Особенности и прогностическая значимость показателей суточного профиля артериального давления у больных легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью с сохранной и сниженной систолической функцией левого желудочка (стр. 5 )

В нашем исследование смертность больных с САД ≤115 мм рт. ст (n=97) составила 27% (n=26), а в группе больных с САД 121-134 мм рт. ст (n=90) – 11% (n=10), (р=0,006).

Зависимость между смертностью и уровнем САД у больных с ХСН имеет форму корытообразной кривой, самая высокая смертность наблюдается при значении САД ≤115 мм рт. ст., самая низкая при уровне САД 121-134 мм рт. ст., а по мере дальнейшего повышения САД, вновь выявляется тенденция постепенного увеличения смертности (Рис 4).

Рис.3. Влияние уровня САД на выживаемость больных с ХСН.	Рис.4. Смертность больных с ХСН в зависимости от разных значении САД

Выявленная нами зависимость смертности от величины САД у больных с ХСН также согласуются данными других исследований [Ather S., 2011].

Влияние офисного ДАД. При анализе кривых дожития не было обнаружено статистически значимой разницы между выживаемостью больных с ДАД<80мм рт. ст. (Медиана) (n=149) и ≥80мм рт. ст. (n=164) р=0,122. Однако, при регрессионном анализе установлена обратная линейная зависимость между смертностью и уровнем ДАД: чем выше ДАД, тем ниже смертность (уравнение регрессии у=-3,3х+26; r=0,96; p<0,01)

Влияние ПАД. У больных с ПАД>44 мм рт. ст. (Медиана) ОР смерти был на 42% (ОР=0,58 95% ДИ 0,37-0,92 р=0,049) ниже по сравнению с больными с ПАД≤44 мм рт. ст.

Зависимость смертности от значений ПАД также, как и зависимость от САД имеет форму U-образной кривой (наименьшая смертность в диапазоне ПАД 44-49мм рт. ст). Таким образом, по результатам нашего исследования, при ХСН, в отличие от больных с АГ [Jolda-Mydlowska B,2004; Verdecchia P,1998], не повышенное, а низкое ПАД (в связи с фиксированным на низких цифрах САД) ассоциируется с плохим прогнозом.

Влияние наличия АГ. Пятилетняя выживаемость лиц с ХСН и АГ (n=131) была статистически значимо лучше, и снижение относительного риска смерти для них составило 65% (ОР =0,35 95% ДИ 0,19-0,65; р=0,0009) по сравнению с больными, не имеющими АГ (n=141). Промежуточное положение занимала подгруппа больных с ХСН, имевшая АГ в анамнезе (n=55). Риск смерти этих больных был выше, чем при ХСН с АГ (ОР=1,43 95% ДИ 0,69-2,71; p=0,42) и ниже, чем при ХСН с низким или нормальным АД (ОР=0,73 95% ДИ 0,53-1,016; р=0,116). Смертность больных с ХСН и АГ составила 11%(n=14) против 15% (n=8) в группе больных с АГ в анамнезе, и 25%(n=35) в группе больных с ХСН без АГ (p=0,0031) соответственно. Роль АГ как одного из важных предикторов лучшего прогноза больных ХСН выявлялась и в других работах [Grogsn M.,1992; 2008].

Влияние терапии. Из проводимой терапии лишь применение ИАПФ оказывало достоверное влияние на прогноз, снижая риск смерти больных с ХСН на 72% (р=0,002). В нашем исследовании, ни при сравнении групп выживших и умерших, ни при однофакторном анализе терапия БАБ не являлась фактором улучшающим прогноз этих больных, хотя во многих исследованиях лечение БАБ также снижало риск смерти [, 2008].

