Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах 14.00.05 – внутренние болезни (стр. 1 )

На правах рукописи

Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах

14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва

2008

Работа выполнена в Муниципальном учреждении Городская клиническая больница (г. Жуковский)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

академик РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор

доктор медицинских наук,

профессор

Ведущая организация:

Федеральное Государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава».

Защита состоится «__» _______ 2008 г. в ___ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.123.01 при ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Росздрава» ( Москва, ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Росздрава» ( Москва, ).

Автореферат разослан «___» ___________ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

На протяжении более 100 лет продолжаются весьма интенсивные поиски механизмов развития артериальной гипертензии (АГ). Понимание патогенеза АГ необходимо не только для разработки новых антигипертензивных средств, но и для правильного выбора препаратов, которые для каждого конкретного пациента были бы не только эффективны, но и безопасны. Однако множественность механизмов патологического повышения артериального давления (АД) пока не позволяет разработать единую концепцию развития АГ.

В силу этого Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по гипертонии/Европейского общества кардиологов (2003, 2007 гг.) практически не рассматривают механизмы АГ и даже не выделяют факторы риска ее развития. Представленные же там факторы риска используются как элемент системы определения вероятности развития не столько собственно АГ, сколько сердечно-сосудистых осложнений в целом. Другими элементами этой системы стратификации в Рекомендациях 2007 года, как известно, являются степень АГ, наличие поражения органов мишеней, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и ассоциированных клинических состояний.

В Европейских рекомендациях по АГ 2003 года небольшое место было отведено рассмотрению генетических механизмов развития повышения АД. В качестве весьма вероятных факторов риска выделялись неблагоприятные варианты полиморфизма генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ангиотензиноген, ангиотензин-превращающий фермент, рецепторы I типа ангиотензина II). Однако в Рекомендациях 2007 года указывается лишь то, что АГ является полигенным заболеванием. Большая осторожность позиции в последнем документе обусловлена противоречивостью получаемых данных.

На настоящий момент времени общепринятой точкой зрения является то, что одним из важнейших факторов риска развития АГ является возраст (, , и др., 1997). Получены данные, что «скачок» вероятности появления АГ приходится на весьма узкий возрастной диапазон 32-35 лет, а затем до 55-60 лет продолжается крутой линейный её рост с некоторым снижением скорости роста после 60 лет. При этом достаточно четко можно выделить три возрастных диапазона, для которых характерны особенности структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса у пациентов с АГ (, 2003). С учетом этих обстоятельств можно предположить, что АГ, манифестирующая в возрасте до 35 лет, по механизмам своего развития отличается от АГ, появившейся в возрасте 35-55 и, соответственно, старше 55 лет. Как следствие, комбинации факторов риска, влияющих на манифестацию АГ, и связанных с нею патологических изменений (поражения органов-мишеней, метаболических нарушений, ассоциированных клинических состояний) в организме, в различных возрастных диапазонах могут иметь различный характер.

Цель исследования

Изучить структуру факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и патологических изменений со стороны морфологических и функциональных параметров сердечно-сосудистой системы, показателей углеводного и липидного обмена, ряда полиморфизмов генов РААС и оценить их ассоциацию с фактом наличия АГ в возрастных группах до 35 лет, 35-55 лет и старше 55 лет.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ анамнестических данных, антропометрических, биохимических показателей, гемодинамических и морфометрических параметров у больных АГ и лиц с нормальным АД в различных возрастных группах.

2. Провести оценку величин отношения шансов наличия АГ в трех возрастных диапазонах в зависимости от факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и других патологических изменений, потенциально связанных с формированием АГ.

3. Изучить характер распределения вариантов полиморфизмов генов, кодирующих структуры РААС у больных АГ и лиц с нормальным АД в различных возрастных группах.

