Влияние гипотензивной терапии на функцию эндотелия у больных с гипертонической болезнью (стр. 3 )

Динамика САД, ДАД, СрАД, ПАД и ЧСС за ночь (по данным СМАД) на фоне 16 недель антигипертензивной терапии, M+m

Показатель	Бисопролол (n=19)	Лацидипин (n=20)	Пер 2 мг/ инд 0,625 мг (n=19)
Исходно	16 нед. лечения	Δ	Исходно	16 нед. лечения	Δ	Исходно	16 нед. лечения	Δ
САД, мм рт. ст.	144,51+2,12	120,79+2,56*,#,!	-23,72+ 2,35*,!	147,26+3,20	117,12+2,31*,#, **	-29,29+ 2,99*,#, **	147,17+2,85	127,05+3,10!,**	-20,11+ 3,01*,!, **
ДАД, мм рт. ст.	78,94+ 2,47	71,76+ 2,10*,#,!	-7,71+ 2,21*,#,!	82,29+ 3,08	70,66+ 3,21*	-11,63+ 1,94*,#, **	86,09+ 2,93	72,69+ 2,42*	-13,41+ 3,32*,1, **
СрАД, мм рт. ст.	102,26+2,64	88,55+ 2,27*	-11,44+ 2,06*	103,89+2,98	88,86+ 3,21*	-14,09+ 2,87*	105,24+2,45	91,25+ 2,58*	-14,52+ 2,32*, **
ПАД, мм рт. ст.	62,00+ 1,79	51,85+ 2,07*,#,!	-10,14+ 2,14*,#,!	65,07+ 1,97	49,49+ 1,22*,#,**	-14,58+ 2,42*,#,**	63,66+ 2,43	54,93+ 1,65*,1, **	-8,73+ 2,81*,!, **
ЧСС, уд. в мин.	72,98+ 1,84	62,57+ 1,38*#!	-10,23+ 1,46*#!	68,52+ 1,85	65,86+ 2,08**	-0,20+ 3,13**	59,40+ 2,10!, **	57,16+ 1,70!, **	-2,24+ 2,03**

Примечание (для всех трех таблиц): * - p<0,05 по сравнению с исходными значениями; # - p<0,05 по сравнению с группой пер 2 мг/ инд 0,625 мг%; ! – p<0,05 по сравнению с группой лацидипина; ** - p<0,05 по сравнению с группой бисопролола

Во всех трех группах произошло достоверное снижение всех показателей СМАД, кроме ЧСС, а в группе больных, получавших бисопролол – также и достоверное снижение ЧСС. При этом, достоверно более выраженное снижение САД за день и ДАД за сутки, день и ночь было обнаружено у больных, получавших лечение фиксированной комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг по сравнению с группой бисопролола. В то же время, достоверно наибольшее снижение САД за ночь было обнаружено у больных, получавших лацидипин, по сравнению с двумя остальными группами. Наименее выраженное снижение САД и ДАД за день и ночь было обнаружено в группе больных, получавших лечение бисопрололом.

При определении функции эндотелия с помощью УЗИ ПА после 16 недель лечения в общей группе больных с ГБ признаки ДЭ были выявлены у 14 человек.

По сравнению с исходными значениями, через 16 недель антигипертензивной терапии во всех трех группах достоверно уменьшилось количество больных с признаками ДЭ, выявляемыми при помощи УЗИ ПА. При этом количество таких пациентов достоверно больше снизилось в группах, получавших лечение лацидипином и комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг, чем в группе, получавшей бисопролол (со 100 до 10%, с 89,5 до 15,8% и со 100 до 47,4%, соответственно).

На фоне 16 недель антигипертензивной терапии у больных с ГБ величина ЭЗВД ПА составила 10,3+0,5%, УК – 132,6+6,9%. В трех лечебных группах показатели состояния функции эндотелия у больных с ГБ на фоне антигипертензивной терапии в течение 16 недель выглядели следующим образом (таблица 8):

Таблица 8

Динамика показателей функции эндотелия у больных с ГБ на фоне антигипертензивной терапии

	Бисопролол (n=19)	Лацидипин (n=20)	Пер 2 мг/ инд 0,625 мг (n=19)	Контроль (n=20)
ЭЗВД исходное, %	4,07+0,78#, **	4,42+0,64#, **	5,44+0,84#	14,12+1,26
ЭЗВД 16 недель, %	8,19+0,44*, #	11,57+0,48*, #	11,17+0,49*, #
Δ% ЭЗВД	101,19+16,46*, !	161,90+17,65*	105,32+13,60*, !
ЭНВД исходное, %	15,16+0,84	16,06+0,85	16,17+0,47	17,70+1,25
ЭНВД 16 недель, %	15,07+0,77	15,57+0,84	17,15+0,53
Δ% ЭНВД	0,63+3,19	-0,44+3,24	2,67+1,92
УК исходное, %	154,13+9,92#, **	169,09+7,56#, **	149,06+3,34!, ‘	130,41+2,98
УК 16 недель, %	121,84+8,36*	141,26+7,99*	134,60+4,48*, #
Δ% УК	-21,0+5,72*, !, **	-16,44+9,22*, **, ‘	-9,66+7,20*, ‘

Примечание: *- р<0,05 по сравнению с соответствующими исходными значениями; # - p<0,05 по сравнению с контролем; ! – p<0,05 по сравнению с лацидипином; ** - p<0,05 по сравнению с комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг; ‘ – p<0,05 по сравнению с бисопрололом.

