Молекулярно-генетические аспекты клинического течения, дифференциальной диагностики и патогенетической терапии гипертрофии левого желудочка при гипертонической болезни и гипертрофической кардиомиопатии (стр. 3 )

Таблица 5. Влияние полиморфизма А1166С ATR1 на выраженность клинических проявлений и ГЛЖ при ГКМП и ГБ+ГЛЖ.

	ГКМП	ГБ
Тяжесть клинических проявлений	Выраженность ГЛЖ	Тяжесть клинических проявлений	Выраженность ГЛЖ
АА	++	+	+	++
АС	+	+	+	+
СС	-	-	+	+

примечание: «+» - умеренная выраженность признака, «++» - большая выраженность признака, "-“ - нет данных

Ассоциация клинической картины и выраженности ГЛЖ с I/D полиморфизмом гена АСЕ у больных ГКМП и ГБ+ГЛЖ.

Различия клинических и морфологических проявлений заболевания в зависимости от полиморфизма I/D ACE у больных ГКМП представлены в табл. 6. Генотип DD представляется наиболее «благоприятным». Его носители имеют достоверно меньший ИММЛЖ по сравнению с носителями II и ID. Так же менее выражены вольтажные критерии ГЛЖ. У носителей генотипа DD лучшие, по сравнению с гомозиготами II, показатели диастолической функции, такие как E/E’ и Vp. Кроме того, у этих больных существует тенденция к более низкому ФК ХСН по сравнению с носителями аллеля I.

Табл. 6. Ассоциация клинической картины и данных ЭКГ и ЭхоКГ с полиморфизмом ACE I/D у больных ГКМП.

ГКМП, n= 32	ACE I/D
II, n= 6	ID, n= 20	DD, n= 6
Дебют заболевания, лет	23,7 ± 14,5	36,1 ± 14,9	24,8 ± 1,9
САД мм рт. ст.	137,5 ± 35,0	119,4 ± 15,2	120,0 ± 12,2
ДАД мм рт. ст.	85,0 ± 19,0	76,1 ± 12,0	80,0 ± 12,2
ФК ХСН.	1,8 ± 1,3*	1,4 ± 0,9	1,0 ± 1,0
Индекс Соколова - Лайона, мм	32,5 ± 28,2	30,5 ± 15,0*	17,4 ± 9,0
ЛП, см	4,3 ± 0,4	4,2 ± 0,7	3,6 ± 0,6
Тмжп, см	2,3 ± 0,3	2,0 ± 0,3	1,7 ± 0,3
Тзс, см	1,1 ± 0,1	1,2 ± 0,1	1,0 ± 0,2
ИММЛЖ г/м2	146,3 ± 32,9 *	142,6 ± 53,4	103,4 ± 11,1
Gвтлж > 25мм рт. ст.	40,0%	10,0%	40,0%
E/E’ cр	12,3±1,8*	9,0±3,3	7,8±4,6
Vp	34,4±6,5	35,8±2,5*	44.9±9,3

* р<0,05 по сравнению с генотипом DD.

В группе ГБ+ГЛЖ (табл. 7) достоверных различий между обладателями различных генотипов не выявлено.

Табл. 7. Ассоциация клинической картины и данных ЭКГ и ЭхоКГ с полиморфизмом ACE I/D у больных ГБ+ГЛЖ.

ГБ+ГЛЖ	A/C ATR1
ID n=24	DD n=8	р
Дебют АГ, лет	37,3 ± 18,0	40,2 ± 18,0	нд.
САД мм рт. ст.	150,9 ± 30,6	152,9 ± 30,7	нд.
ДАД мм рт. ст.	91,6 ± 16,3	91,4 ± 16,2	нд.
ФК ХСН.	1,9 ± 0,6	1,7 ± 0,6	нд.
Индекс Соколова - Лайона, мм	39,1 ± 12,7	37,2 ± 16,2	нд.
G втлж > 25мм рт. ст.	16,7%	16,7%	нд.
ЛП, см	4,6 ± 0,5	4,5 ± 0,5	нд.
Тмжп, см	2,0 ± 0,4	1,8 ± 0,1	нд.
Тзс, см	1,4 ± 0,3	1,3 ± 0,3	нд.
ИММЛЖ г/м2	152,0 ± 53,1	139,0 ± 48,3	нд.
E/E’ cр	13,4 ±6,7	15,6 ±10,0	нд.

