Диагностические и прогностические маркеры ремоделирования правых отделов сердца при атопической бронхиальной астме (стр. 7 )

ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЕЙ ЦИТОКИНОВ, МОЛЕКУЛ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ВАЗОРЕГУЛИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

4.1 Уровни цитокинов периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

Проведен анализ изменения уровней провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-6, остеопонтина; Th1-зависимых — ИЛ-2, ИНФ-γ, Th2‑зависимых — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, в плазме крови у больных АБА различной степени тяжести вне обострения заболевания (табл. 13).

В группе АБА легкого течения регистрировалось повышение содержания ИНФ-γ и ИЛ-5 в плазме крови в сравнении с показателями практически здоровых (р=0,046 и р=0,045 соответственно). Более того, в этой группе уровень ФНО-α был статистически значимо ниже в сравнении с контролем (р < 0,001). Содержание ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 в крови было сопоставимо с показателями контрольной группы (р > 0,05).

В группах больных АБА среднетяжелого и тяжелого течения изменения в профиле изучаемых цитокинов были однонаправленные. В обеих группах регистрировалось значительное повышение уровня провоспалительного цитокина ФНО-α, и Th2-зависимого — ИЛ-4, ИЛ-5, в сравнении с показателями контрольной группой (р < 0,001) и статистически значимое снижение уровня противовоспалительного цитокина — ИЛ-10 (р=0,032 и р=0,024 соответственно). Во 2-й и 3-й группе уровни ФНО-α и ИЛ-4 статистически значимо увеличивались в сравнении с показателями больных 1-й группы (р < 0,05). Кроме того, с тяжестью течения заболевания наблюдалось снижение содержания ИЛ-10 в плазме крови: различия статистически достоверны между показателями 1-й и 2-й, 1-й и 3-й группами (р < 0,05).

Содержание ИЛ-6 и ИЛ-2 в периферической крови во всех группах было сопоставимо с показателями контроля.

Таблица 13 — Уровень цитокинов в периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести

Показатель	АБА легкого течения (n=25)	АБА средне- тяжелого течения (n=40)	АБА тяжелого течения (n=20)	Контроль (n=40)	Значимость различий
Me[Q1;Q3]	Me[Q1;Q3]	Me[Q1;Q3]	Me[Q1;Q3]
1	2	3	4
ФНО-α, пг/мл	0,5 [1,0;2,3]	18,6 [14,1;23,1]	15,2 [8,4;26,8]	7,4 [2,8;10,7]	р1-2<0,001; р1-3<0,001 р1-4<0,001; р2-4<0,001 р2-3=0,684; р3-4<0,001
ИЛ-6, пг/мл	0,9 [0,5;1,6]	0,8 [0,2;2,5]	0,8 [0,5;2,6]	1,6 [0,7;4,5]	р1-2=0,235; р1-3=0,970 р1-4=0,076; р2-4=0,103 р2-3=0,455; р3-4=0,102
ИЛ-4, пг/мл	1,8 [0,9;3,6]	4,8 [4,4;5,6]	4,8 [3,7;5,2]	1,9 [0,6;3,3]	р1-2=0,001; р1-3=0,007 р1-4=0,486; р2-4<0,001 р2-3=0,756; р3-4=0,023
ИЛ-5, пг/мл	4,3 [3,3;7,6]	5,4 [2,9;8,1]	5,7 [3,3;6,6]	3,4 [2,5;3,9]	р1-2=0,753; р1-3=0,589 р1-4=0,045; р2-4=0,048 р2-3=0,905; р3-4=0,047
ОП, нг/мл	11,6 [6,2;67,2]	65,3 [38,3;92,5]	58,3 [20,9;90,2]	9,8 [8,3;36,8]	р1-2=0,025; р1-3=0,029 р1-4=0,627; р2-4=0,003 р2-3=0,905; р3-4=0,017
ИЛ-10, пг/мл	3,7 [3,2:4,8]	3,3 [2,3;3,6]	3,2 [2,6;3,1]	3,8 [3,0;4,6]	р1-2=0,025; р1-3=0,037 р1-4=0,121; р2-4=0,032 р2-3=0,210; р3-4=0,024
ИНФ-γ, пг/мл	7,3 [5,3;8,8]	5,7 [3,9;6,5]	6,7 [6,9;7,1]	5,6 [2,2;8,4]	р1-2=0,173; р1-3=0,229 р1-4=0,046; р2-4=0,242 р2-3=0,482; р3-4=0,346

Примечание. Множественное межгрупповое сравнение выполнено методом Краскела-Уоллиса. Значимость различий между группами рассчитана с помощью критерия Манна-Уитни

Полученные результаты могут свидетельствовать о формировании системного воспаления с увеличением тяжести течения заболевания, выявляемого в период стабильного состояния больных.

