Рис. 4. Наличие лимфогенного метастазирования в зависимости от присутствия в инфильтративном компоненте альвеолярных структур при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы.
В группе больных с ТНР наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах было сопряжено с отсутствием в инфильтративном компоненте первичной опухоли наиболее высоко дифференцированных – тубулярных структур (рис.5). Связи частоты лимфогенного метастазирования с наличием в инфильтративном компоненте трабекулярных, солидных структур и групп клеток не было вывялено ни при одном из изучаемых молекулярно-генетических типов рака молочной железы.
Согласно результатам проведенного нами исследования, немаловажное значение в прогнозировании вероятности лимфогенного метастазирования наряду с изучением морфологического разнообразия паренхиматозного компонента имеет оценка состояния стромы опухолевого узла. Так, оказалось, что в группах с люминальным А, люминальным В и трижды негативным раком в случаях с выраженным гиалинозом стромы опухоли чаще выявлялось метастатическое поражение лимфатических узлов, в сравнении с отсутствием такового (люминальный А - 22% и 10%, р=0,04; люминальный - В 45% и 0%, р=0,005; трижды негативный – 20% и 0%, р=0,04, соответственно).
С экспрессионными характеристиками новообразования, такими как пролиферативная активность, параметры апоптоза, межклеточной адгезии, экспрессия трансформирующего фактора роста β и его рецептора, лимфогенное метастазирование не было связано ни при одном из изучаемых молекулярно-генетических типов рака молочной железы. В группе люминальных раков вероятность и выраженность метастатического поражения регионарных лимфатических узлов не была связана ни с процентом, ни с показателем экспрессии рецепторов к эстрогенам и к прогестерону.
Рис. 5. Наличие лимфогенного метастазирования в зависимости от присутствия в инфильтративном компоненте тубулярных структур при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы.
Для прогнозирования вероятности лимфогенного метастазирования в группах больных с люминальным А и люминальным В типами рака молочной железы была разработана математическая модель. В качестве независимых признаков в модель вошли: состояние менструальной функции пациенток, степень злокачественности опухоли, наличие альвеолярных структур в инфильтративном компоненте, количество разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли, выраженность гиалиноза в строме опухолевого узла. При расчете использовался количественный показатель – уровень пролиферативной активности, определенный на основании оценки процента экспрессии Кi67 в ткани опухоли. Расчет степени риска следует проводить по формуле: Y = X1 - 2,03X2 - 0,88X3 - 0,36 X4 - 0,74 X5 ), где Y - значение уравнения регрессии; (10) - значение коэффициента регрессии свободного члена; X1 – состояние менструальной функции пациенток, (-1) – значение коэффициента регрессии этого признака; X2 – степень злокачественности опухоли, (-2,03) – значение коэффициента регрессии этого признака; X3 – наличие альвеолярных структур в инфильтративном компоненте, (-0,88) – значение коэффициента регрессии этого признака; X4 - количество разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли, (-0,36) - значение коэффициента регрессии этого признака; Х5 – выраженность гиалиноза в строме опухолевого узла, (-0,74) - значение коэффициента регрессии этого признака. Значение вероятности развития лимфогенных метастазов определяется по формуле: Р = еY/(1+ еY), где Р (значение вероятности развития признака), Y - значение уравнения регрессии; е – математическая константа, равная 2,72. При вероятности Р ≥ 50% определяется высокий риск развития лимфогенных метастазов, при вероятности Р < 50% – низкий риск развития лимфогенных метастазов. Модель имеет высокую степень достоверности (x2 = 173,6; р = 0,00000). Чувствительность составила 77%, специфичность 76%.