Научная новизна

Проведенный в настоящей работе сравнительный анализ позволил впервые выявить группы факторов риска развития ССЗ, поражений органов-мишеней и метаболических изменений, характеризующихся достоверной ассоциацией с АГ в каждом из трех возрастных диапазонов. Было показано, что наличие АГ во всех выбранных возрастных интервалах достоверно ассоциировано с выявлением признаков метаболического синдрома и признаками поражения крупных сосудов и сердца. При этом, в молодом возрасте признаки абдоминального ожирения, базальная гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, а также диастолическая дисфункция ЛЖ характеризовались достоверно более высокой ассоциацией с АГ по сравнению со средней и старшей возрастными группами. Для средней возрастной группы выявлена более высокая ассоциация с АГ по сравнению с молодым возрастом при наличии семейного анамнеза ранних ССЗ, избыточной массы тела, базальной гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертрофии миокарда ЛЖ, с достоверным снижением этой величины в возрасте старше 55 лет для гипергликемии и ГЛЖ. Гипертриглицеридемия, снижение ХС ЛПВП, утолщение комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии, а также повышение скорости распространения пульсовой волны по эластическим артериям характеризовались примерно равной степенью ассоциации с фактом наличия АГ во всех трех возрастных интервалах. Проведение генотипирования по полиморфизмам генов, кодирующих элементы РААС (AGT Т174М, АСЕ, AGTR1) выявило ассоциацию аллелей C (ген AGT174), D (ген ACE) и A (ген AGTR) с наличием АГ во всех возрастных группах. Следует также отметить, что в настоящем исследовании не было установлено достоверной ассоциации курения с АГ.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют судить о прогностической значимости различных факторов риска развития ССЗ и патологических изменений в трех возрастных группах, что может рассматриваться как практическая основа для выбора способов первичной профилактики модифицируемых факторов риска, вторичной профилактики артериальной гипертензии, а также предупреждения поражения органов-мишеней и ассоциированных заболеваний с учетом фактора возраста.

В результате проведенного исследования получены данные о структурном полиморфизме генов РААС у пациентов с АГ и лиц с нормальным АД в трех возрастных группах.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.  Наличие АГ во всех трех выбранных возрастных интервалах (до 35 лет, 35-55 лет и старше 55 лет) достоверно ассоциировано с выявлением признаков метаболического синдрома и признаками поражения крупных сосудов и сердца.

2.  Для АГ у лиц до 35 лет характерно выявление признаков абдоминального ожирения; базальной гипергликемии и гиперинсулинемии; инсулинорезистентности; диастолической дисфункции ЛЖ по критерию Ve/Va, для АГ у лиц в возрастном диапазоне от 35 до 55 лет - выявление семейного анамнеза ранних ССЗ, избыточной массы тела, базальной гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертрофии миокарда ЛЖ и для АГ у лиц старше 55 лет - избыточная масса тела, увеличение соотношения ОТ/ОБ, базальная гипергликемия, инсулинорезистентность, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и снижение ХС ЛПВП (компоненты метаболического синдрома), а также признаки поражения крупных сосудов (повышение скорости пульсовой волны по сосудам эластического типа, утолщение комплекса «интима-медиа») и сердца (гипертрофия миокарда ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ по критерию Ve/Va).озрастной группы при наличии каждого из компонентов метаболического синдрома (ми с нормальным АД этой же

3.  Аллели C (ген AGT174), D (ген ACE) и A (ген AGTR) достоверно ассоциированы с наличием АГ во всех возрастных группах. Для аллелей C (ген AGT174), А (ген AGTR) характерна тенденция к снижению величин ОШ наличия АГ в средней и старшей возрастных группах по сравнению с молодым возрастом, не имевшая статистической значимости в исследуемой выборке.

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Материалы, полученные в ходе выполнения настоящего исследования, используются для методических разработок отдела профилактики сердечно-сосудистых заболеваний Центрального Федерального Округа (ЦФО) на базе городской клинической больницы г. Жуковский.

