Наказ про затвердження стандарту надання медичної допомоги хворим на хіміорезистентний туберкульоз (стр. 6 )

·  піразинамід може бути використаний протягом усього курсу ХТ, оскільки у пацієнтів має місце хронічне казеозне запалення в легенях з кислим середовищем, в якому препарат активний;

·  своєчасне визначення мультирезистентності та своєчасне лікування – важливі фактори для успішного лікування.

3.3.1 Вибір протитуберкульозних препаратів для лікування хворих на МР ТБ

Протитуберкульозні препарати поділяються на 5 груп. Послідовність цих 5 груп протитуберкульозних препаратів базується на активності у відношенні до МБТ, доведеній ефективності та досвіді застосування.

Група 1 – оральні протитуберкульозні препарати І ряду.

Група 1 – це активні у відношенні до МБТ та добре переносимі протитуберкульозні препарати. Їх застосовують у випадку чутливості МБТ до них у ТМЧ або за даними попереднього лікування, яке доводить їх клінічну ефективність. Підвищення дози ізоніазиду при визначенні до нього резистентності в низькій концентрації не доцільне. Ізоніазид не слід включати до схеми лікування при визначенні до нього резистентності МБТ. Нові рифампіцини (рифабутин, рифапентин) неефективні при визначенні резистентності до рифампіцину у ТМЧ.

Група 2 – ін’єкційні протитуберкульозні препарати.

Протитуберкульозні препарати 2 групи слід призначати усім пацієнтам, якщо до них визначають чутливість МБТ в ТМЧ або їх клінічну ефективність. Якщо визначають чутливість до стрептоміцину, слід надавати перевагу цьому препарату з групи аміноглікозидів. Канаміцин або амікацин є наступними препаратами вибору через їх низьку вартість та високу ефективність. Амікацин має 100% перехресну резистентність з канаміцином. Якщо визначають резистентність МБТ до стрептоміцину та канаміцину, слід застосовувати капреоміцин.

Група 3 – фторхінолони.

Протитуберкульозні препарати цієї групи слід призначати за даними ТМЧ. За активністю у відношенні МБТ in vitro та на тваринних моделях фторхінолони розподіляються таким чином: моксифлоксацин = гатіфлоксацин > левофлоксацин > офлоксацин = ципрофлоксацин. Отже, моксифлоксацин та гатіфлоксацин високо активні у відношенні МБТ, лівофлоксацин – високоактивний, офлоксацин та ципрофлоксацин – менш активні.

Група 4 – оральні протитуберкульозні препарати II ряду з бактеріостатичною дією.

Протитуберкульозні препарати цієї групи додають до режиму ХТ на підставі даних чутливості МБТ, анамнезу попереднього лікування, ефективності цих препаратів, переносимості та їх вартості. Якщо необхідно додати до режиму ХТ один препарат, то перевагу надають етіонаміду/протіонаміду через високу ефективність та низьку вартість. Якщо вартість препарату не є визначальною, то першим препаратом з цієї групи призначають PAS через відносно непогану переносимість і не часте формування резистентності МБТ до цього препарату. Якщо необхідно додати 2 препарати, то призначають циклосерин до етіонаміду/протіонаміду або PAS. Через сумацію побічних шлунково-кишкових реакцій етіонамід/протіонамід та ПАСК призначають разом тільки у тому випадку, коли до режиму ХТ необхідно додати 3 препарати 4 групи. Етіонамід/протіонамід слід призначати в низькій дозі – 250 мг протягом декількох днів і поступово підвищувати дозу кожні 3-5 днів до повної. Теризидон містить 2 молекули циклосерину і може призначатись замість циклосерину, оскільки ефективність цих препаратів однакова, а кількість побічних реакцій з боку центральної нервової системи менша. Тіоацетазон використовують дуже обмежено через слабку антимікобактеріальну активність, перехресну резистентність з тіоамідами (етіонамідом і протіонамідом), а також через шкірні побічні реакції, які у ВІЛ-позитивних осіб перебігають в тяжкій формі у вигляді ексфоліативного дерматиту (синдром Стівена-Джонса).

Група 5 - протитуберкульозні препарати з невстановленою ефективністю (не рекомендовані ВООЗ для рутинного призначення хворим на МР ТБ).

Препарати групи 5 не рекомендуються до рутинного застосування при лікуванні хворих на мультирезистентний туберкульоз через недостатній клінічний досвід їх застосування та не доведену в рандомізованих дослідженнях ефективність. Їх призначають у разі розширеної медикаментозної резистентності МБТ, коли неможливо забезпечити адекватний режим ХТ з препаратів групи 1-4.