В модель для прогнозирования вероятности лимфогенного метастазирования у больных с трижды негативным раком молочной железы в качестве независимых признаков вошли: состояние менструальной функции пациенток, наличие тубулярных структур в инфильтративном компоненте опухоли, количество разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли, выраженность воспалительной инфильтрации стромы опухоли. При расчете использовался количественный показатель – уровень пролиферативной активности, определенный на основании оценки процента экспрессии Кi67 в ткани опухоли. Расчет следует проводить по формуле: Y = (11 + 32X1 - 69,2X2 + 1,04X3 - 3,5 X4), где Y - значение уравнения регрессии; (11) - значение коэффициента регрессии свободного члена; X1 – состояние менструальной функции пациенток, (32) – значение коэффициента регрессии этого признака; X2 – наличие тубулярных структур в инфильтративном компоненте опухоли, (-69,2) – значение коэффициента регрессии этого признака; X3 - количество разных типов стрктур в инфильтративном компоненте опухоли, (1,04) - значение коэффициента регрессии этого признака; Х4 – выраженность воспалительной инфильтрации стромы опухоли, (-3,5) - значение коэффициента регрессии этого признака. Значение вероятности развития лимфогенных метастазов определяется по формуле: Р = еY/(1+ еY), где Р (значение вероятности развития признака), Y - значение уравнения регрессии; е – математическая константа, равная 2,72. При вероятности Р ≥ 50% определяется высокий риск развития лимфогенных метастазов, при вероятности Р < 50% – низкий риск развития лимфогенных метастазов. Модель имеет высокую степень достоверности (x2 = 26,2; р = 0,00003). Чувствительность составила 96%, специфичность 94%.
Особенности гематогенного метастазирования в группах больных с разными молекулярно-генетическими типами рака молочной железы
Полученные нами результаты в очередной раз подтвердили информацию о частоте отдаленного метастазирования при различным молекулярно-генетических типах рака молочной железы (Parker J.S., 2009; Esserman L., 2009, Albert J.M., 2010). Гематогенные метастазы выявлялись реже (9%) при люминальном А молекулярно-генетическом типе рака молочной железы в сравнении с трижды негативными (20%; р=0,06) опухолями и с раком, характеризующимся гиперэкспрессией HER2/neu (28%; р=0,01). Достаточно высокая (17%) частота гематогенной диссеминации при люминальном В типе, не отличалась от таковой при ТНР и опухолях, характеризующихся гиперэкспрессией HER2/neu, что согласуется с данными литературы (Theillet C., 2010).
Анализировалась частота гематогенного метастазирования в зависимости от разных клинических и морфологических параметров. Достоверных различий в частоте отдаленного метастазирования в зависимости от возраста, состояния менструальной функции и размера новообразования не было выявлено ни при одном из изучаемых молекулярно-генетических типов рака молочной железы. Также не было вывялено связи частоты гематогенного метастазирования со степенью злокачественности новообразования, ни при люминальном А (χ2=1,1; р=0,58), ни при люминальном В (χ2=1,9; р=0,38), ни при трижды негативном типе (χ2=0,8; р=0,65), ни при типе с гиперэкспрессией HER2/neu (χ2=0,9; р=0,33).
Ни в одной из изучаемых групп гематогенное метастазирование не зависело от морфологического строения инфильтративного компонента инвазивной карциномы неспецифического типа, от состояния стромы опухоли, а также от таких экспрессионных характеристик новообразования, как пролиферативная активность, параметры апоптоза, межклеточной адгезии, экспрессия трансформирующего фактора роста β и его рецептора. В группе люминальных раков вероятность гематогенного метастазирования не была связана ни с процентом, ни с показателем экспрессии рецепторов к эстрогенам и к прогестерону.
Только в группе больных с трижды негативным раком молочной железы была обнаружена зависимость отдаленного метастазирования от состояния регионарных лимфоузлов: у всех больных с наличием опухолевого поражения лимфатических узлов на разных этапах динамического наблюдения регистрировалась гематогенная диссеминация процесса (χ2=9,3; р=0,002). В отношении других типов рака молочной железы (люминального А и В, с гиперэкспрессией HER2/neu) подобного рода закономерности не выявлялось (рис. 6).
Рис. 6. Частота гематогенной диссеминации в зависимости от наличия метастатического поражения лимфоузлов в при разных молекулярно-генетических типах рака молочной железы.