Апробация и публикация материалов исследования

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены 02.07.08. По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы. Результаты исследования были доложены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (9-11 октября 2007 г.), Национальном Съезде терапевтов (ноябрь 2007 г.), а также на научно-практических кардиологических конференциях в Московской области и ЦФО (2007).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 10 рисунками. Список литературы содержит 157 источников, из них 92 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами было проведено одномоментное, контролируемое исследование на группе больных артериальной гипертензией, у которых при повторных клинических осмотрах регистрировались величины АД ≥140/90 мм рт ст. и при детальном обследовании в условиях кардиологического стационара не было выявлено конкретной причины повышенного АД и группе лиц с нормальными цифрами АД. Исследование проводилось на базе кардиологического отделения городской клинической больницы г. Жуковский. Всеми обследуемыми перед началом работы было подписано информированное согласие. В исследование не включались пациенты с симптоматическими АГ, нестабильной стенокардией, перенесшие инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 месяцев, страдающие пороками сердца, гемодинамически значимыми нарушениями ритма и проводимости, сахарным диабетом (СД) 1 типа или СД 2 типа, требующим медикаментозной коррекции инсулином, пациенты с сердечной недостаточностью IV ФК (NYHA), с активными заболеваниями печени и почек, беременные и кормящие грудью женщины, лица злоупотребляющие алкоголем, а также пациенты с другими тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Был обследован 91 пациент с первичной артериальной гипертензией в возрасте от 17 до 75 лет. Из них мужчин – 40 человек (44 %), женщин –%). Контрольную группу составили 158 лиц с нормальными цифрами АД: 77 мужчин (48,7 %) и 81 женщина (51,3 %). Все обследованные согласно поставленным задачам были разделены на три возрастные подгруппы: до 35 лет; от 35 до 55 лет и старше 55 лет. Возрастные интервалы были выбраны на основании уже имеющихся литературных данных (, 2003; , 2004). Таким образом, было сформировано три подгруппы больных АГ, а из лиц с нормальными цифрами АД по такому же принципу три подгруппы контроля (таблица 1). Средний возраст пациентов в подгруппах сравнения составил: 25,2±6,4; 46,7±3,6 и 64,2±4,1 лет соответственно. Средний возраст в подгруппах контроля: 27,1±6,3; 46,4±5,4; 66,5±5,2 лет соответственно (при парном сравнении средний возраст подгрупп в каждом из трех возрастных интервалов достоверно не различался, р>0,05).

Таблица 1

Возрастно-половой состав групп больных АГ и лиц с нормальными цифрами АД

Возраст, лет	Основная группа	Контрольная группа
муж	жен	Всего	муж	жен	Всего
До 35	10	8	18	38	31	69
35-55	17	17	34	25	28	53
Старше 55	13	26	39	14	22	36
Всего	40	51	91	77	81	158

Примечание: различия между обследованными основной и контрольной групп по возрастно-половому составу статистически не значимы - р> 0,05.

Как следует из приведенных в таблице 1 данных, в группе до 35 лет среди гипертоников (55,6 %), как и среди лиц с нормальными цифрами АД (55,1 %) преобладали мужчины. В средней возрастной группе количество мужчин и женщин в основной (50% и 50%) и контрольной (47,2% и 52,8% соответственно) группах было примерно одинаковым. В возрасте старше 55 лет большинство обследованных в обеих группах составили женщины (66,7% в основной группе и 61,1% в контрольной).

Среди обследованных ишемическая болезнь сердца (ИБС) была диагностирована у,8 %) пациентов в основной группе и,2 %) в группе контроля, из них,4 %) и 4 (2,5 %) пациента соответственно перенесли в анамнезе Q-инфаркт миокарда. Сахарным диабетом 2-го типа в основной группе страдали 17 больных (18,7 %), в группе контроля - 9 (5,7 %). Другие сопутствующие заболевания (хронические обструктивные заболевания легких, язвенная болезнь и др.) находились в стадии ремиссии и, практически, не влияли на клиническую картину основного заболевания.

В таблице 2 представлена характеристика уровня АД больных АГ в группах сравнения в различных возрастных диапазонах согласно рекомендациям ВНОК (2004 г.).

Таблица 2

Характеристика уровня АД у больных АГ в различных возрастных диапазонах

Уровень АД, мм рт ст.	Возрастные группы	Всего n =91
До 35 лет n = 18	35 – 55 лет n = 34	> 55 лет n = 39
140/90-159/99	11	15	12	38
160//109	5	16	17	38
≥ 180/110	2	3	10	15

Средняя длительность АГ в обследуемых группах гипертоников составила: 2,6 ±0,6 года в возрасте до 35 лет; 7,5 ±2,9 лет в возрастном интервале 35-55 лет; 9,4 ±3,1 года в возрасте старше 55 лет.

Гипертоники получали плановую антигипертензивную терапию бета-адреноблокаторами (атенолол, метопролол), ингибиторами АПФ (эналаприл, периндоприл), диуретиками (гипотиазид, индапамид).

Обследование состояло из следующих этапов: общеклиническое, лабораторные и инструментальные исследования, анализ генетического полиморфизма.

Общеклиническое исследование.

