Клинико-морфологические особенности различных молекулярно-генетических типов рака молочной железы (стр. 3 )

Талица 2

Частота встречаемости разных типов структур в инфильтративном компоненте инвазивной карциномы неспецифического типа в зависимости от молекулярно-генетического варианта рака молочной железы

Тип структур в инфильтративном компоненте	Молекулярно-генетический тип абс. ч., (%)
люминаль-ный А (n=101)	люминаль-ный В (n=23)	трижды негатив- ный (n=25)	с гипер-экспрессией HER2/neu (n=14)
Альвеолярные	74/101 (73%)	19/23 (83%)	15/25 (60%)	11/14 (78%)
Трабекулярные	87/101 (86%)	20/23 (87%)	18/25 (72%)	10/14 (71%)
Тубулярные	46/101 (45%)	12/23 (52%)	4/25 (16%) р1=0,004 р2=0,005	3/14 (21%) р1=0,004 р2=0,03
Солидные	47/101 (46%)	13/23 (56%)	16/25 (64%)	7/14 (50%)
Группы клеток	70/101 (69%)	14/23 (61%)	16/25 (64%)	6/14 (43%)

При изучении стромального компонента новообразований оказалось, что выраженный фиброз стромы, когда доля паренхиматозного компонента опухоли не превышала 10%, не встречался при трижды негативных новообразованиях, что отличалось от случаев с люминальными А (13%; р=0,02), люминальными В (9%; р=0,06) опухолями и с раком, характеризующимся гиперэкспрессией HER2/neu (14%; р=0,03). Анализ выраженности воспалительной инфильтрации стромы опухоли показал, что наиболее значимые ее проявления были более характерными для трижды негативного рака молочной железы (36%) в сравнением с люминальным А (8%; р=0,0002) и люминальным В (13%; р=0,03) типами. Это согласуется с данными литературы, указывающими на наличие при ТНР «стромального лимфатического ответа» (, 2010).

Таким образом, были обнаружены количественные и качественные отличия в морфологическом строении первичных опухолевых узлов при разных молекулярно-генетических типах новообразований. Люминальный А и люминальный В рак молочной железы характеризовались максимальным разнообразием морфологического строения опухоли, включающим все пять из изучаемых типов структур. При трижды негативном типе наблюдалось мономорфное строение инфильтративного компонента с наличием лишь какого-либо одного типа структур, редкое присутствие в нем наиболее дифференцированных тубулярных структур, а также скорее слабая или умеренная выраженность стромы с резко выраженной воспалительной инфильтрацией. Рак, характеризующийся гиперэкспрессией HER2/neu, также как и трижды негативные новообразования, чаще имел мономорфное строение инфильтративного компонента с редким присутствием в нем тубулярных структур.

Характеристика пролиферативной активности, экспрессии параметров апоптоза, межклеточной адгезии апоптоза, TGFβ и рецептора к TGFβ при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы

В ткани первичной опухоли исследовался ряд молекулярных параметров, характеризующих биологические свойства опухоли: оценивалась пролиферативная активность, экспрессия показателей апоптоза, белков межклеточной адгезии, трансформирующего фактора роста β и его рецептора. Изучение выраженности пролиферативной активности в опухолевой ткани при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы подтвердило общеизвестные данные о том, что минимальный процент экспрессии Ki67 (3,6±3,1%) характерен для люминальных А опухолей, в то время как высокие уровни пролиферативной активности выявляются в люминальных В (21,3±1,9%), трижды негативных (21,2±10,6%) и HER2/neu позитивных (22,4±10,55) новообразованиях.

Частота встречаемости случаев с позитивной экспрессией такого параметра, ассоциированного с апоптозом опухолевых клеток, как р53, не различалась в исследуемых группах больных. Иные результаты были вывялены при оценке его антагониста – bcl2. Позитивной экспрессии bcl2 не наблюдалось при трижды негативном раке молочной железы, в то время как в люминальных А, В и HER2/neu позитивных опухолей частота выявления случаев с позитивной экспрессией указанного параметра была достаточно высокой (79%, 100%, 25%; р=0,001, соответственно). В настоящее время этому биологическому маркеру уделяют большое внимание, рассматривая его в качестве параметра, связанного с благоприятным прогнозом заболевания (Grace M., 2006; Samantha R., 2012). Процент экспрессии р53 и bcl2 не различался при люминальном А, люминальном В, трижды негативном молекулярно-генетических типах рака молочной железы и типе с гиперэкспрессией HER2/neu.

В изучаемых группах больных каких-либо значимых различий в частоте выявления позитивной экспрессии таких параметров межклеточной адгезии, как Е-кадхерин и α-катенин вывялено не было. В тоже время в HER2/neu позитивных опухолях процент экспрессии α-катенина был выше (84,8±7,8%) в сравнением с группой с трижды негативными новообразованиями (47,4±33,2%; р=0,02). Процент экспрессии Е-кадхерина не различался в исследуемых группах.