Это же наблюдалось и в отношении количества пораженных лимфоузлов: только в группе ТНР при наличии достоверно большее число вовлеченных в процесс метастазирования регионарных лимфатических узлов регистрировалась гематогенная диссеминация (табл. 4).
Таблица 4
Наличие гематогенных метастазов в группах больных с разными молекулярно-генетическими типами рака молочной железы в зависимости от наличия лимфогенных метастазов
Молекулярно-генетический тип | Количество лимфоузлов с метастазами, М.±S.D. | |
М0 | М1 | |
1 | 2 | |
Люминальный А | 4,8±4,1 (n=37) | 3,3±3,3 (n=4) |
F=0,35; р=0,55 | ||
Люминальный В | 3,7±3,3 (n=7) | 9,0±9,8 (n=2) |
F=1,8; р=0,22 | ||
Трижды негативный | 3,8±1,9 (n=5) | 9,8±5,7 (n=5) |
F=4,8; р=0,05 | ||
С гиперэкспрессией HER2/neu | 7,1±8,6 (n=7) | 6,7±9,8 (n=3) |
F=0,005; р=0,94 |
Обнаруженные закономерности позволили построить математическую модель для прогнозирования вероятности развития гематогенного метастазирования в группе больных с трижды негативным раком молочной железы. В модель в качестве независимых признаков вошли: размер первичной опухоли, наличие лимфогенных метастазов, общее количество разных типов структур в инфильтративном компоненте, выраженность гиалиноза стромы опухоли. При расчете использовался количественный показатель – уровень пролиферативной активности, определенный на основании оценки процента экспрессии Кi67 в ткани опухоли. Расчет следует выполнять по формуле Y =X1 + 20X2 + 2,08X3 + 6,8 X4), где Y - значение уравнения регрессии;значение коэффициента регрессии свободного члена; X1 – размер первичной опухоли, (-22) – значение коэффициента регрессии этого признака; X2 – наличие лимфогенных метастазов, (20) – значение коэффициента регрессии этого признака; X3 - количество разных типов стрктур в инфильтративном компоненте опухоли, (2,08) - значение коэффициента регрессии этого признака; Х4 – выраженность гиалиноза в строме опухолевого узла, (6,8) - значение коэффициента регрессии этого признака. Значение вероятности развития гематогенных метастазов определяется по формуле: Р = еY/(1+ еY), где Р (значение вероятности развития признака), Y - значение уравнения регрессии; е – математическая константа, равная 2,72. При вероятности Р ≥ 50% определяется высокий риск развития гематогенных метастазов, при вероятности Р < 50% – низкий риск развития гематогенных метастазов. Модель имеет высокую степень достоверности (x2 = 30,6; р = 0,00000). Чувствительность составила 90%, специфичность 97%.
Выполненное исследование выявило ряд особенностей разных молекулярно-генетических типов рака молочной железы, характеризующих клинические параметры, морфологические и биологические свойства опухоли, а также и взаимосвязь между формами опухолевой прогрессии при том или ином типе новообразования (табл. 5).
Таблица 5
Клинико-морфологические особенности различных молекулярно-генетических типов рака молочной железы
Параметр | Молекулярно-генетический тип рака молочной железы | |||
Люминальный А | Люминальный В | Трижды негативный | С гиперэкспрессией HER2/neu | |
Размер опухоли | чаще T1 | чаще T1 | чаще T2 | чаще Т3 |
Строение инфильтративного компонента | разнообразное | разнообразное | мономорфное с преобладанием паренхимы над стромой | мономорфное с редким присутствием тубулярных структур |
Резко выраженная воспалитель-ная инфильтра-ция стромы | реже | реже | чаще | реже |
Экспрессия bcl2 | наличие | наличие | отсутствие | наличие |
Процент экспрессии TGFβ | ниже | ниже | ниже | выше |
Лимфогенное метастазирование | реже | реже | большое число лимфоузлов с метастазами | чаще |
Связь частоты лимфогенного метастазирования с морфологическими особенностям паренхиматозного и стромального компонентов опухоли | есть | есть | есть | нет |
Гематогенное метастазиро-вание | реже | чаще | чаще | чаще |
Связь гематогенно-го метастазирования с метастатическим поражением лимфоузлов | нет | нет | есть | нет |
Выявленные закономерности позволяют более обоснованно подходить к прогнозированию возможного исхода заболевания и индивидуализировать тактику лечения больных раком молочной железы.