Таким образом, при ГКМП с большей степенью ГЛЖ ассоциируется аллель I, а при ГБ – D (табл. 8).

Табл. 8. Влияние полиморфизма I/D ACE на степень ГЛЖ при ГБ и ГКМП.

	Выраженность ГЛЖ
	ГБ	ГКМП
I	+	+ +
D	++	+

примечание: «+» - умеренная выраженность, «++» - большая выраженность

Эффективность ирбесартана у больных ГКМП и полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы.

В группе ГКМП отмечается положительный клинический эффект ирбесартана. Было достигнуто достоверное уменьшение тяжести клинических проявлений(с 2,7±1,0 баллов до 1,7±1,0 баллов, р = 0,002), в частности ФК СН(с 2,0(95%ДИ 1,3;2,0) до 1,0(95%ДИ 0,9;1,6), р = 0,008). По данным ЭхоКГ отмечается достоверное уменьшение Тмжп (с 2,0±0,4 см до 1,8±0,3 см, р=0,003) и тенденция к снижению ИММЛЖ (с 152,9±45,6 г/см2 до 141,7±36 г/см2, р=0,06) Лечение ирбесартаном не сопровождалось ростом G ВТЛЖ. Достоверной динамики АД также не наблюдалось.

На рис. 5 отражена эффективность ирбесартана. в зависимости от наличия у больных ГКМП артериальной гипертензии. В обеих подгруппах мы наблюдали уменьшение выраженности клинических проявлений, выраженной в суммарных баллах. Регресс ИММЛЖ был достоверным только у больных с АГ (р=0,04), однако Δ ИММЛЖ достоверно не различались.

Рис. 5. Динамика выраженности клинических признаков заболевания и ГЛЖ у больных ГКМП c АГ и без АГ на фоне терапии ирбесартаном(%Δ).

*

*

*

*- р<0,05

Влияние полиморфизма гена АТR1 на эффективность терапии ирбесартаном

Наших пациентов мы разбили на подгруппы в зависимости от полиморфизма ATR1. Подгруппы оказались сопоставимы по возрасту, полу, продолжительности заболевания и получаемой базовой терапии. Результаты лечения в зависимости от полиморфизма АТR1 представлены на рис 6. Регресс ГЛЖ был достигнут только у носителей генотипа АА: уменьшение Тмжп(%Δ = -13.6 р<0,04) и ИММЛЖ(%Δ =-12, 15%, р=0,002). Так же только в этой подгруппе уменьшилась тяжести клинических проявлений и ФК ХСН (р=0,002). У гетерозигот статистически значимых изменений в ходе лечения не отмечено. Выявлена достоверная разница между степенью снижения ИММЛЖ (р<0,03) и ФК ХСН (р=0,04) у носителей различных генотипов.

Рисунок 6. Динамика выраженности клинических признаков заболевания и ГЛЖ у больных ГКМП на фоне терапии ирбесартаном в зависимости от полиморфизма А1166С ATR1 (%Δ)

 

* *

* - p<0,05

* *

По всей видимости, генотип АА ATR1 кодирует фенотипический вариант рецептора наиболее чувствительный к АТ II[Henrion D., 1998]. Влияние ангиотензина, с одной стороны, утяжеляет течение заболевания, а с другой стороны, блокада этого, более чувствительного, рецептора дает больший эффект. Фенотип рецептора, кодируемый генотипом АС, менее чувствителен к влиянию ангиотензина, роль РАAС у этой категории пациентов минимальна, а, следовательно, и воздействовать на нее малоперспективно.

Влияние полиморфизма I/D гена АСЕ на эффективность терапии ирбесартаном.