Таким образом, фактором негативного прогноза у больных с ХСН, в отличие от больных с АГ выступает не повышенное АД, а наоборот - гипотония. Уровень офисного САД (≤115мм рт. ст.) и ПАД (≤44мм рт. ст.) статистически значимо ухудшают 5-летнюю выживаемость больных с ХСН II-IIIФК, что не зависит от этиологии, тяжести ХСН, величины ФВ ЛЖ и терапии. Наличие АГ у больных с ХСН - определяет лучший прогноз.

Влияния показателей суточного профиля АД на выживаемость больных с ХСН, результаты однофакторного анализа в модели пропорционального риска Кокса: Среди многочисленных изучаемых параметров СМАД только низкие ночные значения САД (<103мм рт. ст.), низкая ВСАД ночью и отсутствие эпизодов гипотонии по ИВГ САД днем отрицательно влияли на выживаемость больных с ХСН (таблица 9).

Таблица 9.

Данные однофакторного анализа

	ОР	95% ДИ	р
Ср. САДн(>103мм рт. ст.)	0,46	0,24-0,90	0,05
ВСАДн (<7,5мм рт. ст.)	1,85	1,09-3,12	0,04
Наличие эпизодов гипотонии по ИВГ САДд	0,46	0,25-0,87	0,042

В отличие от больных с АГ, у которых отсутствие адекватного снижения АД в ночные часы и особенно его повышение, являются независимыми факторами риска ССО [, 2007], нам не удалось выявить взаимосвязи между типами изменений ночного АД (СИ САД и ДАД) со смертностью больных с ХСН. Наоборот, при более высоких значениях САД ночью (>103мм рт. ст,) ОР смерти больных с ХСН снижался на 54% (р=0,05).

Вариабельность АД. Как известно из литературы, низкая вариабельность ритма сердца у больных с ХСН ассоциируется с плохим прогнозом [Nolan J,1998; Ponikowski P.,1997; Szabo B.1997]. Предполагается, что «монотонный» суточный ритм АД, по аналогии низкой ВРС, также может отражать негативный прогноз больных с ХСН. По результатам однофакторного анализа отмечалось снижение смертности у больных с ХСН и более высокими значениями вариабельности САД ночью (>15мм рт. ст) на 76% (ОР=0,24 95% ДИ=0,08–0,69) по сравнению с больными с ВСАД н<7,5мм рт. ст. (р=0,027). Пятилетняя смертность у больных с ХСН и ВСАДн<7,5 мм рт. ст.(n=49) составила 27%(n=13) против 8% (n=3) - у больных с ВСАДн>15 мм рт. ст.(n=36), p=0,03. Именно ночью проявляется истинно «ригидный» ритм АД, отражающий нарушение и дисрегуляцию вегетативной нервной системы, что определяет повышение риска смерти больных с ХСН и ВСАДн <7,5 мм рт. ст. на 85% (р=0,04).

Учитывая значимое влияние низкой вариабельности САДн на прогноз больных с ХСН, мы сравнили характеристики больных в зависимости от значения вариабельности САДн. Больные с низкой ВСАДн были достоверно моложе: 55 (9,6) против 61 (9,6) лет (р=0,006), чаще имели в качестве причины ХСН - ДКМП (29% против 8,3% р=0,02) и реже ДГС (4%, против 17% р=0,03), у них ХСН реже сочеталась с наличием АГ (18% против 58% р<0,001). Не удивительно, что показатели офисного САД - 115[110;122] мм рт. ст., против САД 130[119;140] (р<0,001) и ДАД 74[70;80] мм рт. ст., против ДАД 80[76;80] (р=0,008) были достоверно ниже у пациентов с ХСН и со сниженной ВСАДн. При СМАД разница в САДн между больными со сниженной (106[101;114]мм рт. ст) и сохранной ВСАДн (126[106-132] мм рт. ст) достигала 20мм рт. ст (р=0,0001) и на 12% реже отмечалось недостаточное снижение артериального давления ночью (тип «нондиппер»).