Включало в себя опрос, изучение анамнеза, физикальное исследование, неоднократное измерение АД, регистрацию ЭКГ. Определение АД проводилось по методу согласно требованиям ВНОК (2004). Полученные данные заносились в специальную карту, где регистрировались следующие сведения: паспортные данные (пол, возраст), диагноз согласно классификации АГ (ВНОК, 2004), семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - заболеваемость родителей обследуемых ССЗ в возрасте до 55 лет у мужчин и до 65 лет у женщин, длительность АГ, курение в настоящее время, а также сопутствующие заболевания. Нами также регистрировались следующие антропометрические показаиндекс массы тела (ИМТ), рассчитываемый по формуле – масса тела (кг) / рост (м²) (, 1983; Pyorala K. et al., 1994); 2) индекс талия/бедро (ОТ/ОБ), который определялся вычислением отношения периметра талии к периметру бедер.

Лабораторные исследования.

В работе определялись также ряд биохимических показателей сыворотки крови. 1) показатели липидного обмена: уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ). Определение проводили турбометрическим методом по Бурштейну и Самаю. 2) Параметры состояния углеводного обмена: базальная гликемия и инсулинемия, индекс инсулинорезистентности (ИИР). Исследование содержания базального уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) крови проводилось на иммунохемолюминисцентном анализаторе «Immulite» (США). За нормальные показатели инсулина плазмы принимались значения 6-27 мкЕд/мл. Для оценки чувствительности тканей к инсулину высчитывался индекс инсулинорезистентности (ИИР) по критерию НOMA - инсулин натощак (мкЕд/мл) Х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5 ( 2003). Значение, превышающее 2,77, расценивалось как состояние инсулинорезистентности.

Забор крови из локтевой вены производили утром, натощак, предшествовавшие 2 недели больные не принимали лекарственных средств, способных значимо повлиять на показатели липидного и углеводного обмена (сахароснижающие, гиполипидемические и гормональные препараты).

Инструментальные исследования.

Состояние внутрисердечной гемодинамики оценивалось по данным эхокардиографического обследования на ультразвуковом аппарате IDEA AU 4 (Италия, «Esoute Biomedica»). Оценивались: толщина миокарда межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка в диастолу, конечный диастолический размер (КДР) левого желудочка; индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) согласно формуле R. B.Devereux (1977). Параметры диастолической функции ЛЖ (IVRT, Ve/Va) оценивались с помощью трансмитральной допплерографии.

С целью оценки ремоделирования артерий крупного калибра нами определялись: 1) толщина комплекса интима/медиа (КИМ), которая вычислялась методом дуплексного сканирования общих сонных артерий в области 1 см проксимальнее бифуркации на ультразвуковом аппарате IDEA AU 4 (Италия, «Esoute Biomedica»); 2) скорость распространения пульсовой волны (СПВ) по крупным сосудам оценивалась на плече-лодыжечном сегменте посредством объемной сфигмографии, выполненной на аппарате VaSera-1000 («Fukuda Denshi», Япония).

Анализ генетического полиморфизма.

Все обследуемые были протипированы на следующие структурные полиморфизмы: I/D – полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ); M/T174 и М/Т235 полиморфизмы гена ангиотензиногена (AGT); А/С полиморфизм гена рецептора 1 типа ангиотензина II (AGTR1). Выделение ДНК производилось из лейкоцитов периферической крови стандартными методами. Анализ генетического полиморфизма осуществляли методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК с использованием локусспецифичных олигонуклеотидных праймеров с последующей рестрикцией амплифицированного участка ДНК эндонуклеазой DspT I и электрофорезом в полиакриламидном геле.

Статистическая обработка результатов обследования.

Полученные результаты были обработаны на персональном компьютере с помощью прикладных программ "Statistica for Windows" версия 6.0 с использованием математических методов описательной, параметрической и непараметрической статистики для связанных и независимых выборок. На первом этапе статистической обработки сравнивались средние значения параметров основной и контрольной групп в трех возрастных диапазонах по критерию U – Манна Уитни. Различия средних величин считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Относительный риск АГ для каждого патологического признака рассчитывался по значению отношения шансов (ОШ) по формуле: ОШ = (a+0,5)x(d+0,5)/(b+0,5)x(c+0,5), где a – число больных с наличием и b - с отсутствием данных патологических изменений или данного фактора риска среди больных, c и d – число здоровых с наличием и отсутствием данных патологических изменений или данного фактора риска соответственно; параметр 0,5 в этой формуле используется как поправка на малочисленность выборки. Для оценки значимости ОШ использовался 95 % доверительный интервал (ДИ). Различия между группами считались значимыми, если ДИ располагался в области справа от единицы. Различия между двумя величинами ОШ считались значимыми, если их 95 % ДИ не перекрывались.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Результаты исследования анамнестических факторов риска у лиц с нормальным АД и больных АГ

