На правах рукописи
ОШОРОВА
Светлана Дашеевна
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ЗОФЕНОПРИЛА И β1-АДРЕНОБЛОКАТОРА НЕБИВОЛОЛА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ОЖИРЕНИЕМ
14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени Росздрава
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор
МОРОЗОВА Татьяна Евгеньевна
Доктор медицинских наук, профессор
РОМАНЦОВА Татьяна Ивановна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
ЛЕОНОВА Марина Васильевна
Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор
МАКОЛКИН Владимир Иванович
Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов
Защита диссертации состоится « » 2010 года в « » часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени Росздрава ( г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени Росздрава ( г. Москва, Нахимовский проспект)
Автореферат разослан « » 2010 года
Ученый секретарь
Диссертационного совета
доктор медицинских наук АРХИПОВ
Владимир Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Артериальная гипертония (АГ) в Российской Федерации, как и во всех странах с развитой экономикой, является одной из актуальных медико-социальных проблем. По результатам эпидемиологического исследования в 2006 г. в России распространенность АГ составляла 39,5%, лечились 59,4%, а эффективно лечились только 21,5% больных ( и соавт., 2006). Наряду с этим во всем мире в последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа лиц, страдающих ожирением (Flegal K. M. et al., 2002; Mokdad A. H. et al., 2003). В России не менее 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25% - ожирение (, 2003).
В большом количестве исследований продемонстрирована тесная взаимосвязь между АГ и ожирением (Kanai H. et al., 1990; Dyer A. R. et al., 1999; Guagnano M. T. et al., 2001; Doll S. et al., 2002; Siani A. et al., 2002; Unger RH, 2003). Вероятность развития АГ у лиц среднего возраста с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела (Community Hypertension Evaluation Clinic Study). Во Фрамингемском исследовании показано, что систолическое и диастолическое артериальное давление (САД и ДАД) связаны с повышением массы тела - на каждые лишние 4,5 кг САД повышается на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин (Hubert H. B., 1983).
В патогенезе АГ у лиц с ожирением большое значение придается активации симпато-адреналовой системы (САС) (Weyer C. et al., 2000; Hall J. E. et al., 2001), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (Zang, 2000; Hall J. E. et al., 2001), а также эндотелиальной дисфункции (Mather K. J. et al., 2002; Caballero A. E., 2003), одним из важных компонентов которой является увеличение продукции вазоконстрикторных субстанций (эндотелин‑1, тромбоксан А2, простагландин F2).
В настоящее время жировая ткань признана крупнейшим эндокринным органом (Ouchi N. et al., 2003; Fantuzzi G. et al., 2005; Scherer P. E., 2006), секретирующим широкий спектр биологически активных веществ, названных адипокинами, оказывающих влияние на процессы прогрессирования атеросклероза, тромбообразования, инсулинорезистентность и пр. Среди них интерлейкины, фактор некроза опухоли-α, ингибитор тканевого активатора плазминогена-1, ангиотензиноген, лептин, резистин, оментин и др., большинство из которых оказывают негативные кардиометаболические эффекты, способствуя формированию провоспалительного статуса (Corica F., 1999; Hall J. E. et al., 2001; Haynes W. G., 2005). Выявлены взаимосвязи между гиперлептинемией и активацией САС в патогенезе АГ у больных с ожирением (Hall J. E. et al., 2001; Rahmouni K. et al., 2004). Напротив, уровень адипонектина снижен у лиц с ожирением, и этот адипокин выступает в качестве ингибитора воспалительного процесса (Iwashima Y et al, 2004; Hopkins T. A. et al., 2007). Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что низкий уровень адипонектина способствует развитию ассоциированных с ожирением состояний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, инсулинорезистентность и воспаление (Adamczak M., 2003).
В связи с этим представляется важным оценивать антигипертензивную эффективность, возможности органопротекции, а также влияние на активность биологически активных веществ жировой ткани (адипокинов, эндотелинов и пр.) лекарственных средств, блокирующих активность РААС и САС у больных АГ в сочетании с ожирением.
