Прогностическое значение маркёров оксидативного стресса у больных стабильной ишемической болезнью сердца (стр. 1 )

На правах рукописи

Гао Лина

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЁРОВ

ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.01.05 - Кардиология

Автореферат

на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор

доктор биологических наук,

профессор Азизова Офелия Ахатовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ФГУ Государственный научно - исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «_12_» сентября 2011г. в «_13__» часов на заседании Диссертационного Совета Д208.040.05 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. Минздравсоцразвития России ( Москва, Трубецкая ул., стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. Минздравсоцразвития России

( Москва, Нахимовский проспект, дом 49)

Автореферат разослан «_____» __________________2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Несмотря на достижения современной медицины, атеросклероз и наиболее часто встречаемое его проявление - ишемическая болезнь сердца (ИБС) по-прежнему являются ведущей причиной заболеваемости и смертности в развитых странах. По данным ГНИЦ профилактической медицины, в РФ около 10 млн. трудоспособного населения страдают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию. Смертность больных стабильной стенокардией составляет около 2 % в год, у 2—3 % больных ежегодно возникает нефатальный ИМ. Согласно результатам Фремингемского исследования, у больных стабильной стенокардией риск развития нефатального ИМ и смерти от ИБС в течение 2 лет составляет 14,3% и 5,5% у мужчин и 6,2% и 3,8% у женщин, соответственно [Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Рекомендации ВНОК 2008].

Наряду с общепринятой дислипидемической теорией атерогенеза в последние 20 лет получены убедительные данные, указывающие на ключевую роль усиленной генерации свободных радикалов (СР) в организме - оксидативного стресса (ОС) - в развитии атеросклероза, гипертонии, сахарного диабета, инсульта, инфаркта. ОС – это дисбаланс между прооксидантной и антиоксидантной системами с преобладанием активности первой.

Следует отметить, что ОС, предшествует клиническим проявлениям заболевания [, и др. 2009; , и др. 2010], поэтому маркеры ОС могут быть использованы для оценки риска развития и прогноза заболевания, а также эффективности медикаментозной терапии. Основными маркерами ОС являются продукты свободнорадикального окисления липидов и белков [Oliver C.N., Goldstein S. et al. 1987; Levine R. L., Garland D. et al. 1990; Stadtman E.R., Levine R.L. et al. 2000; De C.R., Rocca B. et al., 2002;]. В клинических исследованиях измеряется также предрасположенность липопротеинов и других белков к окислению – окисляемость [, и др., 1995; , , 2001].

В литературе встречаются многочисленные сообщения о роли ОС и модифицированных липопротеинов в патогенезе атеросклероза и ИБС [Cominacini L, Garbin U. et al.1993; и др.1996; Berliner JA, Watson AD. et al. 2005; Ceconi C., Boraso A. et al. 2003; Skvarilová M, Bulava A, 2005]. Выявлена тесная взаимосвязь между окисляемостью липидов плазмы и степенью тяжести клинических проявлений ИБС, в некоторых работах проанализирована прогностическая ценность окисляемости липидов плазмы у больных ИБС. По данным Derijke и соавт. (1995), у больных с выраженным коронарным атеросклерозом, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования, существует прямая связь между уровнем окисляемости липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и дальнейшим прогрессированием атеросклероза после операции. У пациентов с пересаженным сердцем риск возникновения ИБС в трансплантате напрямую коррелирует со степенью повышения в плазме окисленных ЛПНП, при этом причина пересадки – ИБС или дилатационная кардиомиопатия, не является определяющим фактором [Holvoet P., Van Cleemput J., 2000].

Таким образом, в основе сердечно-сосудистых событий у больных ИБС лежат сложные механизмы атерогенеза, изучение которых весьма актуально для поиска показателей, с высокой достоверностью характеризующих течение различных клинических проявлений ИБС, позволяющих выделять группы риска сердечно-сосудистых осложнений, выявлять новые прогностические критерии, найти патогенетические методы лечения. Наибольший интерес представляет свободнорадикальнй механизм атерогенеза, основой которого является усиление генерации СР в организме – ОС, объединяющий такие гипотезы как реакция на повреждение, иммунологическая, воспалительная (в т. ч. инфекционная), дислипидемическая [Ross R.,1977; Belch JJ, Chopra M,1989; Noll G., 1998].

Цель работы

Исследовать показатели оксидативного стресса у больных стабильной ИБС, оценить их клиническое и прогностическое значение на фоне современной медикаментозной терапии.

Задачи работы

1. Оценить взаимосвязь показателей оксидативного стресса с тяжестью заболевания у больных стабильной ИБС.

2. Выделить наиболее информативные показатели оксидативного стресса, характеризующие тяжесть стабильной ИБС.

3. Оценить потенциальную возможность использования динамики маркеров оксидативного стресса для определения прогноза стабильной ИБС и эффективности проводимой терапии

4. Исследовать корреляцию показателей оксидативного стресса, нарушений липидного спектра и клинических вариантов стабильной ИБС.

Научная новизна

Впервые исследована динамика окислительной модификации липидов и белков плазмы у больных стабильной ИБС при помощи определения предрасположенности липидов плазмы к окислению, представленной малоновым диальдегидом (МДА) в окисленной плазме, продуктов «глубокого» окисления белков (advanced oxidation protein products) – АОРР, функциональных свойств альбумина и антиоксидантных SH - групп белков.

