Морфологические и молекулярно-биологические особенности патологии легких, развившейся в условиях повышенной радиации (стр. 1 )

На правах рукописи

Сагиндикова

Гульмира Елеусиновна

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ,

РАЗВИВШЕЙСЯ В УСЛОВИЯХ ПОВЫШЕННОЙ РАДИАЦИИ

/14.00.15. – «Патологическая анатомия»/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия имени Росздрава

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Евгения Алтаровна Коган

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук, профессор,

директор ГУ НИИ

морфологии человека РАМН Лев Владимирович Кактурский

доктор медицинских наук, профессор,

руководитель лаборатории

экспериментальной патоморфологии

ММА им. Анатолий Борисович Шехтер

доктор медицинских наук, профессор,

заведующий кафедрой

патологической анатомии РГМУ Олег Вадимович Зайратьянц

Ведущая организация:

Научный Исследовательский Институт Пульмонологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится «___»___________ 2007 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.01 при ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия имени Росздрава (119991 Москва, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия имени Росздрава ( Москва, Нахимовский пр., д. 49).

Автореферат диссертации разослан «____» _____________________2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор Владимир Анатольевич Варшавский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Широкое распространение ядерных технологий ведет за собой и повышение риска загрязнения окружающей среды, а также неизбежное расширение круга лиц, подвергавшихся воздействию радиационных факторов [, 1992, , 1990, , 1993, , 1991].

Изучение отдаленных последствий воздействия малых доз ионизирую­щего излучения на здоровье человека представляет собой наиболее быстро развивающийся раздел радиобиологии и радиационной медицины [, 1999, Черникова СБ., 1993]. Исследо­вания в данном направлении особенно актуальны для Республики Казахстан, так как в связи с многолетним функционированием Семипалатинского и дру­гих испытательных ядерных полигонов, значительная часть ее территории контаминирована радиоактивными изотопами, а проживающее население в прошлом подвергалось воздействию внешнего и внутреннего облучения в дозах, значительно превышающих естественный фон радиоактивности [, 1992; , 1992; , 1993, , 1999, Bersimbaev R. I., 2000, Rosenson R., 1996].

Проведенные исследования показывают, что, несмотря на прекращение в 1989 году ядерных испытаний, радиоактивное облучение населения региона продолжается до настоящего времени, и, по-видимому, связано с наличием радиоактивных веществ в воде и продуктах питания [, 1993]. Кроме того, в современном обществе интенсивно используются в мирных целях радиоактивные изотопы в промышленности, энергетике и в медицинской практике [, 1989, , 1989; , 1991, Cragle D. L., 1988,, 1991; Peters A. M., 1991].

Проблема патологии легких, развившейся в условиях повышенной радиации в настоящее время интенсивно изучается. Однако, остаются пока спорными и недостаточно изученными многие вопросы, касающиеся роста заболеваемости и смертности отдельными заболеваниями легких в Семипалатинском регионе Казахстана с повышенным радиоактивным фоном, а также характеристика их морфологических и патогенетических особенностей (хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхоэктатической болезни (БЭБ), фиброзирующего альвеолита (ФА) и радиационного фиброза легких, туберкулеза, предраковых и дисрегенераторных процессов в эпителии и рака легкого (РЛ)).

Изучению молекулярных механизмов патогенеза перечисленных заболеваний, возникших на радиоактивно-загрязненных территориях, посвящены единичные исследования [, 1999, Yamamoto T., 1986], в которых отмечается роль «радиационного» фиброза и дисрегенераторных изменений эпителия. Особая роль в развитии данных процессов отводится матриксным металлопротеиназам (MMPs), их активаторам и тканевым ингибиторам (TIMP) [Zhou Y., 2005]. Роль системы ММР в развития предрака и РЛ практически не изучена, поскольку в большинстве работ исследовался РЛ [Coussens L.M., 2002, Gonzales-Avila G., 1998, Kawano N., 1997, Zhou Y., 2005]. В то же время известно, что в легком эти процессы нередко развиваются на фоне фиброза, в том числе радиационного, на чем основана концепция «рака легкого в рубце».