Цель исследования
Оптимизация фармакотерапии больных АГ в сочетании с ожирением ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) зофеноприлом и β1‑адреноблокатором небивололом на основе изучения параметров кардиогемодинамики, активности лептина, адипонектина и эндотелина-1.
Задачи исследования
1. Изучить параметры суточного мониторирования артериального давления (СМАД), морфо-функциональные показатели сердца, активность системы адипокинов (лептин, адипонектин) и эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением.
2. Оценить изменение показателей кардиогемодинамики у больных АГ в сочетании с ожирением на фоне терапии ингибитором АПФ зофеноприлом и β1‑адреноблокатором небивололом.
3. Изучить динамику активности адипокинов (лептин, адипонектин) и эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением на фоне терапии ингибитором АПФ зофеноприлом и β1-адреноблокатором небивололом.
4. Оценить взаимосвязи показателей кардиогемодинамики, активности адипокинов и факторов сердечно-сосудистого риска (АГ, курение, дислипидемия, ожирение), а также гемодинамических и метаболических эффектов ингибитора АПФ зофеноприла и β1‑адреноблокатора небиволола у больных АГ в сочетании с ожирением.
5. Разработать практические рекомендации по применению ингибитора АПФ зофеноприла и β1‑адреноблокатора небиволола у больных АГ в сочетании с ожирением.
Научная новизна
Впервые в нашей стране проведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование, включающее оценку возможностей фармакологической коррекции параметров кардиогемодинамики, активности различных адипокинов, маркера эндотелиальной дисфункции эндотелина-1, показателей качества жизни у больных АГ в сочетании с ожирением лекарственными средствами, подавляющими активность РААС и САС.
Впервые проведена сравнительная оценка влияния ингибитора АПФ зофеноприла и кардиоселективного β1-адреноблокатора небиволола на функцию эндотелия и активность маркера эндотелиальной дисфункции эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением.
Впервые показано преимущество β1-адреноблокатора небиволола перед ингибитором АПФ зофеноприлом по влиянию на состояние эндотелиальной функции у больных АГ в сочетании с ожирением.
Показаны плейотропные эффекты β1-адреноблокатора небиволола и ингибитора АПФ зофеноприла у больных АГ в сочетании с ожирением.
Выявлены корреляционные связи низкой концентрации противовоспалительного адипокина адипонектина и показателей эндотелиальной дисфункции с факторами сердечно-сосудистого риска (дислипидемией, курением).
Практическая значимость
Выявлен ряд клинико-лабораторных особенностей АГ у больных с ожирением. Показана высокая частота нарушений активности лептина и адипонектина, а также более выраженные нарушения функции эндотелия у больных АГ с ожирением по сравнению с больными АГ и нормальной массой тела.
Доказано, что наряду с высокой антигипертензивной эффективностью ингибитор АПФ зофеноприл и β1-адреноблокатор небиволол являются средствами, с помощью которых возможна фармакологическая коррекция нарушений активности адипокинов и эндотелиальной дисфункции.
Разработаны практические рекомендации по применению ингибитора АПФ зофеноприла и β1-адреноблокатора небиволола у больных АГ в сочетании с ожирением.
Реализация результатов исследования
Результаты работы внедрены в практическую работу МСЧ № 32 ДЗ г. Москвы, городской поликлиники №92 ДЗ г. Москвы, используются в преподавании врачам на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени Росздрава.
Положения, выносимые на защиту
У больных АГ в сочетании с ожирением по сравнению с больными АГ с нормальной массой тела имеют место клинико-лабораторные особенности, обусловленные повышенной активностью адипоцитов, в частности нарушения адипокинов лептина и адипонектина, а также более выраженные нарушения функции эндотелия.
Лекарственные средства, снижающие активность РААС и САС, устраняют негативные кардиометаболические эффекты у больных АГ в сочетании с ожирением.
Ингибитор АПФ зофеноприл и β1-адреноблокатор небиволол обладают высокой антигипертензивной эффективностью, способствуют улучшению функции эндотелия (приводят к снижению активности эндотелина-1), улучшают качество жизни у больных АГ в сочетании с ожирением.
