических заболеваниях является аномалия конституции (атопия) — генетическая склонность организма к гиперпродукции lgЕ в ответ на контакт с широко распространенными экзоаллергенами [9, 38, 73]. Однако известен и тот факт, что атопия, как иммунобиологический феномен, широко распространена в человеческой популяции.

В соответствии с последней номенклатурой аллергических болезней,
астму, опосредованную иммунологическими механизмами, следует называть аллергической астмой. Если доказано участие IgЕ антител в формировании астмы, то следует обозначать ее IgE-опосредованной аллергической астмой. В нашей стране эту форму бронхиальной астмы принято называть атопической [11]. Термин «атопия» следует использовать только после документированного подтверждения IgE сенсибилизации: выявлением специфических IgE антител в сыворотке крови или положительными результатами кожных тестов с аллергенами.

Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности обструкцией дыхательных путей в легких, которая часто бывает обратимой либо спонтанно, либо под действием лечения [131].

1.2 Особенности атопического воспаления

Согласно современным представлениям, морфологической основой БА является хроническое воспаление бронхиальной стенки с повышением количества активированных эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов в слизистой оболочке бронхов, утолщением базальной мембраны и последующим развитием субэпителиального фиброза [150].

В настоящее время признано, что все формы астмы связаны с воспалением в дыхательных путях, которое сохраняется даже при полном контроле БА [68]. 

Хроническое воспаление приводит к структурным изменениям в дыхательных путях, таких как фиброз, увеличение толщины гладкомышечного слоя дыхательных путей, гиперплазия секретирующих клеток и новых сосудов (ангиогенез), что может приводить к фиксированному сужению дыхательных путей [77]. 

Формирование хронического персистирующего воспаления в дыхательных путях опосредовано различными клетками и медиаторами, в том числе цитокинами и факторами роста [185].

В последние годы общепринятой считается теория, согласно которой аллергические заболевания обусловлены нарушениями регуляции в иммунной системе, связанной с активацией аллерген-специфических клонов Т-лимфоцитов хелперов, называемых Т-хелперами 2-го типа (Th2) [150].

Первичные сигналы, которые активируют Th2-клетки, неизвестны [83]. Возможно, эту роль первичного контакта между иммунной системой и внешними аллергенами играют дендритные клетки (ДК) и молекулы на поверхности антигенпрезентирующих клеток, в частности взаимодействие B72/CD28 [175]. Некоторые авторы отводят эту роль, переключение изотипов на Th2, интерлейкину-4 [229].

Активированная субпопуляция Т-хелперов 2 типа продуцирует ряд цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-5 и ГМ-СФ (гранулоцитарный макрофагальный стимулирующий фактор); стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, переключают синтез иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgE и IgG4 [82, 58].

Ключевая роль именно CD4+ Th2-лимфоцитов в развитии аллергии продемонстрирована в опытах, где несенсибилизированным животным на фоне введения вызывающего астму антигена производили адаптивный перенос Th2-лимфоцитов, дифференцированных in vitro. В отличие от контрольных мышей, при введении Th2-клеток в легкие животных развивалась эозинофилия, увеличивалась секреция и нарастали симптомы гиперреактивности бронхов. Для того чтобы обеспечить развитие указанных симптомов аллергического воспаления, вначале при первичной встрече с антигеном должна произойти дифференцировка Th именно в направлении Th2 [150].

Избыток Th2 цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-13, по отношению к Th1-клеткам, продуцирующих ИНФ-γ, способствует доминированию механизмов аллергического воспаления при астме [151]. 

Активация субпопуляции Th2-лимфоцитов и продукция указанных цитокинов приводят к индукции и синтезу В-лимфоцитами IgE и IgG4, а также к активации и дифференциации тучных клеток и эозинофилов [20].