Целью настоящей работы явилось изучение эпидемиологических, морфологических и молекулярно-биологических особенностей патологии легких, развившейся у населения Семипалатинского региона Казахстана, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1) изучить нозологический спектр легочной патологии, развившейся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;

2)охарактеризовать особенности морфологических проявлений легочной патологии, развившейся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;

3) изучить роль MMPs и их ингибиторов в пато - и морфогенезе хронических диффузных заболеваний легких (ХДЗЛ), туберкулеза, предрака и РЛ, развившихся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;

4) изучить процессы ангиогенеза и фиброза при ХДЗЛ, туберкулезе, предраке и РЛ, развившихся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона;

5) изучить дисрегенераторные процессы в эпителии при ХДЗЛ, туберкулезе, предраке и РЛ, развившихся у лиц в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона.

Научная новизна

Новизна диссертационной работы связана с тем, что охарактеризованы эпидемиологические, морфологические и морфогенетические особенности легочной патологии, развившейся у лиц, длительное время проживавших в условиях повышенной радиации Семипалатинского региона.

Автором установлены тенденции к снижению показателей заболеваемости ХДЗЛ в период г. г. после прекращения ядерных испытаний, что может подтверждать значение радиации как этиопатогенетического фактора. При этом структура заболеваемости и смертности от ХДЗЛ с преобладанием хронической обструктивной эмфиземы легких (ХОЭЛ) и фиброзирующего альвеолита у населения Семипалатинского региона подтверждает патогенетическую роль радиации в повреждении сосудов, интерстиция и эпителия легких.

Впервые обнаружены морфологические отличия ХДЗЛ у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана по сравнению с контрольной группой, заключающиеся в более выраженном фиброзе, неоангиогенезе и дисрегенераторных изменениях эпителия, что сочеталось с высокой экспрессией MMP-1, -2, -9, TIMP-1, TGFβ, VEGF.

Впервые выявлены особенности дисрегенераторных изменений эпителия, которые чаще встречались при ХДЗЛ у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, и отличались более высокой экспрессией эпителием MMP-1, -2, -9, TIMP-1, TGFβ, VEGF, а также хромогранина по сравнению с контрольной группой.

Найдены особенности морфологических проявлений фиброзно-кавернозного туберкулеза (ФКТ) у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области, заключающимися в большей выраженности деструктивных и фибротических изменений, снижении частоты выявляемости гранулематозного воспаления и наличии слабой местной лимфоидной инфильтрации, что косвенно может свидетельствовать о низком уровне развития клеточного иммунитета на фоне воздействия ионизирующего излучения. Выраженность деструктивных процессов и фиброзирования при ФКТ зависит от активности MMPs, их ингибиторов, факторов ангиогенеза, множества факторов роста и других цитокинов, содержание которых значительно выше у больных ФКТ, проживавших в условиях повышенной радиации. Клетки гранулем и СD68+ макрофаги воспалительного инфильтрата являются основным тканевым источником ММР-1, -2, -9 и TIMP-1 в очагах ФКТ.

Научная новизна работы также связана с установлением молекулярно-биологических особенностей предрака и рака легкого, развившихся в условиях повышенной радиации. Предрак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, отличается наличием высокого потенциала к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, а также активацией механизмов антибластомной защиты; усиленным ангиогенезом в строме подлежащих тканей, что также создает благоприятные условия для инвазивного роста трансформированного эпителия; повышением уровня пролиферации эпителия за счет возможной активации факторов роста под действием ММРs и их усиленной продукции.

Рак легкого, возникший в условиях повышенной радиации развивается в более молодом возрасте по сравнению с контрольной группой и обладает высоким потенциалом к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, подавления механизмов антибластомной защиты, усиления ангиогенеза в строме и в подлежащих тканях. Кроме того, предрак и РЛ, развившиеся в условиях повышенной радиации характеризуются частым развитием нейроэндокринной дифференцировки (НЭД) раковых клеток.

Практическая и теоретическая значимость работы

Полученные данные могут быть использованы в системе здравоохранения для проведения профилактики и дифференциальной диагностики ХДЗЛ, туберкулеза, а также предрака и РЛ, развившихся у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно загрязненных территориях, прогнозировании течения патологического процесса и разработке новых методов таргетной терапии. Исследование вокруг Семипалатинского полигона может быть полигоном для других подобных территорий в России, странах СНГ и во всем мире.

Материалы диссертации используются в практической работе при анализе биопсийного и аутопсийного материала, а также в преподавании - при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами по теме «Заболевания легких», «Патология, вызванная факторами окружающей среды», «Опухолевый рост» на кафедре патологической анатомии ММА имени , на кафедре патологической анатомии Казахской Государственной медицинской Академии, Актюбинского медицинского университета в Казахстане, а также в работе биопсийной лаборатории.

