Актуальность проблемы. Теоретические основы Хореи Гентингтона (стр. 3 )

1.3. Вопросы диагностирования заболевания

Как остановить болезнь на белковом уровне?

Диагностика на ранних этапах, использование современных средств позволяет влиять на прогноз, течение болезни, улучшение качества жизни и изменение судьбы человека.  ДНК-диагностика производится до 10-12 недель беременности, при этом производят биопсию зародышевой ткани или амниотической жидкости, либо из клеток крови матери выделяют клетки плода. Следует добавить, что тестирование детей, не достигших 18 лет, запрещено.

Диагностика хореи Гентингтона - сложнейший процесс, состоящий из следующих звеньев. Из ниже представленных данных  видно, какую серьезную диагностику необходимо пройти для установления факта заболевания.

Сбор жалоб Анамнез со слов больного Общесоматическое обследование Неврологическое обследование Нейровизуализационное обследование Нейропсихологическое обследование Изучение дезадаптации больного человека Скрининговые нейропсихологические тесты (Mini Mental State Examination) Тест-рисование часов (определение деменции лобного и подкоркового типов)  Биохимический анализ (мочевина, холестерин, креатинин, билирубин, трансаминазы, фоллиевая кислота, эритроциты, церулоплазмин, гормоны щитовидной железы, медь) Обследование глазного дна Обследование головного мозга (установление атрофии регионарного вещества головного мозга) Компьютерная томография (выявление атрофии стриатума) Компьютерно-резонансная томография (оценка миелиновой оболочки нейронов) Позитронно-эмиссионная томография (выявление активности обменных процессов  в головном мозге) Генетическое исследование (кровь анализируется при помощи полимеразной цепной реакции на ДНК) Диагностика до рождения (до 12 недель беременности)

Диагностика на ранних этапах, использование современных средств позволяет влиять на прогноз, течение болезни, улучшение качества жизни и изменение судьбы человека.

Триггеры (провоцирующие факторы) нейродегенеративных заболеваний (НДЗ):

Недостаточность убиквитин-протеосомной системы клетки Дефекты шаперонной защиты Оксидативный стресс Апоптоз клетки (гибель клетки)

При НДЗ страдают нейроны и нейроглия, выработка ацетилхолина, серотонина, дофамина, недостаточность которых и обуславливает картину НДЗ, разрушение высших психических функций: абстрактного мышления, речевого общения, социальных форм поведения, суждения, умозаключения. Именно переднелобная доля мозга связана с формированием сложной познавательной деятельности, интеллекта, расстройством внимания, эмоциональной  притупленностью, резкой сменой настроения. ( Приложение )

Клинические проявления симтомов НДЗ:

Экстрапирамидные Пирамидные Вегетативная недостаточность Мозжечковые

Деменция

Почему особенно остро стоит вопрос о деменции в клинической симптоматике хореи Гентингтона?

Охарактеризую ген, вызывающий нейродегенеративное заболевание хорею Гентингтона.

Ген хореи Гентингтона (HD - huntingtin, IT15) локализуется на четвертой хромосоме человека в позиции 4p16.3 (Gusella J. F.,1983 ; Conneally P. M.,1989) (Приложение ).

Локус (место положения) гена huntingtin довольно крупный, что составляет по протяженности около 180 килобаз (Килобаза - единица измерения, используемая для выражения длины нуклеиновых кислот. 1кб=1000 нуклеотидов в РНК и одноцепочечной ДНК или пар нуклеотидов в двухцепочечной ДНК и кодирует протяженный протеин, состоящий из 3144 аминокислот). Данный ген разделяется на 67 экзонов (Ambrose C. M., 1994). Ген huntingtin экспрессируется во многих клетках, в двух альтернативных формах в различных клетках эмбриона и зрелого организма. Больший транскрипт размером 13,7 килобаз в основном экспрессируется в клетках мозга, как эмбриона, так и взрослого организма. Меньший транскрипт размером 10,3 килобазы экспрессируется в более широком диапазоне клеток (Lin B.,1993). Хорея Гентингтона наследуется по аутосомно-доминантному типу. Результаты исследований показали, что цитоплазматические и ядерные агрегаты huntingtin обладают равной токсичностью и протеолиз является необходимой ступенью для вхождения белка huntingtin в ядро. Генетический дефект, приводящий к хорее Гентингтона, обусловлен экспансией (усилением повтора) нестабильного тринуклеотидного повтора (CAG) в гене, который транслируется в протеине как полиглутаминовый повтор. В генетическом коде CAG означает глутамин  (Приложение ).

Как указывалось ранее, в 1993 году был установлен генетический дефект на коротком плече хромосомы 4 (локус 4р16.3) и состоит в увеличении повторов CAG. Здоровые люди содержат от 8-32 повторов, хорея Гентингтона начинается от 33-х до 121 повтора, включая стадию «предмутации». Чем больше повторов CAG, тем раньше «дебютирует» заболевание. Эта закономерность называется законом антиципации. Существует второй закон – независимости темпов развития двигательных и психических расстройств от числа CAG.  Этот безобидный гентингтин с избытком глутамина (более 33-х) является биохимическим дефектом, делает его мощнейшим оружием, разрушающим нервные клетки.