Важно, что больные с низкой вариабельностью ночного САД характеризовались достоверной дилатацией сердца: КДР ЛЖ 7,0 см против 6,2 см.; р=0,009 и сниженной ФВ ЛЖ (33% против 38 %); р=0,003, в сравнении с теми у кого ВСАДн была сохранена или повышена, хотя достоверной корреляционной взаимосвязи между показателями СМАД и ФВ ЛЖ или объемами сердца выявлено не было(таблица 10).

Таблица 10.

Сравнение ЭХО-КГ показателей пациентов в зависимости от вариабельности САД ночью:

	>15мм рт. ст (n=36)	<7,5мм рт. ст (n=49)	р
КДО (мл)	188[157;238]	235[180;289]	0,024
КСО (мл)	124[93;153]	157[121;199]	0,004
КДР (см)	6,2[5,7;6,8]	7,0[6,4;7,3]	0,009
КСР (см)	5,1[4,2;5,9]	5,4[4,8;6,3]	н. д
ФВ ЛЖ (%)	38[34;40]	33[28;36]	0,003

Факт отрицательного влияния повышенной вариабельности АД (независимый фактор риска поражения органов-мишеней) на прогноз у больных с АГ хорошо известен [,2007]. В нашем исследовании удалось установить взаимосвязь «пониженной» вариабельности систолического АД в ночные часы у больных с ХСН с отягощенным прогнозом, даже у пациентов с легкой и умеренной ХСН (II-III ФК ХСН), у которых регуляция АД нарушена меньше, чем при финальных стадиях декомпенсации. Иными словами, даже в пределах, все еще «нормального», «сохранного» состояния больных, нам удалось найти закономерность, прямо противоположную той, что наблюдается при АГ, где именно повышенная вариабельность АД связана с ухудшением прогноза больных.

Таким образом, низкая вариабельность АД(ВСАДн<7,5мм рт. ст) определяет тяжесть клинического течения, выраженность расстройств гемодинамики и плохой прогноз больных с ХСН, а нормальная и высокая вариабельность АД при ХСН чаще встречается при сопутствующей АГ и определяет группу пациентов наименьшего риска.

Эпизоды гипотонии по ИВГ. Сравнение кривых дожития больных в зависимости от ИВГ по САД24ч показало на первый взгляд парадоксальный результат - снижение ОР смерти на 51% для больных с наличием эпизодов гипотензии по сравнению с больными не имеющими таковых (ОР=0,49 95%ДИ=0,27-0.89, р=0,047). В результате более детального подгруппового анализа выяснилось, что на смертность больных влияет лишь наличие эпизодов гипотензии в дневное время суток. Смертность больных с отсутствием эпизодов гипотонии по ИВГ САДд (n=239) составила 21%(n=49) против 9% (n=8), (p=0,013) в группе больных с эпизодами гипотензии (n=87).

Для объяснения возможных причин лучшей выживаемости в этой группе, нами проведено сравнение характеристик больных с наличием и отсутствием эпизодов гипотонии по САДд. По возрасту, полу, ФК ХСН группы не различались между собой, сопутствующая АГ чаще встречалась у больных с отсутствием эпизодов гипотонии по ИВГ(45% против 26%, р<0,05), а ишемическая этиология ХСН - у пациентов с эпизодами дневного снижения АД (83% против 69%, р<0,05). Все показатели СМАД (ср. САД24, день, ночь, ДАД24ч, день, ночь, мин. САД, мин. ДАД) были ниже у больных, имевших эпизоды гипотонии (р<0,001). То есть у этих больных абсолютное снижение САД до достижения выбранного критерия «гипотония» составляло 20-35мм рт. ст (25%-75% перцентиль).