ЭЗВД достоверно увеличилась во всех трех группах, хотя, при срав-нении этих результатов с контрольной группой сохраняются достоверные отличия. УК достоверно снизилась во всех лечебных группах, при этом значения этого показателя приблизились к таковым у здоровых добровольцев. Достоверных изменений ЭНВД выявлено не было. При сравнении данных групп между собой было выявлено достоверное отличие группы бисопролола от остальных двух групп по такому показателю, как Δ% ЭЗВД, который оказался ниже, чем в остальных группах. Наибольшее увеличение ЭЗВД было выявлено в группе больных, получавших лечение лацидипином, а наименьшее – в группе пациентов, получавших бисопролол.

При исследовании концентрации NOx сыворотки и экспрессии еNOS были получены следующие результаты. После 16 недель антигипертензивной терапии у больных с ГБ концентрация NОx в сыворотке крови достоверно воз-росла и составила 46,5+4,7 мкМ/л, величина экспрессии eNOS повысилась до 112,4+5,9%. У пациентов, получавших лечение различными препаратами, эти данные выглядели следующим образом (табл. 9):

Таблица 9

Значения NOx сыворотки и экспрессии eNOS у больных с ГБ на фоне 16-ти недель антигипертензивной терапии (M+m)

	Бисопролол (n=19)	Лацидипин (n=20)	Пер 2 мг/ инд 0,265 мг (n=19)	Контроль (n=20)
NOx исходно, мкМ	41,21+3,74#	40,27+4,02#	32,73+1,53#	48,9+2,10
NOx 16 нед., мкМ	45,57+4,33#	49,40+4,08*	44,61+5,74*, #
Δ% NOx	10,58+5,53	22,66+7,05*, !	36,29+17,81*, !
eNOS исходно, %	98,57+5,32	101,66+5,44	104,80+6,35	106,10+3,50
eNOS 16 нед., %	104,67+16,66	116,63+5,44*	111,53+4/56
Δ% eNOS	8,00+6,40	16,62+6,30*, !	8,02+3,27*, ‘

Примечание: * - 0,05 по сравнению с исходными значениями,

# - p<0,05 по сравнению с контрольной группой, ! – p<0,05 по сравнению с группой бисопролола, ‘p<0,05 по сравнению с группой лацидипина.

В группах пациентов, получавших лацидипин и комбинацию пер 2 мг/ инд 0,625 мг, отмечено достоверное увеличение содержания NOx сыворотки и экс-прессии eNOS. У больных, получавших терапию бисопрололом, была отмечена тенденция к повышению содержания NOx сыворотки и увеличению уровня экспрессии eNOS. Наибольшее увеличение концентрации NOx сы-воротки наблюдалось в группе, получавшей фиксированную комбинацию пер 2 мг/ инд 0,625 мг, наименьшее – у больных, получавших лечение бисопрололом. Наибольшее возрастание экспрессии еNOS было выявлено у пациентов, получавших лацидипин, наименьшее – в группе, получавшей терапию бисопрололом.

При сравнении между собой показателей функции эндотелия в группе бо-льных, достигших целевого значения АД и пациентов, у которых целевое значе-ние АД не было достигнуто, были получены следующие результаты (рис.1).

Примечание: *- p<0,05 по сравнению с группой, не достигшей целевого

значения АД, # - p<0,05 по сравнению с исходными значениями.

Рис. 1

Динамика показателей функции эндотелия у больных с ГБ, достигших и не достигших целевых значений АД на фоне 16-ти недель антигипертензивной терапии

Как у больных, достигших целевых значений АД, так и у пациентов, у которых целевое АД не было достигнуто, наблюдалось достоверное увеличение ЭЗВД и уменьшение УК. В то же время, в группе больных, достигших целевых значений АД было отмечен достоверно более высокий прирост ЭЗВД и снижение УК по сравнению с группой больных, у которых не были достигнуты целевые значения АД.

При сравнении показателей NO-продуцирующей функции эндотелия в группе больных, достигших целевых значений АД с группой больных, у которых целевые значения АД не были достигнуты, были получены следующие результаты (рис. 2).