Количество CAG триплетов различно у отдельных лиц и может изменяться с последующими поколениями. Если их становится больше 36, то синтезируется удлинённый полиглутаминовый тракт и происходит образование мутантного белка хантингтина (mHtt), который оказывает токсичное действие на клетки и вызывает болезнь Хантингтона (Гентингтона). Как правило, от числа CAG повторов зависит степень повреждений, наличие около 60% повторов сверх нормы вызывает появление симптомов в различном возрасте. CAG повторы приводят к накоплению мутантного белка с токсическими свойствами. Аномальный белок накапливается в клетках головного мозга, приводя их к гибели. Средств воздействия на механизмы биосинтеза нет, но есть препараты, облегчающие страдания больных. К ним относятся галоперидол, тиаприд, семакс, мемантин, препараты фармкомпании Лундбек.

36-40 повторов приводят к редуцированной пенетрантности формы этого заболевания, которая намного позже проявляется и медленнее прогрессирует. В некоторых случаях начало болезни может быть настолько поздним, что симптомы никогда не обнаруживаются. При очень большом количестве повторов болезнь Гентингтона имеет полную пенетрантность и может проявиться до 20 лет, тогда болезнь классифицируется как ювенильная, акинетически-ригидная или Вестфаль варианты и составляет приблизительно 7 -10% случаев болезни Гентингтона.

Головной и спинной мозг состоят из зрелых, неделящихся клеток, накапливающих биохимические дефекты. Долгое время нейроны с этим справляются, но наступает предел исчерпывания их пластичности, клетки погибают. В этом и состоит сложность заболеваний этой группы. Хорея обрушивается как снег на голову, что равносильно смертному приговору, который будет приведен в исполнение, но долгим и мучительным способом – отмиранием мозга, гибелью нейронов, мучительными насильственными мышечными сокращениями (Приложение ,2,7)

Если ген поврежден, то почему он справляется со своими функциями первые 30-40 лет своей жизни? Почему поражаются клетки мозга, управляющие координацией движений?

CAG – глутамин белки многократных повторов сбиваются в «мусорные» комки и накапливаются в нейронах, вызывая их апоптозис (гибель).

Хорея Гентингтона наследуется по аутосомно-доминантному типу.

При нормальных физиологических условиях и в абсолютной норме белок huntingtin необходим для нормального развития и выживания клетки. При апоптозе huntingtin специфически расщепляется цистеиновой протеазой (apopain). Скорость расщепления huntingtin значительно возрастает при наличии длинных полиглутаминовых треков, обусловливающих несвоевременный апоптоз и как следствие хорею Гентингтона. Необходимо отметить что «сообщниками» апоптоза являются:

нехватка факторов роста, выживания, гипоксия, повреждения ДНК, разрушение цитоскелета клетки.

В диагностике хореи Гентингтона выделят главные масштабные параметры:

Нарушение координации движений Разрушение головного мозга.

В головном мозге контроль за исполнением двигательных реакций организма принадлежит полосатому телу.

       Полосатое тело (лат. corpusstriatum), стриатум - анатомическая структура конечного мозга, относящаяся к базальным ядрам (скоплениям серого вещества в глубине белого вещества) полушарий головного мозга. Кроме того, к базальным ядрам мозга относят полосатое тело, ограду и миндалевидное тело. В состав полосатого тела входят хвостатое ядро, чечевицеобразное ядро и ограда (claustrum). У новорождённого ребёнка двигательные акты некоординированны. С возрастом, по мере созревания, движения становятся более экономичными, скупыми, автоматизированными. При хорее происходит  разрушение полосатого тела, а так же бледного шара, то есть всех структур, играющих важнейшую роль в контроле над двигательными реакциями, реализацией условно-рефлекторной деятельности и возникновением сложных форм поведения. Уменьшение количества клеток чечевицеобразного и хвостатого ядра, бледного шара, коры головного мозга ведет к деменции,  распаду личности.  (Приложение ,8,9).

       Миндалевидное тело, миндалина (лат. corpus amygdaloideum) — характерная область мозга, имеющая форму миндалины, расположенной внутри височной доли (Lobus temporalis) головного мозга. В головном мозге две миндалины — по одной в каждом полушарии. Миндалина играет ключевую роль в формировании эмоций, является частью лимбической системы. (Приложение ,6)

В основе заболевания хорея Гентингтона лежит нарушение метаболизма и изменение конформации клеточных  белков с их последующим накоплением и агрегацией в определенных группах нейронов, что позволяет отнести хорею Гентингтона к конформационным болезням. (Приложение , 5,10,11)

1.4 Хорея. Клиническая картина болезни. Классификация хорей

Термин греческого происхождения. Диагностические признаки хореи Гентингтона.

Нарушение координации движений (гиперкинезы) Потеря памяти Резкое уменьшение массы мозга Деградация психики Расширение желудочков мозга Грубые повреждения в хвостатом и чечевицеобразных ядрах Преждевременная смерть

Рассмотрим хорею как форму гиперкинеза, которая характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулярными движениями, возникающими в различных мышечных группах. Термин «хорея» применяется для обозначения как самостоятельных заболеваний, при которых хореический гиперкинез является ведущим проявлением (Например, малая хорея, хорея Гентингтона), так и ряда синдромов, возникающих при различных заболеваниях.