3.4 Режими хіміотерапії, які застосовують для лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз

Для лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз застосовують стандартні, індивідуальні та емпіричні режими хіміотерапії.

3.4.1 Стандартні режими хіміотерапії

У пацієнтів з високим ризиком мультирезистентного туберкульозу (невдача 1 та 2 курсу хіміотерапії) без даних ТМЧ, а також у хворих з хронічним процесом без даних ТМЧ призначають стандартні режими хіміотерапії для хворих IV категорії. Стандартні режими ХТ призначають також в ситуаціях, коли результати ТМЧ викликають обґрунтовані сумніви.

Для пацієнтів з рецидивом туберкульозу та перерваним лікуванням призначають стандартний режим ХТ для хворих ІІ категорії: 2HRSZE1HRZE5HRE. Цим пацієнтам бажано виконувати швидкий ТМЧ через високий ризик МР ТБ.

Стандартний режим ХТ для хворих 4 категорії із застосуванням протитуберкульозних препаратів ІІ ряду призначають до отримання результату ТМЧ, після чого пацієнта переводять на індивідуальний режим ХТ згідно з даними ТМЧ.

Якщо ТМЧ в регіоні не виконують або якість його низька, у цих пацієнтів застосовують стандартний режим для IV категорії протягом усього курсу ХТ.

Формування стандартних режимів хіміотерапії здійснюють для окремих груп пацієнтів на підставі поширеності медикаментозної резистентності МБТ у цих пацієнтів за даними країни/регіону.

Якщо рівень резистентності в цій групі пацієнтів у країні/регіоні до препарату перевищує 50 %, цей препарат не включають в режим ХТ до отримання даних ТМЧ.

Застосовують наступні стандартні режими:

·  6EZAm(Km)QEt(Pt)/12-18EZQEt(Pt);

·  6EZAm(Km)QPAS/12-18EZQPAS.

3.4.2 Індивідуальні режими хіміотерапії

Індивідуальні режими ХТ призначають пацієнтам, у яких отриманий результат ТМЧ.

Формування індивідуального режиму ХТ відбувається на підставі (табл. 3.4.3.1):

·  даних ТМЧ;

·  даних про попереднє лікування;

·  поширеності резистентності МБТ до препаратів І та ІІ ряду в країні/регіоні.

Ретельний анамнез попереднього лікування дозволяє виявляти препарати І та ІІ ряду, які були неефективними в режимі попередньої ХТ. Вірогідність розвитку вторинної медикаментозної резистентності МБТ до препарату збільшується з тривалістю його прийому.

Якщо є клінічні та бактеріологічні докази невдачі лікування (позитивні мазки та культура) протягом регулярного прийому протитуберкульозних препаратів, вірогідність медикаментозної резистентності МБТ є високою.

Якщо пацієнт приймає препарат тривалий час (3-5 міс) і при цьому зберігається бактеріовиділення, то цей штам розглядається як “вірогідно резистентний” до цього препарату, навіть у разі чутливості до нього за даними ТМЧ.

3.4.3 Емпіричні режими хіміотерапії

У хворих на туберкульоз із вогнищ МР ТБ емпіричний режим – це режим ХТ, побудований на підставі даних ТМЧ особи, від якої вірогідно відбулося зараження.

У хворих, які отримували нестандартизовані режими хіміотерапії, що включали протитуберкульозні препарати І та ІІ ряду, застосовують емпіричні режими хіміотерапії, що включають препарати, які пацієнт не отримував або отримував менш тривалий час. До режиму хіміотерапії, який не був ефективним, приєднують не менше 2-х протитуберкульних препаратів, які пацієнт ніколи не отримував.