Апробация работы
Апробация работы проведена 20 ноября 2009 года на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ и кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени Росздрава.
Материалы диссертации доложены на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2009 г., на научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» 07 сентября 2009 г, на Российском национальном конгрессе кардиологов 08 октября 2009 г.
Структура и объем работы
Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста, включает 28 таблиц, 13 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 44 отечественных и 158 зарубежных источников.
База проведения исследования
Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. Росздрава, МСЧ №32 ДЗ г. Москвы.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в т. ч. 5 публикаций в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В исследование был включен 61 больной (мужчин – 34, женщин - 27) в возрасте от 29 до 70 лет с АГ I‑III степени (по классификации РМОАГ/ВНОК, 2008) в сочетании с избыточной массой тела или ожирением I-III степени (по классификации ВОЗ, 1997). Возраст больных составил 52,0 (46,5; 59) года. Анамнестическая длительность АГ - 7 (3; 14) лет. У всех больных имели место признаки абдоминального ожирения: окружность талии (ОТ) составила 109,5±10,9 см; индекс массы тела (ИМТ) – 34,01 (30,83; 38,32) кг/м2. Уровень глюкозы крови натощак в среднем - 5,35±0,69 ммоль/л.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) имела место у,1%) больных. Инфаркт миокарда в прошлом перенесли 4 (6,6%) больных, нарушение мозгового кровообращения – 3 (4,9%) больных.
Не включались в исследование пациенты с вторичными формами АГ, сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью II-IV ФК (по классификации NYHA), печеночной, почечной недостаточностью, перенесшие инфаркт миокарда и инсульт в течение 6 мес до начала исследования, имеющие нарушения ритма, требующие постоянной антиаритмической терапии, хронические заболевания органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, почек, нервной системы в стадии обострения, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, противопоказания и непереносимость ингибиторов АПФ и β1‑адреноблокаторов в анамнезе.
Основные клинические и лабораторные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика больных, включенных в исследование
Показатель | Зофеноприл (n=32) | Небиволол (n=29) | р | |
Средний возраст, годы | 54 (48; 60,5) | 51 (39; 58,5) | 0,08 | |
Женщины/мужчины, абс (%) | 14 (43,8)/18 (56,3) | 13 (44,8)/16 (55,2) | 0,93 | |
Длительность АГ, годы | 10 (5; 19) | 5 (2; 9,5) | 0,07 | |
ИМТ, кг/м2 | 34,5±4,3 | 34,1±5,4 | 0,38 | |
Лечение регулярное, абс (%) нерегулярное, абс (%) не лечились ранее, абс (%) | 4 (12,5%) 13 (40,6%) 15 (46,9%) | 4 (13,8%) 11 (37,9%) 14 (48,3%) | 0,43 | |
АГ, абс (%) | I степени II степени III степени | 18 (56,3%) 12 (37,5%) 2 (6,2%) | 9 (31%) 16 (55,2%) 4 (13,8%) | 0,39 |
Ожирение, абс (%) | I степени II степени III степени | 13 (40,6%) 12 (37,5%) 3 (9,4%) | 13 (44,8%) 7 (24,1%) 4 (13,8%) | 0,88 |
Избыточная масса тела, абс (%) | 4 (12,5%) | 5 (17,2%) | 0,32 | |
Нарушение толерантности к глюкозе, абс (%) | 16 (50%) | 13 (44,8%) | 0,27 | |
Дислипидемия, абс (%) | Норма IIа тип IIб тип IV тип | 4 (12,5%) 12 (37,5%) 12 (37,5%) 2 (6,3%) | 2 (6,9%) 13 (44,8%) 12 (41,4%) 2 (6,9%) | 0,57 |
Курение, абс (%) | 14 (43,8%) | 12 (41,4%) | 0,76 | |
Отягощенный семейный анамнез по ССЗ, абс (%) | 29 (90,6%) | 28 (96,6%) | 0,35 | |
Сопутствующая ИБС, абс (%) | 20 (62,5%) | 13 (44,8%) | 0,12 |
Регулярную антигипертензивную терапию ранее получали 8 (13,1%) больных, остальные больные не получали лечение по поводу АГ или принимали лекарственные препараты ситуационно в случае ухудшения самочувствия.