Впервые проанализирована возможность применения динамики маркеров оксидативного стресса для оценки эффективности медикаментозной терапии ИБС.

Впервые исследовано прогностическое значение динамики маркеров оскидативного стресса и показателей антиоксидантной защиты у больных стабильной ИБС на фоне современной медикаментозной терапии, выделена группа высокого риска сердечно-сосудистых событий.

Научно-практическая значимость

Внедрение биомаркеров оксидативного стресса и антиоксидантной защиты для оптимизации диагностики и фармакотерапии больных стабильной ИБС.

Внедрение нового неинвазивного метода оценки состояния и прогноза неблагоприятных исходов у больных стабильной ИБС.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных стабильной ИБС высокий уровень маркеров оксидативного стресса ассоциирован с более тяжелым клиническим проявлением заболевания.

2. Наиболее информативными показателями оксидативного стресса, характеризующими тяжесть стабильной ИБС, являются малоновый диальдегид в окисленной плазме, отражающий предрасположенность липопротеинов к окислению, и продукты «глубокого» окисления белков - АОРР.

3. Среди показателей оксидативного стресса уровень МДА после медь-индуцированного окисления в наибольшей степени коррелирует с эффективностью терапии и прогнозом заболевания. При этом повышение уровня МДА более, чем на 20% по сравнению с исходным уровнем имеет плохое прогностическое значение.

4. Между показателями оксидативного стресса и ХС ЛПНП не выявлено достоверных корреляций, что косвенно свидетельствует о ключевой роли в атерогенезе именно модифицированных ЛПНП.

Внедрение в практику

Разработанные рекомендации по определению биомаркеров оксидативного стресса и показателей, характеризующих антиоксидантную систему плазмы, применяются в клинике кардиологии УКБ №1 ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинскоий университет им. .

Апробация диссертации состоялась 9 марта 2011г. на заседании кафедры неотложной и профилактической кардиологии ФППОВ ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. .

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их теоретической и клинико-биохимической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.05. – «кардиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта кардиологии.

Объем и структура работы: диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 32 отечественные и 181 иностранные источники. Диссертация изложена на 127 страницах машинописи, иллюстрирована 13 таблицами и 26 рисунками.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

План исследования

В исследование были включены 74 больные со стабильной ИБС (51 мужчина, 23 женщины). Средний возраст больных составил– 69) лет. Все больные являлись пациентами клиники кардиологии ГОУ ВПО Первый МГМУ им. Минздравсоцразвития РФ и проходили обследование и лечение в период с 2008 г. по 2010 г.

Исследование состояло из 2 этапов.

На первом этапе проводилось комплексное обследование больных со стабильной ИБС с изучением маркёров оксидативного стресса (ОС). Забор крови производился из локтевой вены утром натощак (в интервале между 8.00 и 9.00 часами).

Второй этап представлен проспективным исследованием. Пациенты наблюдались в течение 12 месяцев, регистрировались неблагоприятные сердечно-сосудистые события - повышение функционального класса стенокардии, острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, смерть - объединенные в одну комбинированную конечную точку. В соответствие с этим, при стабильном течении ИБС показатели ОС повторно определялись через 12 месяцев, а при неблагоприятном течении повторное исследование показателей ОС проводилось досрочно. Оценивалась динамика показателей оксидативного стресса при включении в исследование и по его завершении.

Исследование завершили 54 пациента, трое больных не завершили исследование в связи со смертью, с 17 пациентами потерян контакт.

Критерии включения

В исследование включались пациенты, имевшие на момент обследования стабильную ишемическую болезнь сердца.

Критерии исключения

· нестабильная стенокардия,

· инфаркт миокарда давностью менее 6 месяцев,

· выраженная застойная сердечная и/или дыхательная недостаточность

· гемодинамически выраженные пороки сердца,

· выраженная почечная недостаточность,

· онкологические заболевания,

· воспалительные процессы различной локализации.

Общая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

В зависимости от функционального класса стабильной стенокардии, наличия постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) и/или реваскуляризации миокарда в анамнезе, все больные были разделены на 3 группы (табл. 1):

· Первая группа - больные без стенокардии, с ПИКС или после

реваскуляризации миокарда;

· Вторая группа - больные со стенокардией напряжения II ФК;

· Третья группа - больные со стенокардией напряжения III ФК.

Таблица 1. Общая характеристика больных, включенных в исследование

	I группа Без стенокардии (ПИКС/реваск. миокарда)	II группа Стабильная стенокардия II ФК	III группа Стабильная стенокардия III ФК
n	13	43	18
Возраст, лет	59 (53 – 68)	63(58 – 69)	63 (58 – 70)
Мужчины/Женщины	10/3	29/14	12/6
ИМ в анамнезе	10	21	8
Реваскуляризация миокарда	7	16	6
ХСН I-II ФК / Бессимптомная дисфункция ЛЖ (ФВ 50- 40%)	4	4	4
АГ	11	42	15
СД II типа	5	9	5
Дислипидемия	7	31	16
Ожирение	5	11	9
ИМТ	27,8(25,9 – 30)	28(25 – 30)	29,75(27 – 33)

Больные поступали в стационар на фоне недостаточной или неадекватной терапии ИБС (таблица 2), всем пациентам проводилась коррекции терапии.