Главные различия между группами касались терапии ХСН, а именно частоты приема ИАПФ: 70% в группе с эпизодами гипотонии против 52% у больных с отсутствием эпизодов гипотонии по ИВГ САДд (р=0,0032). Хорошо известно положительное влияние ИАПФ на прогноз больных с ХСН, как при сниженной [Garg R. &Yusuf S, 1995], так, хоть и в меньшей степени, при сохранной ФВ ЛЖ [Fu M и соавт. 2012]. В нашем исследовании риск смерти у больных, находившихся на терапии ИАПФ, также был достоверно снижен, на 72%: ОР= 0,28 (95% ДИ 0,168-0,451, p=0,000017). Для исключения влияния терапии, мы проанализировали прогноз больных с ХСН, не принимавших ИАПФ (n=127) в зависимости от наличия эпизодов гипотонии. В этом случае смертность у пациентов с эпизодами гипотонии (n=24) и без них (n=103) достоверно не различалась: 25% против 32% (р=0,504). Хотя и в этом случае наличие дневного снижения АД не ухудшало прогноза. Можно предположить, что при фиксированном и низком сердечном выбросе, когда повышение АД невозможно, эпизоды гипотонии могут отражать сохранную вариабельность АД. Видимо реально опасную гипотонию при ХСН нужно определять не по цифрам АД, а по маркерам ухудшения кровоснабжения и функции органов мишеней (тропонин, креатинин, МНУП, мозговой кровоток и тп).

Смертность среди больных, принимавших ИАПФ (n=170) в группе с отсутствием эпизодов гипотонии (n=113) составила 13%(n=15) против 3,5%(n=2) (p=0,046) в группе лиц с эпизодами гипотонии (n=57). Одним из объяснений этому может служить тот факт, что при применении более «высоких» рекомендуемых доз ИАПФ, обеспечивающих улучшение прогноза, одновременно растет и риск эпизодов гипотонии. Связь между эффективностью ИАПФ и возможным снижением АД косвенно подтверждается тем, что при одновременном включении в многофакторный анализ фактора «терапия ИАПФ» и эпизодов дневной гипотонии по САД, последний утрачивал свою статистическую значимость влияния на прогноз (р=0,077).

Сниженная ВАД днем характеризуется отсутствием эпизодов гипотонии, в условиях фиксированного низкого сердечного выброса, да еще на фоне лечения нейрогормональными модуляторами. При этом, снижение АД довольно хорошо переносится больными с ХСН, тк снижение посленагрузки, облегчает работу скомпрометированного левого желудочка.

Сниженная вариабельность АД ночью наблюдается преимущественно при сниженной ФВ ЛЖ и имеет такое же значение, как и днем. Иными словами, «точка перехода» от АГ к ХСН по регуляции сосудистого тонуса выявляется гораздо раньше появления необратимых клинических проявлений декомпенсации (II-III ФК). В этих случаях появление «монотонной гипотонии» (проявляющейся уже у пациентов с ХСН и АГ в анамнезе) может использоваться как предиктор плохого прогноза больных с ХСН и стимул к более активному лечению.

Результаты многофакторного анализа. Все представленные выше клинические параметры и показатели СМАД, которые при однофакторном анализе имели уровень значимости <0,05, были включены в многофакторную модель определения пропорционального риска по методу Кокса. При введении поправки на пол, возраст и с учетом типа терапии, из всех рассматриваемых клинических факторов самостоятельное прогностическое значение сохранили только принадлежность IIIФК ХСН, ФВ ЛЖ<35,3%, терапия ИАПФ, а среди показателей СМАД: низкая вариабельность ночного САД (<7,5 мм рт. ст.) и отсутствие дневных эпизодов гипотензии по САД (Таблица11).

Таблица 11.

Относительный риск смерти больных с ХСН по данным многофакторного анализа (1)

	ОР	95% ДИ	р
ФК ХСН (III)	2,28	1,43-3,64	0,004
ФВ ЛЖ( <35,3%)	2,11	1,24-3,96	0,021
Отсутствие ИАПФ	2,41	1,46-3,96	0,004
Нет эпизодов гипотензии по САДд	1,99	1,05-3,77	0,077