Ассоциация полиморфизма АСЕ с эффективностью ирбесартана менее тесная. Результаты лечения в зависимости от полиморфизма АСЕ представлены на рис. 7. Носителей ID и DD мы объединили в одну группу – носителей аллеля D. И именно у этих пациентов отмечался наилучший ответ на терапию. Только у пациентов-носителей аллеля D отмечается тенденция (%Δ=-6,8% р<0,06 – DD+ID) к уменьшению ИММЛЖ и достоверное уменьшение тяжести клинических проявлений.

Рис.7. Динамика выраженности клинических признаков заболевания и ГЛЖ у больных ГКМП на фоне терапии ирбесартаном в зависимости от полиморфизма I/D АCE

*

* - p<0,05

Вероятно, большая концентрация АПФ плазмы и тканевого АПФ, а так же более высокий уровень АТ, с которым ассоциируется наличие аллеля D[Rigat В., 1990], делает его носителей более чувствительными к терапии БРА.

Эффективность ирбесартана у больных ГБ+ГЛЖ и полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы.

В целом отмечается положительный эффект терапии. Было достигнуто уменьшение цифр САД и ДАД (с 148,7± 26,6 мм рт. ст. до 131,8±18,4 мм рт. ст., р=0,02 и с 89,8±15,1 мм. рт. ст. до 82,0±16, мм рт. ст., р=0,007 соответственно). Так же отмечалось снижение тяжести клинических проявлений с 3,2±2,7 баллов до 2,0±1,4 баллов (р<0,001). Отмечается уменьшение Тмжп (c 2,0±0,4 мм до 1,8±0,4 мм, р<0,001), и ИММЛЖ (с 51,0±46,7 г/см2 до 127,0±41,9 г/см2, р<0,005) Достоверных корреляций между степенью уменьшения ИММЛЖ и степенью снижения САД и ДАД не выявлено. Лечение ирбесартаном больных ГБ+ГЛЖ не сопровождалось ростом G ВТЛЖ.

Влияние полиморфизма гена ATR1 на эффективность терапии ирбесартаном у больных ГБ+ГЛЖ

Носителей АС и СС мы объединили в одну подгруппу – носителей аллеля С. Подгруппы оказались сопоставимы по возрасту, полу и продолжительности заболевания и получали сопоставимую базовую терапию. Результаты лечения представлены на рис. 8. Достоверный гипотензивный эффект мы получили только у носителей генотипа АА (р<0,05). С другой стороны регресса ГЛЖ в этой группе достичь не удалось. У носители аллеля С, напротив, имелся достоверный регресс ГЛЖ (Тмжп %Δ= -10.5 и ИММЛЖ. %Δ=-17,4, p<0,03) на фоне терапии без отчетливого гипотензивного эффекта. У гомозигот АА уменьшилось E/Vp (с 2,1±0,3 до 1,5±0,2, p<0,01), что свидетельствует об улучшении диастолической функции.

Рисунок 8. Динамика цифр АД и показателей ГЛЖ (%Δ) в зависимости от полиморфизма ATR1 у больных с ГБ+ГЛЖ.

*

*

*

*

У гомозигот АА ATR1, «обладателей» более чувствительного рецептора, наблюдались c одной стороны большая выраженность ГЛЖ, с другой - больший гипотензивный эффект ирбесартана. С этой позиции трудно объяснить более выраженный регресс ГЛЖ у гетерозигот, однако такие же результаты были получены и в исследовании SILVIA[Kurland L, 2004], единственном на настоящий момент крупном международном исследовании, посвященном этому вопросу.

Влияние полиморфизма гена АСЕ на эффективность терапии ирбесартаном у больных ГБ+ГЛЖ

Наилучший ответ на терапию отмечался у носителей генотипа ID (рис.9). У них отмечается снижение САД(p<0,05) и тенденция к снижению ДАД (р=0,08), уменьшение Тмжп (с 2,0±0,4 см до 1,8±0,4 см, p=0,01), Тзс (с 1,4±0,4 см до 1,3±0,1,2см, p<0,05) и ИММЛЖ (с 166,7±47,4 г/cм2 до 137,5±45,5 г/cм2 , p=0,006). Но уменьшение E/E’ и E/Vp (p<0,05), что свидетельствует об улучшении диастолической функции, отмечено у носителей DD. у них же достоверно снизились цифры ДАД (p=0,01).