Среди прочих параметров, характеризующих биологические свойства опухолевых клеток, пристальное внимание уделяли изучению особенностей экспрессии трансформирующего фактора роста β и его рецептора, участвующих в воспалительных реакциях в ткани опухоли и являющихся одними из основных маркеров эпителиально-мезенхимальной трансформации, ведущей к приобретению локомоторного фенотипа опухолевыми клетками и способствующей процессам метастазирования (Ouhtit A. et al., 2013; Porsch H. et al., 2013). Частота встречаемости случаев с позитивной экспрессией трансформирующего фактора роста β и его рецептора не различалась в группах больных с разными молекулярно-генетическими типами рака. Иные результаты были получены при исследовании процента экспрессии TGFβ. Так, при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu обнаруживался более высокий процент экспрессии TGFβ (85,4±9,7%), в сравнении с трижды негативным молекулярно-генетическим типом (47,4±3,2%; р=0,0002). Процент экспрессии рецептора к трансформирующему фактору роста не различался в исследуемых группах.

Особенности лимфогенного метастазирования при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы

Известно, что различные молекулярно-генетические типы рака молочной железы характеризуются особенностями, как в отношении частоты, так и выраженности лимфогенного метастазирования (, 2010).

Согласно нашим данным, лимфогенные метастазы чаще (71%) выявлялись в случаях с молекулярно-генетическим типом рака молочной железы, характеризующимся гиперэкспрессией HER2/neu, в сравнении с люминальными А (41%; р=0,01), люминальными В (39%; р=0,03) и трижды негативными новообразованиями (40%; р=0,03). Полученные результаты согласуются с данными литературы, указывающими на неблагоприятное течение заболевания для этого контингента пациенток, в том числе в плане лимфогенного метастазирования (Esserman L., 2009, Albert J.M., 2010). При люминальных А, В и трижды негативных опухолях частота обнаружения метастатического поражения регионарных лимфатических узлов не различалась.

Выраженность лимфогенного метастазирования при люминальных А, В новообразованиях и раке, характеризующимся гиперэкспрессией HER2/neu не различалась. Обособленной в плане метастатического поражения регионарных лимфатических узлов оказалась группа больных с трижды негативными опухолями: именно у этих пациенток чаще диагностировался процесс, соответствующий критериям N2-3 с поражением 4 и более лимфоузлов (рис. 3). Изучение среднего количества вовлеченных в метастатический процесс регионарных лимфоузлов не выявило значимых различий этого параметра при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы.

Важным представлялось изучить возможное влияние на процесс лимфогенного метастазирования таких клинических параметров, характеризующих состояние организма женщин, страдающих раком молочной железы, как возраст и состояние менструальной функции. Связи с возрастом обнаружено не было. Изучение частоты лимфогенного метастазирования при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы в группах больных с разным состоянием менструальной функции показало, что у пациенток с люминальным В типом и сохраненной менструальной функцией лимфогенные метастазы не встречались (0%), в то время как у больных в менопаузе присутствовали в 60% наблюдений (р=0,005).

Нами оценивалась частота лимфогенного метастазирования в зависимости от таких общепризнанных прогностических параметров, как размер первичной опухоли и гистологическая степень злокачественности. Связи частоты лимфогенного метастазирования с размером новообразования и со степенью злокачественности опухоли не было обнаружено.

Рис. 3. Выраженность лимфогенного метастазирования при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы.

Исследование особенностей лимфогенного метастазирования в зависимости от морфологического разнообразия строения ткани первичного опухолевого узла показало, что у больных с люминальным А и люминальным В молекулярно-генетическими типами лимфогенные метастазы чаще выявлялись в случаях с более разнообразными по морфологическому строению опухолями, инфильтративный компонент которых насчитывал три более разных варианта структур. При трижды негативных новообразованиях и опухолях, характеризующихся гиперэкспрессией HER2/neu подобного рода закономерность отсутствовала (табл. 3).

Таблица 3

Частота лимфогенного метастазирования в группах больных с разными молекулярно-генетическими типами рака молочной железы в зависимости от количества разных типов структур в инфильтративном компоненте новообразования

Количество разных типов структур в опухоли	абс. ч., (%)
люминаль-ный А тип	люминаль-ный В тип	трижды негатив- ный тип	тип с гипер-экспрессией HER2/neu
1	Один	0/41 (0%)	0/9 (0%)	1/10 (10%)	1/10 (10%)
2	Два	3/41 (7%)	0/9 (0%)	3/10 (30%)	3/10 (30%)
3	Три	21/41 (51%) р1=0,0000 р2=0,0000	3/9 (33%) р1=0,03 р2=0,03	4/10 (40%)	3/10 (30%)
4	Четыре-пять	17/41 (42%) р1=0,0000 р2=0,0002	6/9 (67%) р1=0,004 р2=0,004	2/10 (20%)	3/10 (30%)

Исследование частоты лимфогенного метастазирования в зависимости от наличия в инфильтративном компоненте различных морфологических вариантов структур выявило связь этого варианта прогрессирования с альвеолярными и тубулярными структурами. Оказалось, что при люминальном А и люминальном В раке молочной железы лимфогенные метастазы чаще возникали при наличии в инфильтративном компоненте альвеолярных структур. Тенденция к подобного рода закономерности присутствовала и в группе больных с раком молочной железы, характеризующимся гиперэкспрессией HER2/neu (рис. 4).