При сравнении основной и контрольной групп в возрасте до 35 лет (рис.1) не было выявлено статистически значимых различий частоты встречаемости отягощенной наследственности по ССЗ: в группе больных АГ - 55,6 % против 33,3 % в контрольной группе (р>0,05). Отношение шансов ассоциации заболевания с данным фактором риска также было недостоверно выше в основной группе - ОШ = 1,72 (табл. 3). В среднем возрастном диапазоне (рис. 1) частота этого фактора риска в основной группе (67,6 %) была статистически значимо больше, чем в контрольной – 26,4 % (р<0,001). Отношение шансов ассоциации АГ с данным фактором риска также было достоверно выше в основной группе и составило 5,82 (табл. 3). В старшей возрастной группе (рис. 1) при сравнении частоты встречаемости фактора риска в группе больных АГ (41,0 %) и в контрольной группе (27,8 %) не было получено статистически значимых различий (р>0,05). Величина отношения шансов наличия АГ при данном факторе риска была недостоверно больше в основной группе - 1,80 (95% ДИ: 0,79; 2,82) (табл. 3). При сравнении частоты встречаемости отягощенной наследственности среди всех больных АГ (53,8 %) и среди лиц с нормальным АД (29,4%) различия были достоверными (р<0,001). Общий показатель ОШ наличия АГ составил 2,76 (95% ДИ: 1,06; 5,14).

На рис. 2 продемонстрировано, что наследственность по ССЗ является наиболее значимым фактором риска АГ в возрастном интервале 35-55 лет. При этом показатели ОШ достоверно отличались между возрастным диапазономлет и двумя другими возрастными интервалами (р<0,05).

Вторым изучаемым фактором риска, выявляемым при сборе анамнеза, было курение. При парном сравнении частоты встречаемости курения в группах гипер - и нормотоников в трех возрастных диапазонах статистически значимых различий не было выявлено (таблица 3; рис.1). При сравнении частоты встречаемости этого фактора риска среди всех гипертоников (26,4 %) и нормотоников (27,8 %) различия также не были достоверными (р>0,05). Статистически значимые различия (р<0,05) были получены при сравнении частоты встречаемости курения в подгруппах больных АГ и лиц с нормальными цифрами АД в старшей возрастной группе с подгруппами двух других возрастных интервалов (рис. 1). Величина отношения шансов наличия АГ на фоне курения была недостоверно выше во всех возрастных группах (рис. 2) и не различалась между тремя выбранными возрастными интервалами (р> 0,05). В возрасте до 35 лет она составила 1,27 (95% ДИ: 0,51; 3,14). В средней возрастной группе - 1,11 (95% ДИ: 0,51; 2,42), в возрасте старше 55 лет - 1,11 (95 % ДИ: 0,38; 2,36). Общая величина ОШ наличия АГ при условии курения составила 0,93 (95 % ДИ: 0,53; 1,34).

*

Примечание: 1с - группа больных АГ до 35 лет; 1к - лица с нормальным АД в возрасте до 35 лет; 2с – больные АГ в возрасте 35-55 лет; 2к – лица с нормальным АД в возрасте 35-55 лет; 3с – больные АГ старше 55 лет; 3к – лица с нормальным АД старше 55 лет.

* - р < 0,05 – при сравнении с группой 2 к.

Таблица 3

Величины отношения шансов наличия АГ при выявлении анамнестических факторов риска в трех возрастных диапазонах

Фактор	Относительный риск (ОШ) (95 % Доверительный интервал)
< 35 лет n=87	35-55 лет n=87	> 55 лет n=75
Неблагоприятная наследственность по ССЗ	1,72 * (0,59; 2,98)	5,82 ** (3,03; 8,73)	1,80 (0,79; 2,82)
Курение	1,29 (0,51; 2,44)	1,11 (0,51; 2,42)	1,11 (0,38; 3,36)

Примечание: * - р < 0,05 при сравнении возрастных групп до 35 лет и от 35 до 55 лет;