ВЫВОДЫ
1. Люминальные А и В молекулярно-генетические типы рака молочной железы в большей мере (61% и 43%) характеризуются малыми размерами опухолей, не превышающими 2 см (T1). Трижды негативный рак молочной железы занимает промежуточную позицию – в 84% наблюдений определяются размеры новообразования в диапазоне от 2 до 5 см (T2). Рак с гиперэкспрессией HER2/neu чаще (в 22%) имеет размеры опухоли, превышающие 5 см (Т3), в сравнении с люминальным А (6%; р=0,02), люминальным В (5%; р=0,06) и трижды негативным типом (4%; р=0,04), соответственно.
2. При люминальных А и В раках молочной железы наблюдается максимальное разнообразие морфологического строения инфильтративного компонента опухоли. Трижды негативный и HER2/neu позитивные типы характеризуются мономорфным строением инфильтративного компонента, редким (16% и 21%) присутствием в нем высоко дифференцированных тубулярных структур. Кроме того, в трижды негативных новообразованиях преобладает паренхиматозный компонент и определяется выраженная воспалительная инфильтрация стромы опухоли.
3. Новообразования с гиперэкспрессией HER2/neu характеризуются более высоким процентом экспрессии белка межклеточной адгезии α-катенина (84,8±7,8%) и TGFβ (85,4±9,7%), в сравнении с трижды негативными новообразованиями (47,4±33,2; р=0,02 и 47,4±3,2; р=0,0002, соответственно). Трижды негативный рак молочной железы отличается отсутствием экспрессии такого параметра, ассоциированного с процессами апоптоза в опухолевой ткани, как bcl2.
4. Рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu характеризуется наибольшей частотой (71%) лимфогенного метастазирования. При трижды негативном раке молочной железы чаще (80%) выявляются случаи с метастатическим поражением 4 и более лимфатических узлов (N2-3), лимфогенные метастазы чаще возникают при отсутствии в инфильтративном компоненте тубулярных структур и при выраженном гиалинозе стромы опухоли. При люминальном А и В типах рака лимфогенные метастазы чаще выявляются в случаях с более разнообразными по морфологическому строению опухолями, с присутствием альвеолярных структур и с выраженным гиалинозом стромы новообразования.
5. Люминальный А тип рака молочной железы характеризуется наименьшей частотой (9%) гематогенного метастазирования. Люминальный В тип не отличается по частоте отдаленного метастазирования от трижды негативных и HER2/neu позитивных опухолей - 17%, 20%, 28%, соответственно. Только при трижды негативном раке частота гематогенной диссеминации зависит от наличия лимфогенных метастазов (χ2=9,3; р=0,002) и от количества вовлеченных в метастатический процесс регионарных лимфоузлов (9,8±5,7; F=4,8; р=0,05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных с люминальным (А и В) раком молочной железы наличие в инфильтративном компоненте опухоли трех и более типов структур, в том числе альвеолярных, а также выраженный гиалиноз стромы, рекомендуется учитывать в качестве признаков, сопряженных с высоким риском лимфогенного метастазирования. При трижды негативных новообразованиях о большей вероятности метастатического поражения регионарных лимфатических узлов может свидетельствовать отсутствие тубулярных структур в паренхиматозном компоненте и выраженный гиалиноз в строме опухоли.