Образовавшиеся IgE и IgG4 фиксируются на поверхности клеток-мишеней аллергии I (тучных клетках и базофилах) и II порядка (эозинофилах, нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах) с помощью клеточных Fc‑рецепторов (FcЕRI). Основное количество тучных клеток и базофилов находится в подслизистом слое. При стимуляции аллергеном количество их возрастает в 10 раз [178].

Повторное взаимодействие IgE с антигеном приводит к перекрестному связыванию IgE с тучными клетками посредством рецепторов высокого сродства — FcЕRI, высвобождению вазоконстрикторных медиаторов,
синтезу простагландинов и лейкотриенов, а также к транскрипции цитокинов [150]. 

Наряду с активацией Тh2-клеток снижается функция субпопуляции Т‑лимфоцитов-хелперов 1 типа (Тh1). Thl-лимфоциты секретируют гамма-интерферон, который тормозит синтез реагинов (IgE) В-лимфоцитами [20].

В настоящее время многочисленными исследованиями показано, что ИЛ-4 является основным цитокином, участвующим в патогенезе атопической БА [148]. Именно ИЛ-4 содействует дифференцировке Th2-клеток и синтезу IgE [162]. Продукция ИЛ-4 может быть активирована стимуляцией рецепторов антигеном на Т-лимфоцитах и высокоаффинных Fсε рецепторов IgE, находящихся на тучных клетках и базофилах [194]. Интересно, что кортикостероиды повышают способность индуцировать синтез ИЛ-4 из CD4+ Т-клеток [84]. Кроме того, ИЛ-4 стимулирует экспрессию В-клетками молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса, В7-2, CD40, поверхностного IgM с низким сродством к рецептору, что приводит к повышению антигенпрезентирующей возможности В-клеток [108].

В ряде работ показано, что ИЛ-4 стимулирует бокаловидные клетки, вызывая гиперсекрецию слизи, и фибробласты, тем самым участвуя в ремоделировании дыхательных путей [114]. Другой потенциально важной ролью ИЛ-4 при АБА является его способность индуцировать экспрессию сосудистой молекулы клеточной адгезии-1 (VCAM-1) на эндотелиальных клетках, что приводит к адгезии Т-клеток, эозинофилов, базофилов и моноцитов на эндотелии [134].

С ИЛ-4 посредством ИЛ-4Ra рецепторов [106] тесно связан ИЛ-13. Показано, что уровни ИЛ-13 и ИЛ-4 повышаются после воздействия аллергена при АБА [174, 193].

В дыхательных путях больных астмой ИЛ-4 имеет решающее значение для дифференцировки наивных Th0-лимфоцитов в Th2-лимфоциты при первичной сенсибилизации, тогда как секреция ИЛ-13 более выражена во время вторичного воздействия антигена [160].

Еще одним важным цитокином в патогенезе АБА является ИЛ-5. Основной источник ИЛ-5 — активированные Тh2-лимфоциты, а также эозинофилы, тучные клетки, CD4+ и CD8+ Т-клетки [171]. ИЛ-5 имеет решающее значение в регуляции воспаления, индуцируя активацию эозинофилов и пролиферацию их предшественников [157]. Показано, что ИЛ-5 увеличивает гиперчувствительность дыхательных путей при АБА [236]. Кроме того, ИЛ-5 и ИЛ-9 способствуют пролиферации и дифференцировке предшественников эозинофилов в костном мозге [251].

В исследованиях по использованию анти-ИЛ-5 моноклональных антител (меполизумаб) у больных БА показана их чрезвычайная эффективность в снижении эозинофилии как в периферической крови, так и дыхательных путях [116].

Накопление эозинофилов в дыхательных путях является отличительной чертой АБА. Активированные эозинофилы выпускают широкий спектр цитотоксических белков и трансформированных факторов роста, которые вызывают повреждение эпителия, утолщение базальной мембраны эпителиальных и стромальных клеток, фиброз, ангиогенез и железистую гиперплазию [201]. Кроме того, они способствуют развитию спазма бронхов, выраженного воспалительного процесса в них, нарушению микроциркуляции, гиперсекреции слизи, развитию гиперреактивности бронхов. Эозинофилы сами по себе могут генерировать цитокины, такие как ИЛ-3, ИЛ-5 и ГМ-СФ [58, 133].