Большое внимание в настоящем исследовании уделено плейотропному цитокину — остеопонтину. В постнатальный период его концентрации в плазме крови достаточно малы и в миокарде его экспрессия не регистрируется, восстановление его продукции возможно только в ответ на повреждение или митотическую стимуляцию [140].

В 1-й группе не зарегистрировано значимого увеличения ОП в сравнении с контролем (р=0,627). Во 2-й и 3-й группах наблюдалось повышение уровня ОП в плазме крови в сравнении с показателями практически здоровых (р=0,003 и р=0,017 соответственно). Повышение уровня остеопонтина в плазме положительно взаимосвязано с содержанием эозинофилов в периферической крови (r=0,64; р=0,032), что подтверждает роль остеопонтина в формировании воспаления, возможно, за счет его способности увеличивать хемотаксис эозинофилов и их миграцию в область воспаления.

Для изучения взаимосвязи между исследуемыми цитокинами и показателями ФВД проведен корреляционный анализ (рис. 2). В группе больных АБА легкого течения выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем ФНО-α в плазме крови и показателем ОФВ1
(r=-0,45, р=0,03). В группе больных АБА среднетяжелого течения зарегистрированы отрицательные взаимосвязи между содержанием ФНО-α и приростом ОФВ1 как в %, так и в мл (r=-0,56, р=0,003 и r=-0,62, р<0,001 соответственно). В группе больных АБА тяжелого течения выявлены сильные отрицательные взаимосвязи между содержанием ИЛ-10 в плазме крови и такими показателями, как ООЛ и ООЛ/ОЕЛ (r=-0,79, р=0,036 и r=-0,86, р=0,013 соответственно).

Рисунок 2 — Взаимосвязь уровня цитокинов в периферической крови и параметров функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой

Согласно полученным данным, хроническое персистирующее воспаление в дыхательных путях, прогрессирующее с тяжестью течения заболевания, приводит к изменению в малых дыхательных путях (при среднетяжелом и тяжелом течении БА) и развитию легочной гиперинфляции, способствуя формированию системного воспаления. Подтверждением последнего является увеличение уровней ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-α, остеопонтина в плазме крови. Выраженность системного воспаления увеличивается с тяжестью течения АБА.

Значимой оказалась и роль противовоспалительного цитокина ИЛ-10 в поддержании системной воспалительной реакции (рис. 3). Снижение уровня ИЛ-10 ассоциировано с гиперпродукцией ИЛ-4 и общего IgE и выраженностью обструктивных изменений в группе больных с тяжелым течением АБА. Так, в группе больных со среднетяжелым течением заболевания зарегистрирована отрицательная взаимосвязь между уровнем ИЛ-10 и содержанием IgE в плазме крови (r=-0,50, р=0,047), а в 3-й группе выявлена сильная отрицательная связь между уровнем ИЛ-10 и содержанием ИЛ-4 в крови (r=-0,90, р=0,037).

Рисунок 3 — Взаимосвязь уровня ИЛ-10 в периферической крови и системной воспалительной реакции у больных атопической бронхиальной астмой

Изучен уровень про - и противоспалительных цитокинов в зависимости от уровня контроля (табл. 14).

Показано, что при неконтролируемом течении АБА наблюдается повышение уровня ФНО-α и ИЛ-4 в плазме крови.

Таблица 14 — Уровни цитокинов в периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой объединенной группы в зависимости от контроля основного заболевания