Группу лабораторного контроля при оценке уровня лептина, адипонектина и эндотелина‑1 составили 20 больных с АГ и нормальной массой ,5<ИМТ≤24,9 кг/м2).
Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен Межвузовским Комитетом по этике при Ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов.
Всем пациентам перед началом исследования отменяли предшествующую терапию ингибиторами АПФ и β‑адреноблокаторами. После «отмывочного периода» в 5-7 дней больных произвольным способом распределяли в одну из двух групп: принимавших зофеноприл в начальной дозе 15-30 мг один раз в день и принимавших небиволол в начальной дозе 2,5-5 мг один раз в день. Если при контрольном исследовании на фоне приема препарата достигался целевой уровень АД (САД<140 мм рт. ст., ДАД<90 мм рт. ст., или снижение АД не менее 10% от исходного), то дальнейшего увеличения дозы препарата не проводили, в противном случае дозу зофеноприла и небиволола увеличивали до 45-60 мг/сут и 7,5-10 мг/сут соответственно. При сохраняющейся АГ на фоне монотерапии исследуемыми препаратами и невозможности наращивания дозы к терапии добавляли антагонист кальция или диуретик (гидрохлортиазид 12,5 мг или индапамид-ретард 1,5 мг). Пациенты продолжали терапию сопутствующих заболеваний в прежнем объеме. Длительность лечения составила 12 недель.
Программа клинического обследования включала в себя: анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, оценку качества жизни с помощью стандартизированной анкеты «Качество жизни у больных гипертонической болезнью», адаптированной с GQI (The Goeteborg quality of life Instrument), и по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).
Антигипертензивную эффективность оценивали по результатам офисного измерения АД и СМАД. Измерение АД проводилось на обеих руках по методу Короткова дважды с 5-минутным интервалом с регистрацией средних значений (использовалась манжета соответствующего размера). Мониторирование АД проводили неинвазивным регистратором BR‑102 (Schiller, Швейцария) в течение 24 ч. Интервал измерений составлял 15 минут днем и 30 минут ночью. Оценивали среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели САД и ДАД, вариабельность САД и ДАД днем и ночью, степень ночного снижения САД и ДАД, тип суточного профиля.
Также всем больным проводилась регистрация электрокардиограммы в 12 отведениях, суточное мониторирование электрокардиограммы (СМЭКГ) по Холтеру, эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ).
Лабораторные исследования включали биохимическое исследование крови (общий холестерин (ХС), триглицериды, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП), ХС липопротеидов низкой и очень низкой плотности, калий, креатинин сыворотки крови, гликемия натощак и пероральный тест толерантности к глюкозе).
Активность лептина и адипонектина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием диагностического набора Leptin ELISA, DBC для лептина и набора Human Adiponectin ELISA, Biovendor для адипонектина. С целью оценки функции эндотелия определяли уровень активности эндотелина-1 методом иммуноферментного анализа на диагностическом наборе Endothelin (1-21), Biomedica Gruppe.
На всех визитах проводили оценку переносимости терапии и регистрировали побочные эффекты.
Результаты исследований обработаны с помощью пакета программ «SPSS 11.5 for Windows». Для нормально распределенных показателей данные представлены в виде М±σ, где М – среднее значение, σ – стандартное отклонение. Для показателей с негауссовским распределением количественные показатели представлены в виде медианы и процентилей Ме (25; 75) (Ме – медиана, 25, 75 – 25-й и 75-й процентиль). Сравнение количественных показателей проводили при помощи рангового U‑образного критерия Манна-Уитни. При анализе повторных измерений количественных признаков применяли критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Клинико-лабораторные особенности АГ у больных с ожирением
Клиническое состояние больных АГ в сочетании с ожирением оценивалось по опроснику «Качество жизни у больных гипертонической болезнью». Суммарный балл по опроснику составил 27,2±9,3 балла. Оценка общего самочувствия по ВАШ составила 66,3±17,3 мм и оценка самочувствия, связанного с наличием АГ, составила 66,3±17,8 мм. Чаще всего опрошенные больные отмечали повышенную утомляемость –,4%) больных, головную боль – 54 (88,5%) больных, дневную сонливость –,5%) больных, нарушение ночного сна –,6%) больных.