Примечание: # - p<0,05 по сравнению с исходными значениями.

У больных, достигших целевых значений АД, в отличие от пациентов, не достигших целевого АД, наблюдался достоверный прирост содержания NOx сыворотки и экспрессии еNOS по сравнению с исходными значениями.

Рис. 2

Динамика показателей NO-продуцирующей функции эндотелия у больных с ГБ, достигших целевого АД и у пациентов, не достигших целевых значений АД

Улучшение состояния эндотелия, наблюдаемое как у больных с ГБ, достигших целевых значений АД, так и у лиц, у которых целевое АД не было достигнуто, позволяет сделать предположение о благоприятном влиянии антигипертензивной терапии на функцию эндотелия. Однако, большая выраженность такого благоприятного влияния у пациентов, достигших целевого уровня АД, может свидетельствовать о наличии механизмов восстановления функции эндотелия, связанных не только с непосредственным воздействием антигипертензивных препаратов.

При корреляционном анализе взаимосвязи между улучшением показателей функции эндотелия и параметров СМАД было обнаружено наличие достоверной отрицательной связи между уровнем среднесуточного, дневного и ночного САД, с одной стороны и величиной ЭЗВД и содержанием NOx в сыворотке крови, с другой. Также было обнаружено наличие прямой достоверной связи между снижением уровня среднесуточного, дневного и ночного АД и величины УК. Отмечается наличие обратной зависимости уровня экспрессии еNOS от величины дневного и ночного САД и тенденция к обратной зависимости уровня экспрессии еNOS от величины среднесуточного САД.

Таким образом, было обнаружено наличие взаимосвязи между снижением АД и улучшением функции эндотелия.

При корреляционном анализе взаимосвязи между изменением результатов функциональных проб и NO-продуцирующей функции эндотелия были получены следующие результаты. У пациентов, получавших терапию лацидипином, выявлено наличие достоверной положительной связи между усилением ЭЗВД ПА, увеличением содержания NOх в сыворотке крови и возрастанием экспрессии eNOS. У больных, получавших лечение фиксированной комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг, обнаружено наличие достоверной положительной связи между увеличением ЭЗВД ПА и усилением экспрессии eNOS и тенденция к увеличению концентрации NOx в сыворотке крови при усилении ЭЗВД ПА. У пациентов, получавших бисопролол, не было выявлено взаимосвязи между изменением значения функциональных проб и NO-продуцирующей функции эндотелия. Вместе с тем, во всех трех группах было обнаружено наличие достоверной положительной связи между содержанием NOх в сыворотке крови и уровнем экспрессии eNOS.

Различная степень улучшения эндотелиальной функции у больных с ГБ, получавших разные препараты, может быть связана с особенностями действия этих медикаментов. Так, благоприятное влияние бисопролола может быть объяснено уменьшением гемодинамического сдвига, то есть фактора, вызывающего механическое повреждение эндотелия. Подтверждением этой гипотезы может быть работа и соавт. (, 1996). Положительное влияние АК может быть обусловлено их антиоксидантным эффектом (, 2002). При этом, используемый нами лацидипин отличается наиболее высокой липофильностью, и, следовательно, большой биодоступностью, чем может объясняться выраженность благоприятного воздействия этого препарата на эндотелий, наблюдаемая в нашей работе (, 1999). Ингибиторы АПФ, во-первых, предотвращают расщепление брадикинина, который является одним из самых мощных стимуляторов выработки NO, а, во-вторых, блокируют образование ангиотензина II (, 2001). Таким воздействием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему может быть обусловлено благоприятное влияние на состояние эндотелия фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг.

Переносимость лечения

В целом, лечение указанными препаратами хорошо переносилось. Четверым больным, получавшим терапию бисопрололом, потребовалось снизить дозу препарата с 10 мг до 5 мг в сутки вследствие брадикардии менее 50 в минуту. Такие нежелательные явления, как сухой кашель, гиперемия лица и пастозность голеней были выражены в легкой степени и не потребовали отмены или изменения дозировки препаратов.

Таким образом, на фоне нормализации АД у больных с ГБ II стадии отмечено достоверное улучшение функции эндотелия по данным УЗИ ПА: увеличение ЭЗВД во всех лечебных группах, а в группах, получавших лацидипин и комбинацию пер 2 мг/ инд 0,625 мг также отмечалось достоверное снижение УК. На фоне лечения лацидипином и комбинацией пер 2 мг/ инд 0,625 мг отмечено дос-товерное увеличение содержания NOx в сыворотке крови и достоверное увеличение экспрессии еNOS. У больных, получавших бисопролол, была выявлена лишь тенденция к возрастанию этих показателей.