2. Степень риска наличия лимфогенного метастазирования у больных с люминальным (А и В) раком молочной железы следует рассчитывать по формуле: Y = X1 - 2,03X2 - 0,88X3 - 0,36 X4 - 0,74 X5 ), где Y - значение уравнения регрессии; (10) - значение коэффициента регрессии свободного члена; X1 – состояние менструальной функции пациенток, (-1) – значение коэффициента регрессии этого признака; X2 – степень злокачественности опухоли, (-2,03) – значение коэффициента регрессии этого признака; X3 – наличие альвеолярных структур в инфильтративном компоненте, (-0,88) – значение коэффициента регрессии этого признака; X4 - количество разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли, (-0,36) - значение коэффициента регрессии этого признака; Х5 – выраженность гиалиноза в строме опухолевого узла, (-0,74) - значение коэффициента регрессии этого признака. Значение вероятности развития лимфогенных метастазов определяется по формуле: Р = еY/(1+ еY), где Р (значение вероятности развития признака), Y - значение уравнения регрессии; е – математическая константа, равная 2,72. При вероятности Р ≥ 50% определяется высокий риск развития лимфогенных метастазов, при вероятности Р < 50% – низкий риск развития лимфогенных метастазов. Чувствительность модели 77%, специфичность 76%.
3. Степень риска наличия лимфогенных метастазов у больных с трижды негативным раком следует рассчитывать по формуле: Y = (11 + 32X1 - 69,2X2 + 1,04X3 - 3,5 X4), где Y - значение уравнения регрессии; (11) - значение коэффициента регрессии свободного члена; X1 – состояние менструальной функции пациенток, (32) – значение коэффициента регрессии этого признака; X2 – наличие тубулярных структур в инфильтративном компоненте опухоли, (-69,2) – значение коэффициента регрессии этого признака; X3 - количество разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли, (1,04) - значение коэффициента регрессии этого признака; Х4 – выраженность воспалительной инфильтрации стромы опухоли, (-3,5) - значение коэффициента регрессии этого признака. Значение вероятности развития лимфогенных метастазов определяется по формуле: Р = еY/(1+ еY), где Р (значение вероятности развития признака), Y - значение уравнения регрессии; е – математическая константа, равная 2,72. При вероятности Р ≥ 50% определяется высокий риск развития лимфогенных метастазов, при вероятности Р < 50% – низкий риск развития лимфогенных метастазов. Чувствительность 96%, специфичность 94%.
4. Использование для прогнозирования гематогенного метастазирования таких параметров, как наличие и количество пораженных метастазами лимфоузлов может быть наиболее эффективно в группе больных с трижды негативным раком молочной железы.
5. Степень риска возникновения гематогенного метастазирования в группе больных с трижды негативным раком молочной железы следует рассчитывать по формуле Y =X1 + 20X2 + 2,08X3 + 6,8 X4), где Y - значение уравнения регрессии;значение коэффициента регрессии свободного члена; X1 – размер первичной опухоли, (-22) – значение коэффициента регрессии этого признака; X2 – наличие лимфогенных метастазов, (20) – значение коэффициента регрессии этого признака; X3 - количество разных типов структур в инфильтративном компоненте опухоли, (2,08) - значение коэффициента регрессии этого признака; Х4 – выраженность гиалиноза в строме опухолевого узла, (6,8) - значение коэффициента регрессии этого признака. Значение вероятности развития гематогенных метастазов определяется по формуле: Р = еY/(1+ еY), где Р (значение вероятности развития признака), Y - значение уравнения регрессии; е – математическая константа, равная 2,72. При вероятности Р ≥ 50% определяется высокий риск развития гематогенных метастазов, при вероятности Р < 50% – низкий риск развития гематогенных метастазов. Чувствительность 90%, специфичность 97%.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Телегина морфологического строения опухолевых узлов при билатеральном и одностороннем инвазивном протоковом раке молочных желез [Текст]/ , , // Сибирский онкологический журнал. – 2010. – Приложение – С. 46-47.
2. Телегина строения первичного опухолевого узла при синхронном и метахронном билатеральном инвазивном протоковом раке молочных желез [Текст]/ , , // Сибирский онкологический журнал. – 2010. – Приложение – С. 115.