Рисунок 9. Динамика цифр АД и показателей ГЛЖ (%Δ) в зависимости от полиморфизма AСЕ у больных с ГБ+ГЛЖ.

*

*

*

*

 

Аллель D АСЕ, ассоциирующийся с большей активностью РААС, ассоциировался и с более тяжелым течением заболевания, причем именно в плане возникновения ГЛЖ, и высокой эффективностью ирбесартана: чем сильнее активация РААС, тем сильнее выражен эффект от ее подавления.

Мы выделили в особую группу 8 человек имеющих сочетание С ATR1 + ID ACE (рис. 10), т. е. генотипов наиболее чувствительных к антигипертрофическому действию ирбесартана. У этих пациентов отмечается максимальная динамика ИММЛЖ (%Δ=-28,2, р =0,02), при практически отсутствии гипотензивного эффекта.

Рис. 10. Динамика гипертрофии ЛЖ и цифр АД у носителей генотипа С ATR1 и ID ACE.

Результаты 3 этапа исследования обобщены в табл. 9.

Табл. 9. Эффективность ирбесартана и полиморфизм генов АTR1 и АСЕ

	ГКМП	ГБ+ГЛЖ
клиника	ГЛЖ	клиника	ГЛЖ	АГ
АА АTR1	++	++	++	+	++
AC+C ATR1	=	=	++	++	+
II ACE	=	=	++	++	++
ID ACE	+	+
DD ACE	++	=	++

+ - улучшение = - без динамики

ВЫВОДЫ

1.  Больные гипертрофической кардиомиопатией и гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка имеют сходную клиническую, ЭКГ и ЭхоКГ картину. Однако при ГКМП достоверно чаще встречалась асимметричная септальная гипертрофия (54,1% vs 5,7 % соответственно), были меньше КДР ЛЖ и ЛП, а также лучше диастолическая функция, чем при ГБ+ГЛЖ. Присоединение АГ к ГКМП ассоциируется с большим ФК ХСН, а так же размером ЛП.

2.  Генотип АА ATR1 является преобладающим в здоровой популяции, у больных ГБ без ГЛЖ и у больных ГКМП (64, 59 и 68%, соответственно), но особенно часто он встречается при ГКМП+АГ (87%). Доля носителей генотипа АА ATR1 достоверно ниже у больных с ГБ+ГЛЖ (47%) по сравнению с группой контроля.

3.  В здоровой популяции все варианты полиморфизма I/D ACE представлены примерно в равной степени. У больных с ГЛЖ любой этиологии достоверно чаще встречается генотип ID ACE (более чем в 60% случаев как при ГКМП, так и при ГБ+ГЛЖ). Аллель D ассоциируется с развитием ГЛЖ при ГБ, аллель I – с большей выраженностью ГЛЖ при ГКМП.

4.  При ГКМП генотип АА ATR1 ассоциируется с присоединением АГ, с большей тяжестью клинических проявлений, однако не влияет на выраженность ГЛЖ. При ГБ+ГЛЖ, напротив, носительство генотипа АА ATR1 ассоциируется с более выраженной ГЛЖ, но не c тяжестью клинических проявлений заболевания.

5.  У больных ГКМП терапия ирбесартаном была безопасна и вызвала достоверное уменьшение ИММЛЖ (на 12,5%) и улучшение клинической симптоматики, но только у носителей генотипа АА ATR1. Полиморфизм I/D АСЕ не оказывал существенного влияния на эффективность терапии ирбесартаном.