Теоретическая значимость полученных данных связана с тем, что показана роль радиации в развитии не только предрака и рака легкого, но также ХДЗЛ и туберкулеза легких. Радиационное воздействие вносит вклад в патогенетические и морфологические особенности ХДЗЛ за счет фиброгенного, ангиогенного и канцерогенного воздействия на легочный эпителий, что сопровождается высокой экспрессией легочным эпителием и СD68+ макрофагами ММР-1, -2, -9 и TIMP-1. При этом легочная патология, развившаяся в условиях повышенной радиации отличается дисбалансом между ММРs и TIMPs, выраженным в разной степени при различных заболеваниях.

Основные положения, выносимые на защиту

Радиационное воздействие может считаться одним из этиопатогенетических факторов хронической легочной патологии, что подтверждается, во-первых, высокими показателями заболеваемости и смертности хронической обструктивной болезнью легких, бронхоэктатической болезнью, фиброзирующим альвеолитом в Семипалатинском регионе, во-вторых, выявленной тенденцией к снижению показателей заболеваемости и смертности после прекращения ядерных испытаний на Семипалатинском полигоне, начиная с 1992 г. Радиационное воздействие вносит вклад в патогенетические и морфологические особенности ХДЗЛ за счет фиброгенного, ангиогенного и канцерогенного воздействия на легочный эпителий, что сопровождается высокой экспрессией легочным эпителием и СD68+ макрофагами ММР-1, -2, -9 и TIMP-1. Фиброзно-кавернозный туберкулез у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области отличался большей выраженностью деструктивных и фибротических изменений, снижением частоты выявляемости гранулематозного воспаления и наличием слабой местной лимфоидной инфильтрации, а также высокой экспрессией клетками специфических гранулем, СD68+ макрофагами, легочным эпителием ММРs и TIMP-1. Дисрегенераторные и предраковые изменения эпителия чаще встречались при хронической обструктивной болезни легких, бронхоэктатической болезни, фиброзирующем альвеолите у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, и отличались более высокой экспрессией эпителием ММР-1, -2, -9, TIMP-1, TGFβ, VEGF, а также хромогранина по сравнению с контрольной группой. Предрак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, отличается рядом молекулярных особенностей: наличием высокого потенциала к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, усиленным ангиогенезом в подлежащих тканях, повышением уровня пролиферации и нейроэндокринной дифференцировкой эпителия. Рак легкого, возникший в условиях повышенной радиации, характеризовался рядом особенностей по сравнению с контрольной группой: развитием рака легкого в более молодом возрасте; наличием высокого потенциала опухолевых клеток к инвазивному росту за счет дисбаланса между экспрессией металлопротеиназ и их ингибиторов, усилением ангиогенеза в строме подлежащих тканей, развитием нейроэндокринной дифференцировки в раковых клетках.

Апробация работы

Апробация работы проведена на кафедре патологической анатомии ММА им. 25 апреля 2007 г. Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры патологической анатомии ММА имени , на обществе патологоанатомов г. Москвы (ноябрь 2006), на XIII, XIV и XVI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003, Москва, 2004, Санкт-Петербург, 2006), на ХХ и ХХI Европейских Конгрессах по патологии (Париж, Франция, 2005, Стамбул, Турция, 2007), на XII, XIV, XV и XVII Конгрессах Европейского респираторного общества (Стокгольм, Швеция, 2002, 2007, Глазго, Шотландия, 2004 г., Копенгаген, Дания, 2005), на XII Интернациональном конгрессе гисто - и цитохимии (Сан-Диего, Калифорния, 2004), на XXIV Интернациональном конгрессе интернациональной Академии патологов (Амстердам, Нидерланды, 2002, на Всемирной конференции по раку (Дублин, Ирландия, 2004), на Интернациональном конгрессе патологов (Игуассу, Бразилия, 2004), на V Интернациональном симпозиуме по терапии рака (Амстердам, Нидерланды, 2007), на II и III конгрессах Евроазиатского Респираторного общества (Санкт-Петербург, 2006, Астана, Казахстан, 2007).

Публикации.

По результатам исследования опубликовано 31 работа, из них 2 монографии, 12 публикаций в центральной печати РФ по медицине, 17 публикаций в международных медицинских журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы о результатах собственного исследования и их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 261 страницах машинописного текста, иллюстрирован 27 таблицами и 26 рисунками, включая монтажи из микрофотографий. Библиографический указатель включает 383 литературных источника, в том числе 228 отечественных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования.