Итак, у абсолютного большинства больных с ГБ II стадии имеется дисфункция эндотелия. На фоне терапии всеми тремя исследуемыми препаратами при нормализации АД отмечено улучшение функции эндотелия при оценке с помощью УЗИ плечевой артерии. Лабораторные показатели состояния эндотелиальной функции, такие как содержание стабильных метаболитов NO в сыворотке крови и экспрессия эндотелиальной NO-синтазы, достоверно повышались у больных, получавших лацидипин и комбинацию периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг, тогда как в группе больных, получавших бисопролол, была выявлена только тенденция к возрастанию этих показателей.

ВЫВОДЫ

1)  У некурящих пациентов среднего и пожилого возраста с ГБ I-II степени по данным исследования плечевой артерии при помощи ультразвука высокого разрешения (проба с реактивной гиперемией) величина ЭЗВД менее 10% встречалась в 96,6% случаев, тогда как у здоровых добровольцев того же пола и возраста – лишь в 5% случаев.

2)  У данного контингента больных ГБ имеется снижение суммарного содержания нитратов и нитритов в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами того же пола и возраста, то есть, стабильных метаболитов NO, что коррелирует с величиной ЭЗВД по данным исследования плечевой артерии при помощи ультразвука высокого разрешения.

3)  Терапия бисопрололом в дозе 5-10 мг, лацидипином в дозе 4-8 мг и фиксированной комбинацией периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг в течение 16 недель оказалась одинаково эффективной как с точки зрения снижения уровня офисного АД, так и с точки зрения достижения целевых значений АД.

4)  При анализе данных СМАД, лечение в течение 16 недель лацидипином в дозе 4-8 мг и фиксированной комбинацией периндоприл 2 м/ индапамид 0,625 мг привела к достоверному снижению систолического, диас-толического и пульсового АД как в дневное, так и в ночное время, а терапия бисопрололом в дозе 5-10 мг в течение такого же времени – также к достоверному уменьшению среднесуточной, среднедневной и средненочной ЧСС.

5)  Через 16 недель лечения во всех группах отмечено достоверное увеличений ЭЗВД плечевой артерии, что свидетельствует об улучшении функции эндотелия. Наилучшие результаты выявлены в группе больных, получавших терапию лацидипином в дозе 4-8 мг/сут.

6)  У больных с ГБ II стадии, получавших лацидипин в дозе 4-8 мг/сут. и фиксированную комбинацию периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг через 16 недель лечения достоверно увеличилось суммарное содержание нитратов и нитритов в сыворотке крови и уровень экспрессии еNOS.

7)  Увеличение ЭЗВД плечевой артерии, концентрации NOx в сыворотке крови и величины экспрессии еNOS обратно коррелирует со степенью снижения АД по данным СМАД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1)  Больным с ГБ показано исследование состояния эндотелия при помощи УЗИ плечевой артерии и/или определения биохимических маркеров NO-продуцирующей функции эндотелия с целью выявления нарушения функции эндотелия для дифференцированной тактики ведения пациентов.

2)  У пациентов с ГБ и признаками дисфункции эндотелия при отсутствии специальных показаний более целесообразным является применение лацидипина в дозе 4-в мг/сут. и фиксированной комбинации периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  , . «Старение и дисфункция эндотелия». Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004, №4, с. 83 – 89.

2.  , . «Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях». Кардиология 2005, №2, с. 59 – 62.

3.  , , . «Современный взгляд на проблему лечения дислипидемий: новые возможности статинов». Consilium Medicum 2005, №5, с. 375 – 379.

4.  , , . «Влияние антигипертензивной терапии на функцию эндотелия у больных с эссенциальной артериальной гипертензией» Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам», Томск, октябрь 2004–с. 149.

5.  , , . «Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия». Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам», Томск, октябрь 2004 – с. 368.

6.  , , . «Частота поражения органов-мишеней у больных артериальной гипертензией 2-3 степени». Тезисы докладов XII российского национального конгресса «Человек и лекарство», с. 501.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ Артериальная гипертензия

АД Артериальное давление

АК Антагонисты кальция

ГБ Гипертоническая болезнь

ДАД Диастолическое артериальное давление

ДЭ Дисфункция эндотелия

КЭБ Культура эндотелиоцитов быка

ПА Плечевая артерия

ПАД Пульсовое артериальное давление

Пер 2 мг/инд 0,625 мг Фиксированная комбинация периндоприл 2 мг/ индапамид 0,625 мг

РГ Реактивная гиперемия

САД Систолическое артериальное давление

СМАД Суточное мониторирование артериального давления

СрАД Среднее АД

УЗИ Ультразвуковое исследование

УК Ускорение кровотока

ЧСС Частота сердечных сокращений

ЭЗВД Эндотелий-зависимая вазодилатация

ЭНВД Эндотелий-независимая вазодилатация

eNOS Эндотелиальная NO-синтаза

NOx Стабильные метаболиты оксида азота

NO Оксид азота