Большую роль в развитии ранней и поздней астматической реакции также играют альвеолярные и бронхиальные макрофаги. В результате контакта аллергенов и Fc-рецепторов макрофагов они активируются, что приводит к продукции медиаторов: фактора, активирующего тромбоциты, лейкотриенов В4 (в небольших количествах С4 и Д4), 5-НЕТЕ (5-гидроксиэйкозо-тетраеновой кислоты — продукта липоксигеназного окисления арахидоновой кислоты), лизосомальных ферментов, нейтральных протеаз, бетаглюкуронидазы, PgD 2 [66].

Тучные клетки при контакте с антигеном высвобождают содержимое своих гранул: гистамин, лейкотриены (ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4), простагландин Д, различные протеолитические ферменты. Кроме этих медиаторов, из тучных клеток выделяются также ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, нейтрофильный и эозинофильный хемотаксический факторы, тромбоцитоактивирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей [55].

В дополнение к активации тучных клеток через FcЕRI, IgE взаимодействует с другими рецепторами, в том числе CD23 (FcЕRII). CD23-IgE взаимодействие обеспечивает важный механизм, посредством которого аллерген-специфические IgE могут усиливать клеточный и гуморальный иммунный ответ при повторных встречах с аллергеном [81].

Дегрануляция тучных клеток и базофилов, активация эозинофилов с выделением большого количества медиаторов аллергии и воспаления приводят к развитию бронхоспазма, выраженной экспираторной одышки [201].

Работа и функция Th2-клеток находится под влиянием особых регуляторных Т-клеток — Тreg, которые обеспечивают иммунологическую толерантность, в том числе в респираторном тракте [201]. 

Выделяют натуральные и индуцибельные, или адаптивные, Тreg-клетки. Натуральные регуляторные (NТreg) клетки с фенотипом CD4+CD25+Foxр3+ составляют 1-5% периферических CD4+ Т-клеток. Они обеспечивают супрессию аутоиммунных Т-лимфоцитов и предупреждают образование Т‑эффекторных лимфоцитов [167].

Антиген-специфические адаптивные (индуцибельные) iТreg образуются в периферических тканях в результате иммунизации аллергеном или длительного нахождения аллергена в окружающей среде. Эти клетки способны вырабатывать ИЛ-10 и трансформирующий ростовой фактор-бета (ТРФ-β), которые ингибируют регуляторную функцию Th2 [168].

При АБА оба типа регуляторных пула клеток (NTreg и iTreg), введенных внутривенно, вызывали обратное развитие заболевания. Эффект iTreg зависел от высокого уровня ТРФ-β, ИЛ-10, ИНФ-γ. NTreg дифференцировались в iTreg (экспрессирующие ИЛ-10) в легких [65, 187].

Toll-подобные рецепторы (TLR) имеются на лейкоцитах, включая Т‑ и В-лимфоциты, клетках эпителия и эндотелия, фибробластах, мышечных и нервных клетках. Активация подобных рецепторов приводит к продукции цитокинов, развитию воспаления и аллергии [120, 243].

CD8+ T-лимфоциты вносят важный вклад в хронизацию процесса: ФНО-α и ИЛ-6, ИНФ-γ и ГМ-СФ увеличивают антигенпредставляющую способность макрофагов и экспрессию HLA-DR [163].

Несмотря на то что Th2-лимфоциты рассматриваются в качестве центральных клеток, запускающих аллергические воспалительные явления, нет ответа на вопрос, почему у больных АБА наблюдается увеличение частоты и тяжести обострений во время вирусных инфекций дыхательных путей (респираторно-синцитиальный вирус, риновирус), когда доминирующим звеном, как известно, являются Th1-лимфоциты [177].

Рисунок 1 — Схема соотношения Th1/Th2 цитокинов [97, 126 с модификациями]