Ретроспективно проанализированы данные отчетов органов здравоохранения по распространенности, смертности и заболеваемости органов дыхания у жителей Семипалатинского региона за период г. г. Также было проведено скрининг-анкетирование 7274 жителей Семипалатинского региона. Скрининг-анкета была составлена с учетом климато-экологических особенностей обследуемого региона и состоит из двух частей: паспортные и клинические данные. Изучен 631 протокол вскрытий патологоанатомического бюро г. Семипалатинска с 1969 по 2003 г. г. с диагнозами ХДЗЛ.

Кроме того, проведено морфологическое (гистологическое) исследование архивного аутопсийного, операционного (удаленные легкие и их части) и биопсийного материала от 300 больных с ХДЗЛ, с детских лет до 2003 г. проживавших вблизи полигона и в течение длительного времени подвергавшихся воздействию радиации. В качестве контрольной группы использовался операционный и аутопсийный материал от 56 больных ХДЗЛ, из которых 22 человека проживали на территориях Казахстана с неизмененным радиационным фоном, а 34 – в Москве.

В иммуногистохимической части работы использовался архивный операционный (удаленные легкие и их части) и биопсийный материал от больных с хроническими диффузными заболеваниями легких (231 пациент), фиброзно-кавернозным туберкулезом (75), предраковыми процессами в легких (118), раком легкого (87). В качестве основной группы использовался материал от пациентов с детских лет до 2003 г. проживавших вблизи полигона и в течение длительного времени подвергавшихся воздействию радиации (годовая доза облучения превысила 0,1 бэр) (I группа). В качестве контрольной группы (II группа) использовался материал от пациентов, которые проживали на территориях Казахстана с неизмененным радиационным фоном и оперированных в клиниках Московской медицинской академии имени в 1993 – 2006 гг.

Таблица 1. МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГРУППЫ	НОЗОЛОГИИ	М	Ж	ВСЕГО
I группа Семипалатинск	ХДЗЛ	93	6	99
Туберкулез легких	47	7	54
Рак легких	31	2	33
II группа Контроль	ХДЗЛ	111	21	132
Туберкулез легких	16	5	21
Рак легких	50	4	54
ВСЕГО		348	45	393

Изучен операционный (удаленные легкие и их части) и биопсийный материал от 393 пациентов с хроническими заболеваниями легких и раком легкого, с детских лет до 2003 г. проживавших вблизи полигона (Табл. 1). У 118 пациентов данной группы были обнаружены предраковые изменения.

Использовались гистологические, гистохимические, иммуногистохимические методы. Проводилась статистическая обработка результатов исследования.

Гистологические и гистохимические методы исследования. Использованы залитые в парафин, предварительно фиксированные в 10% забуференном формалине кусочки опухолевой ткани. С каждого блока делались серийные срезы толщиной 3 мкм. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, альциановым синим, пикрофуксином по Ван Гизону, по Вейгерту на эластику, ставилась PAS-реакция и реакция Перлса на железо по общепринятым методикам. Диагноз заболеваний помимо автора, определялся 2 независимыми экспертами – патологоанатомами (Казахстана и ММА им. ).

Иммуногистохимические методы. Проводились на депарафинированных срезах толщиной 4-5 мкм. Демаскировка антигена осуществлялась путем инкубации срезов в течение 20 минут в микроволновой печи при мощности 600 Вт в растворе 10 mM цитратного буфера с pH 6.0. В качестве первичных антител использовались моно - и поликлональные антитела мыши и кролика к хромогранину А (DAKO), ММР-1; ММР-2; ММР-9, TIMP-1 (Lab Vision, США), TGF-β (Biosource international, Калифорния, США), VEGF (DAKO), CD34 (DAKO), CD68 (DAKO), Ki-67 (DAKO). В качестве вторичных антител использовались биотинилированные антимышиные и антикроличьи иммуноглобулины (DAKO, LSAB+KIT, PEROXIDASE). В качестве фонового докрашивания использовался гематоксилин. Ставились контрольные реакции: позитивный контроль – тканевые срезы плаценты – NM-784A (Lab Vision), негативный контроль – без первичных антител.

Результаты иммуногистохимических реакций для MMPs, TIMP-1, TGF-β и VEGF оценивались в баллах: (от 1 до 6) методом полуколичественного анализа с учетом количества окрашенных клеток (n): £ 20% – 2 балла; 20% < n £ 50 % – 4 балла; n > 50 % - 6 баллов. Уровень ангиогенеза рассчитывался по средней плотности новообразованных сосудов в 10 полях зрения при увеличении х 400 по общепринятой методике. В случае ядерной локализации продукта реакции (Ki-67, СД68, хромогранин) подсчитывался процент окрашенных ядер на 300 клеток одного типа из разных участков препарата.