6.  У больных ГБ+ГЛЖ терапия ирбесартаном была эффективна как в плане снижения АД, так и уменьшения ГЛЖ. При этом у носителей генотипа АА ATR1преобладало гипотензивное действие препарата, а у носителей аллеля С ATR1 наоборот - достижение регресса ГЛЖ. Среди генотипов ACE наибольший эффект в плане снижения АД и уменьшения ГЛЖ проявлялся у гетерозигот ID.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ,

·  Больным с ГКМП целесообразно проводить генотипирование: определение полиморфизма А1166С ATR1.

·  В терапии больных необструктивной ГКМП можно использовать ирбесартан, однако эффективен он только у больных с генотипом АА ATR1. Фенотипическим маркером этого генотипа можно считать наличие у больных ГКМП присоединившейся артериальной гипертензии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  Анализ нарушений ритма сердца при гипертрофии левого желудочка у больных с гипертрофической кардиомиопатией и артериальной гипертонией. , В, , Т Сердечно – сосудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им. РАМН. Тезисы тринадцатого всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов 25-28.11.2007..Т.8,(6). Приложение, с.75.

2.  Генетические аспекты гипертрофии миокарда при гипертрофической кардиомиопатии и артериальной гипертонии. , , Терапевтический архив. 2008. Т. 80.(1),. 77-84.

3.  Гипертрофия левого желудочка: прогностическое значение, патогенез и возможность обратного развития. Фокус на блокаторы рецепторов к ангиотензину II. Смирнова терапия и профилактика, 2007;6(6), 1

4.  Пример использования ирбесартана в терапии необструктивной ГКМП , Женское здоровье, 2007, т 2 (4), 83 – 88

5.  Ассоциация клинической картины и выраженности гипертрофии левого желудочка с I/D полиморфизмом гена АСЕ у больных гипертрофической кардиомиопатией и гипертоническим сердцем. , , Ю Российский кардиологический журнал 2009,№2, 65-69

6.  Зависимость клинической картины гипертрофической кардиомиопатии от полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы. , , Ю Кардиологический вестник, том IV(ХVI) № 2, 2009 г., 18-22.

7.  Клиническая картина и выраженность гипертрофии левого желудочка в зависимости от полиморфизма гена ADRDВ2 у больных с гипертрофической кардиомиопатией и гипертоническим сердцем. , , Ю, Кардиологический вестник, том 1(XVI), №1, 2009 г.,.39-44

8.  Эффективность блокаторов АТ II у больных с гипертрофией левого желудочка в зависимости от полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы. , , Постнов IV Конгресса (X Конференции) ОССН «Сердечная недостаточность 2009», стр.7

9.  Эффективность блокаторов к АТП у больных ГКМП в зависимости от полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы. , , Ю Сердечная недостаточность, 2010,№ стр.

10.  Полиморфизм гена ATR1 у больных с гипертрофической кардиомиопатией и гипертоническим сердцем. , , Постнов , 2010, 2, 41 – 44

11.  Эффективность блокаторов рецепторов к ангиотензину II у больных гипертонической болезнью с гипертрофией миокарда левого желудочка в зависимости от полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы. , , Постнов кардиология, 2010, № стр.

12.  Фармакогенетические аспекты эффективности ирбесартана у больных гипертонической болезнью с гипертрофией миокарда левого желудочка. Фофанова М. Д.,., , Ю, Сердечная недостаточность, 2010, № стр.

13.  Динамическое наблюдение за больными с гипертрофической кардиомиопатией в условиях научно – диспансерного отдела. , , Юренев 2000, 9,. 45 – 48.

14.  Гипертрофия миокарда левого желудочка. Вопросы патогенеза. , , Юренев архив,2000, т72(2),72 – 77.

15.  Полиморфизм генов ренин - ангиотензиновой и бета – адренергической системы у больных гипертрофической кардиомиопатией и артериальной гипертензией с гипертрофией левого желудочка и без. , , Постнов гипертензия. 2008 год. Том 14.  №2, стр. 56. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика" (18-19 сентября 2008 года, Санкт-Петербург).

Подана заявка (регистрационный № /14(027724) на изобретение: «Способ лечения больных гипертрофической кардиомиопатией», принято решение р выдаче патента.