3. Сочетание различных форм опухолевой прогрессии при уницентрическом и мультицентрическом/мультифокусном раке молочной железы [Текст]/ , В. М. Перельмутер, , // Сб.: «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы»: Материалы VII международной ежегодной конференции «Белые ночи Санкт-Петербурга». – С-Пб., 2010. – С. 55.
4. Синхронное или метахронное возникновение локальных рецидивов и отдаленных метастазов у пациенток с раком молочной железы [Текст] / С. В. Вторушин, , , Е. М. Слонимская, // Сб.: «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы»: Материалы VII международной ежегодной конференции «Белые ночи Санкт-Петербурга». – С-Пб., 2010. – С. 26.
5. Телегина -морфологические особенности билатерального инвазивного протокового рака молочных желез [Текст] / , , // Сибирский онкологический журнал. – 2010. – №6 (42) – С. 17-21.
6. Пролиферативная активность в первичной опухоли при инвазивном протоковом раке молочной железы в случаях развития изолированных или сочетанных форм прогрессии [Текст] / , , // Сибирский онкологический журнал. – 2010. – Приложение – С. 115.
7. Экспрессия рецепторов к половым гормонам при разных формах прогрессии инвазивного протокового рака молочной железы [Текст] / , , // Сибирский онкологический журнал. – 2011. – Приложение – С. 30-31.
8. Телегина распространенности опухолевого процесса по квадрантам молочной железы у больных раком молочной железы с мультицентрическим характером роста новообразования от клинико-морфологических параметров [Текст] / , , // Сб.: «Седьмой съезд онкологов и радиологов стран СНГ» / Казахский НИИ онкологии и радиологии. – Астана, 2012. – С. 286.
9. Zavyalova M. V. Phenotypic drift as a cause for intratumoural morphological heterogeneity of invasive ductal breast carcinoma NOS [Text] / M. V. Zavyalova, E. V. Denisov, L. A. Tashireva, T. S. Geraschenko, N. V. Litviakov, N. A. Skryabin, S. V. Vtorushin, N. S. Telegina, E. M. Slonimskaya, N. V. Cherdyntseva, V. M. Perelmuter // BioResearch Open Access. – 2013. – Vol. 2. - №2. - P.148-154.
10. Телегина сочетания разных форм опухолевой прогрессии у больных инвазивным раком молочной железы при уницентрическом и мультицентрическом характере роста первичной опухоли [Текст] / , , // Сб.: «Седьмой съезд онкологов и радиологов стран СНГ» / Казахский НИИ онкологии и радиологии. – Астана, 2012. – С. 286.
11. Телегина морфологического строения люминального А типа рака молочной железы [Текст] / , , // Сибирский онкологический журнал. – 2013. – №1 (55). – С. 38-42.
12. Особенности лимфогенного метастазирования при люминальном А типе рака молочной железы [Текст] / , , // Сибирский онкологический журнал. – 2013. – №2 (56). - С.41-44.
13. Телегина клинико-патологических параметров рака молочной железы на формирование внутриопухолевой морфологической гетерогенности [Текст] / , , // Сибирский онкологический журнал. – 2013. – Приложение 1. - С.38-39.
14. Телегина повышения эффективности прогнозирования гематогенного метастазирования при раке молочной железы [Текст] / , , / Сб.: «Научно-практические аспекты современной онкологии» / Материалы Всероссийской научно-практической конференции 31 октября 2013 г. – Красноярск, 2013. – С. 62-64.
15. Телегина гематогенной диссеминации с лимфогенным метастазированием при различных молекулярно-генетических вариантах рака молочной железы [Текст] / , , // Бюллетень сибирской медицины. – 2013. – Т. 12. - №6. – С.62-66.
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
РМЖ – рак молочной железы
ИПР - инфильтрирующий протоковый рак
РЭ – рецепторы эстрогенов
РП – рецепторы прогестерона
ТНР – трижды негативный рак
TGFβ – трансформирующий фактор роста β
M – среднее значение показателя
S.D. – стандартное отклонение
F – критерий Фишера
p – критерий значимости различий
абс. ч. – абсолютное число
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