Статистический анализ. Использовались методы непараметрической статистики - для сравнения выраженности активности изучаемых маркеров в основной и контрольной группах - U-тест Манна-Уитни; для сравнения частоты встречаемости маркеров – точный критерий Фишера (для четырехпольных таблиц сопряженности), Хи-квадрат Пирсона и Крамера (для многопольных таблиц). Статистический анализ был выполнен с использованием стандартного пакета статистических программ SPSS 13.0 for Windows [ 2002], а также стандартного пакета программ «MS Excell» с использованием программы Statistica for Microsoft Windows, version 5.0., StatSoft Inc., США [ 1999, , 1998]. Критический уровень значимости различий между группами был принят равным р=0,05. Во всех случаях использовались двусторонние статистические критерии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Заболеваемость и смертность населения при хронических диффузных заболеваниях легких.

По данным скрининг-анкетирования выявлено, что показатели заболеваемости ХОБЛ, БЭБ, ФА в Семипалатинском регионе значительно (в десятки раз) превышают среднестатистические данные по России (Рис. 1, 2).

Рис. 1. Заболеваемость ХДЗЛ на 100 тыс. Рис. 2. Заболеваемость ХДЗЛ на 100 тыс.

населения (Семипалатинский регион), 2003 г. населения (Россия)*

*Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1999 г. // Статистические материалы / Министерство Здравоохранения Российской Федерации. – Москва, 2000 г.

Анализ отчетов показал, что в период с 1992 по 2003 г. г. прослеживается тенденция к снижению заболеваемости ХДЗЛ, что может быть связано с прекращением взрывов с

1989 г. (Рис. 3).

Рис. 3. Заболеваемость ХДЗЛ с 1992 по 2003 гг. в Семипалатинском регионе.

Из анкетированных людей 5910 человек являлись практически здоровыми людьми, что составляет 81,25% опрошенных. Среди них 3520 человек имели факторы повышенного риска развития болезни, т. е. 59,56% анкетированных лиц были в стадии предболезненного состояния. ХДЗЛ наблюдались у 1364 человек, что составило 18,75% опрошенных. Таким образом, общее количество больных ХДЗЛ и лиц предболезненного состояния с повышенным риском составило 4884 человек или 78,31% анкетированных людей. Скрининг-анкетирование показало, что при анализе частоты ХДЗЛ среди городского и сельского населения удельный вес больных хроническими заболеваниями легких больше среди городских жителей - 24,58%, а сельских - 16,24%. Наиболее частыми ХДЗЛ среди опрошенных жителей Семипалатинского региона оказались: ХОБЛ - 86,0%, бронхиальная астма -10,56%, а также наблюдались БЭБ - 2,13% и врожденные пороки развития органов дыхания (чаще гипоплазия долей легкого) с признаками хронического воспаления -1,31%.

Анализ смертности и изучение протоколов вскрытий и гистологических препаратов показал, что удельный вес различных ХДЗЛ как причин смерти различен и не совпадает с показателями заболеваемости (Рис. 4). Смертность есть и в молодом возрасте, но пик ее наступает после 50 лет. Показатели смертности у мужчин выше показателей смертности у женщин. Выявлена тенденция к снижению показателей заболеваемости и смертности хроническими диффузными заболеваниями легких в Семипалатинском регионе после прекращения ядерных испытаний начиная с 1992г., что может подтверждать значение радиации как этиопатогенетического фактора в развитии легочной патологии (Рис.5).

Рис. 4. Смертность от заболеваний легких г. г. (Семипалатинск). Условные обозначения: ХОЭЛ – хроническая обструктивная эмфизема ХА – хронический абсцесс	Рис. 5. Смертность от заболеваний легких г. г. по данным 631 вскрытия (Семипалатинск).

В целом, течение ХДЗЛ у населения Семипалатинского региона длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях отличает: хронизация воспаления, повышенный фиброз, увеличение дисплазии.

Резюмируя результаты исследования заболеваемости и смертности ХДЗЛ населения Семипалатинского региона с повышенным радиационным фоном следует отметить следующее: показатели заболеваемости ХОБЛ, БЭБ, ФА в Семипалатинском регионе значительно превышают среднестатистические данные по России; выявлена тенденция к снижению показателей заболеваемости и смертности ХДЗЛ в Семипалатинском регионе после прекращения ядерных испытаний, начиная с 1992г., что может подтверждать значение радиации как этиопатогенетического фактора в развитии легочной патологии.