Таблиця 3.4.3.1 Формування індивідуального режиму ХТ за даними ТМЧ

Варіант медикаментозної резистентності МБТ	Режим, що рекомендується (щоденно)	Коментарі
HR	EZ + ін‘єкційний препарат + фторхінолон + 1 або 2 препарати з групи 4.	Зазвичай достатньо 1 препарату з групи 4. 2 препарати з групи 4 призначають у разі поширеного процесу в легенях, або у разі неефективності попереднього режиму ХТ, який включав Е та Z.
HRS	EZ + ін‘єкційний препарат + фторхінолон + 1 або 2 препарати з групи 4.	2 препарати застосовують у пацієнтів з поширеним процесом в легенях або при неефективності попередньої ХТ, яка включала E та Z.
HRSE	Z + ін‘єкційний препарат + фторхінолон + 2 або 3 препарати з групи 4.	3 препарати застосовують у пацієнтів з поширеним процесом в легенях або при неефективності попередньої ХТ, яка включала E.
HRSZ	E + ін‘єкційний препарат + фторхінолон + 2 або 3 препарати з групи 4.	3 препарати застосовують у пацієнтів з поширеним процесом в легенях або при неефективності попередньої ХТ, яка включала Z.
HRSЕZ	ін‘єкційний препарат + фторхінолон + 3 та більше препаратів з групи 4.	Якщо не можна призначити адекватний режим ХТ (який містить 5 протитуберкульозних препаратів) з препаратів групи 4, то застосовують препарати з групи 5.

Результати ТМЧ мають бути доповненням до даних про ефективність протитуберкульозних препаратів, а не їх перекрученням.

Якщо анамнез попереднього лікування вказує на неефективність препарату, то цей препарат слід розглядати як не надійний, навіть у разі чутливості до нього за даними ТМЧ.

У разі виявлення резистентності МБТ до препарату ІІ ряду, який пацієнт ніколи не отримував, що підтверджується невисоким рівнем резистентності до нього в країні/регіоні, даний випадок розглядається як лабораторна помилка через обмеження ТМЧ.

3.4.4 Загальні принципи формування режимів ХТ для хворих на МР ТБ

Основні принципи	Коментарі
1. Застосовувати мінімум 4 протитуберкульозні препарати, які з найвищою вірогідністю можуть бути ефективними	Ефективність лікарських засобів підтверджується декількома факторами: а) результати ТМЧ показують чутливість; б) немає інформації невдалого лікування із залученням даного препарату; в) не підтверджено близького контакту з хворим з резистентністю до цього препарату; г) за даними країни/регіону визначають невисокий рівень поширеності резистентності до цього препарату; д) препарат широко не застосовувався в даному регіоні/країні; є) в режимі хіміотерапії можна використовувати 5-7 протитуберкульозних препаратів, якщо є невизначеність в їх ефективності, повинно бути як мінімум 4 препарати, в ефективності яких є впевненість.
2. Не використовувати протитуберкульозні препарати, до яких є перехресна резистентність	а) усі рифампіцини (рифампіцин, рифабутин, рифапентин, рифалазил) мають перехресну медикаментозну резистентність МБТ; б) перехресна резистентність між фторхінолонами коливається: фторхінолони більш високого покоління зазвичай чутливі, до фторхінолонів нижчого покоління визначають резистентність МБТ. На сьогодні відсутні достовірні результати ефективності фторхінолонів 4 покоління, якщо до фторхінолонів 2 покоління визначають резистентність; в) не усі аміноглікозиди та поліпептиди мають перехресну резистентність: тільки амікацин та канаміцин мають повну перехресну резистентність МБТ.
3. Вилучати з режиму ХТ препарат з поганою переносимістю	а) тяжка алергія або інші побічні реакції, які не усуваються; б) високий ризик тяжких побічних реакцій, включаючи недостатність нирок, гепатит, глухоту, депресію/психоз; в) невідома якість препарату або викликає сумніви.
4. У режим ХТ включати препарати груп 1-5 залежно від їх порядку щодо активності у відношенні МБТ і ефективності	а) використовувати препарати групи 1, якщо є вірогідність їх ефективності; б) застосовувати аміноглікозиди для ін’єкцій (група 2); в) застосовувати фторхінолони (група 3); г) застосовувати необхідну кількість препаратів групи 4, так щоб у режимі ХТ було не менше 4 ефективних протитуберкульозних препаратів. Кількість препаратів у режимі залежить від ступеня невизначеності щодо їх ефективності і може становити 5-6 препаратів; є) застосовувати препарати групи 5, так щоб у режимі ХТ було не менше 4-5 препаратів, до яких визначають чутливість МБТ.
Попереджати виникнення побічних ефектів. Проводити їх моніторинг для кожного препарату окремо	а) мати доступ до клінічних, біохімічних, серологічних лабораторних досліджень та аудіометрії; б) визначати вихідний рівень клінічних та лабораторних показників на початку лікування; в) препарати, що погано переносяться, призначати поступово, поділяти добову дозу на 2 прийоми для етіонаміду/протіонаміду, циклосерину, PAS; г) мати доступ до препаратів для усунення побічних ефектів; д) забезпечити ДОТ.

3.5 Завершення прийому ін’єкційних препаратів (інтенсивної фази)