Показатель	Контролируемое течение АБА	Частично контролируемое течение АБА	Не контролируемое течение АБА	Значимость различий
ACQ-5 < 0,75	ACQ-5 0,75-1,4	ACQ-5 ≥ 1,5
1	2	3
n	Me[Q1;Q3]	n	Me[Q1;Q3]	n	Me[Q1;Q3]
ФНО-α, пг/мл	35	2,0 [0,2;18,5]	26	13,8 [11,4;27,4]	15	24,1 [14,7;49,7]	р1-2=0,005; р1-3<0,001 р2-3=0,047
ИЛ-6, пг/мл	38	1,2 [0,6;1,8]	29	1,0 [0,2;1,5]	18	0,6 [0,4;1,9]	р1-2=0,224; р1-3=0,307 р2-3=0,820
ИЛ-4, пг/мл	21	2,7 [1,5;5,2]	20	4,8 [1,8;5,7]	15	5,1 [4,8;6,2]	р1-2=0,138; р1-3=0,039 р2-3=0,199
ИЛ-5, пг/мл	23	4,3 [3,3;7,6]	20	5,7 [3,1;6,6]	15	5,2 [4,1;6,8]	р1-2=0,198; р1-3=0,807 р2-3=0,940
ОП, нг/мл	22	56,6 [9,3;92,4]	19	64,9 [16,1;74,8]	17	34,2 [14,4;65,3]	р1-2=0,665; р1-3=0,807 р2-3=0,410
ИЛ-10, пг/мл	19	3,3 [2,2:4,2]	17	3,8 [2,7;4,9]	12	4,1 [3,0;6,4]	р1-2=0,358; р1-3=0,163 р2-3=0,669
ИНФ-γ, пг/мл	19	6,6 [5,2;8,8]	17	7,0 [6,5;9,1]	15	6,6 [4,6;7,6]	р1-2=0,602; р1-3=0,658 р2-3=0,315

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни.

Показатель АСQ-5 теста связан с функциональными маркерами контроля БА (рис. 4) и, прежде всего, с ОФВ1 (r=0,48, р=0,012), и это очень важная связь, так как до настоящего времени не во всех медицинских учреждениях возможно проведение спирометрического иссле­дования, a проведение тестирования с помощью опросника ACQ-5 не требует никакого дополнительного оборудования.

Рисунок 4 — Взаимосвязь уровня контроля и функции внешнего дыхания у больных атопической бронхиальной астмой

Кроме того, установлены положительные корреляционные взаимосвязи (рис. 5) между показателем АСО-5 теста и уровнями ФНО-α и ИЛ-4 в плазме крови (r=0,57, p<0,0001; r=0,33, p=0,02 соответственно), что делает возможным использование этих цитокинов как маркеров воспаления в ком­плексной оценке контроля астмы для оптимизации проводимого лечения.

Рисунок 5 — Взаимосвязь уровня контроля и цитокинов у больных атопической бронхиальной астмой

Проанализирован профиль изучаемых цитокинов в зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертензии (табл. 15) в объединенной группе (АБА среднетяжелого течения и тяжелого течения).

Статистически значимых различий между группами не получено. Очевидно, активация провоспалительного звена иммунитета, обеспечивающего поражение сосудистой стенки, может развиваться при БА еще до развития артериальной гипертензии.

Таблица 15 — Уровни цитокинов в периферической крови у больных атопической бронхиальной астмой в зависимости от наличия артериальной гипертензии

Показатель	АБА без АГ (n=40)	АБА с АГ (n=40)	Контроль (n=40)	Значимость различий
1	2	3
n	Me[Q1;Q3]	n	Me[Q1;Q3]	Me[Q1;Q3]
ФНО-α, пг/мл	31	20,5 [13,9;49,7]	16	16,5 [6,8;25,7]	7,4 [2,8;10,7]	р1-2=0,077; р1-3<0,001; р2-3=0,003
ИЛ-6, пг/мл	38	0,7 [0,2;1,6]	18	0,9 [0,5;1,7]	1,6 [0,7;4,5]	р1-2=0,733; р1-3<0,001; р2-3=0,047
ИЛ-4, пг/мл	18	5,0 [4,5;5,7]	15	4,9 [3,0;5,9]	1,9 [0,6;3,3]	р1-2=0,135; р1-3<0,001; р2-3=0,008
ИЛ-5, пг/мл	22	5,4 [3,0;6,7]	12	6,5 [4,6;21,4]	3,4 [2,5;3,9]	р1-2=0,069; р1-3=0,042; р2-3=0,048
ОП, нг/мл	22	64,2 [25,9;70,8]	12	98,5 [32,6;118,2]	9,8 [8,3;36,8]	р1-2=0,066; р1-3=0,023; р2-3=0,012
ИЛ-10, пг/мл	17	3,9 [3,3:4,9]	10	5,9 [3,6;8,3]	3,8 [3,0;4,6]	р1-2=0,397; р1-3=0,148; р2-3=0,128
ИНФ-γ, пг/мл	19	6,7 [5,4;8,7]	10	6,9 [6,9;7,8]	5,6 [2,2;8,4]	р1-2=0,553; р1-3=0,265; р2-3=0,297

Примечание. Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна-Уитни.