2. Морфологические и молекулярно-биологические особенности хронических диффузных заболеваний легких населения Семипалатинского региона Казахстана с повышенным уровнем радиации.

На I этапе исследования изучали морфологическую и иммуногистохимическую характеристику ХОБЛ, БЭБ, ФА у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинского региона и у лиц, проживавших на территориях Казахстана с неизмененным радиационным фоном и Москвы. Кроме того, в качестве контроля исследовалась легочная ткань без патологических изменений от пациентов, оперированных по поводу рака легкого.

Морфологическими особенностями основной группы пациентов можно считать более выраженные проявления неоангиогенеза, фиброза, накопление пылевых частиц, а также наличие разнообразных дисрегенераторных изменений эпителия, включая очаги нейроэндокринной гиперплазии (НЭГ).

ХОБЛ характеризовался развитием хронического катарального или гнойного бронхита с гиперплазией слизистых желез и бокаловидных клеток, выраженной лимфоплазмацитарной инфильтрацией с примесью палочкоядерных лейкоцитов (ПЯЛ), разрастанием грануляционной ткани с неоангиогенезом в собственной пластинке слизистой. Отмечались склероз и атрофия мышечного слоя в стенке бронха, явления хронической обструктивной центроацинарной эмфиземы легких. Основная группа пациентов отличалась от контрольной более выраженными явлениями неоангиогенеза, перибронхиального и интерстициального фиброза, отложениями пыли. Кроме того, было отмечено более частое обнаружение дисрегенераторных и предраковых изменений эпителия, включающих фокусы НЭГ. При окраске хромогранином НЭГ была выявлена в 5 случаях ХОБЛ I группы.

При БЭБ наблюдались цилиндрические и мешотчатые бронхоэктазы, часто напоминавшие крупные бронхогенные кисты, выраженный перибронхиальный и периваскулярный склероз с отложениями пыли. Микроскопически в полости бронхоэктаза обнаруживался экссудат и слущенный эпителий. В прилежащей легочной паренхиме - очаги обструктивной эмфиземы легких, выраженный перибронхиальный, периваскулярный и интерстициальный фиброз, неоангиогенез, отложения пыли. Однако в I группе пациентов преобладали перибронхиальный и периваскулярный фиброз с отложениями пыли, а также разнообразные дисрегенераторные, а в ряде случаев и предраковые изменения бронхиального эпителия, атрофические изменения желез с кистозной трансформацией бронхов. При окраске хромогранином – НЭГ в 2 случая БЭБ основной группы.

При ФА наблюдались экссудативно-продуктивное воспаление и интерстициальный фиброз на уровне респираторных отделов легких. В альвеолярных перегородках - явления отека, воспалительная инфильтрация, неоангиогенез и проявления склероза в разной степени выраженного, вплоть до формирования сотового легкого. В контрольной группе в просветах альвеол обнаруживались десквамированный эпителий, CD68+ альвеолярные макрофаги (МФ), лимфоидные элементы, а в очагах выраженного фиброзирования - миофибробластические фокусы, а также очаги аденоматозной гиперплазии эпителия, что позволило поставить диагноз обычной интерстициальной пневмонии. В основной группе пациентов выраженный интерстициальный фиброз сочетался со слабовыраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией альвеолярных перегородок и отложениями пыли. В большинстве случаев легочный интерстиций был расширен, представлен фиброзной гиалинизированной тканью, содержащей сосуды со склерозированными стенками, очагами гемосидероза и антракоза, а также небольшими скоплениями лимфоцитов, плазматических клеток и МФ. При окраске по Ван Гизону обнаруживались грубые коллагеновые волокна красного цвета. Миофибробластические фокусы отсутствовали. К описанной картине можно добавить наличие многоядерных клеток как в эпителиальной выстилке альвеол и бронхиол, так и среди альвеолярных МФ. Нередко обнаруживались очаги с выраженными признаками атипической аденоматозной гиперплазии (ААГ). Описанные изменения не укладывались в картину известных идиопатических интерстициальных пневмоний. Анамнез заболевания, проживания на радиационно-загрязненных территориях, а также морфологические особенности в виде наличия многоядерных клеток позволили предположить диагноз радиационного фиброза легких.