При анализе показателей СМАД выявлено небольшое повышение исходных среднесуточных САД и ДАД, которые составили 137,2±13,7 и 85,6±10,1 мм рт. ст. соответственно, в первую очередь за счет средненочных значений (САД средненочное 129,4±17,2 и ДАД средненочное 77,4±12,9 мм рт. ст.).
Несмотря на то, что средние показатели СМАД незначительно превышали нормальные значения, выявлены высокие показатели гипертонической нагрузки: индекс времени по САД и ДАД во все временные промежутки более чем в 2 раза превышал нормальные показатели. Эти данные согласуются с выявленными нарушениями циркадианного ритма АД.
У,9%) больных выявлен нарушенный суточный профиль АД в виде недостаточного ночного снижения АД («non-dipper») - 26 больных (42,6%), повышения АД в ночные часы («night-peaker») – 10 больных (16,4%), избыточного ночного снижения АД («over‑dipper») – 3 больных (4,9%). Нормальный суточный профиль с достаточным ночным снижением АД («dipper») выявлен лишь у 22 больных (36,1%) (рис. 1).
Рис. 1. Суточный профиль АД у больных АГ с ожирением (n=61)
При проведении СМЭКГ по Холтеру у всех больных регистрировался синусовый ритм, поскольку пациенты с нарушениями ритма сердца, требующими постоянной антиаритмической терапии, в исследование не включались. У,3%) больных выявлены достоверные эпизоды депрессии сегмента ST, максимальный уровень составил -2,2 мм. В группе зофеноприла ишемическая депрессия сегмента ST выявлена у 7 (21,9%) больных, в группе небиволола у 6 (20,7%) больных. Длительность выявленных эпизодов депрессии сегмента ST и степень снижения сегмента ST достоверно не различались между группами зофеноприла и небиволола (р=0,23 и р=0,94, соответственно).
По данным ЭхоКГ признаки гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) были выявлены у,9%) из обследованных больных, из них,8%) больных в группе зофеноприла и,3%) в группе небиволола. В среднем индекс массы миокарда ЛЖ составил 125,5 (107,0; 150,6) г/м2 у мужчин и 107,0 (84,1; 128,4) г/м2 у женщин. Показатели систолической функции миокарда ЛЖ, в частности фракция выброса, была в пределах нормальных величин в обеих группах. Нарушения диастолической функции ЛЖ (показатель Е/А<1) выявлены у,1%) больных. Показатель Е/А в среднем составил 0,97±0,28 при норме Е/А>1.
При анализе липидных показателей выявлено, что у обследованных больных АГ в сочетании с ожирением нарушения липидного обмена отмечены у,2%) больных. Преобладал IIa тип гиперлипидемии по классификации ВОЗ, который выявлен у 25 (41%) больных, IIb тип гиперлипидемии определялся у,3%) и IV тип – у 4 (6,6%) больных. Уровень общего ХС составил 5,6 (4,9; 6,3) ммоль/л, ХС липопротеидов низкой плотности – 3,4 (2,8; 4,2) ммоль/л, уровень триглицеридов составил 1,7 (1,2; 2,5) ммоль/л. Характер нарушений липидного обмена в группах зофеноприла и небиволола достоверно не различался.
Нарушения углеводного обмена отмечены у%) больных: у 47,5% (29 чел.) выявлено нарушение толерантности к глюкозе, у 11,5% (7 чел.) – нарушенная гликемия натощак (рис. 2).
Рис. 2. Состояние углеводного обмена у больных АГ с ожирением (n=61)
Статистически значимых различий по анализируемым показателям между группами зофеноприла и небиволола не было.
Активность эндотелина-1 и адипокинов лептина, адипонектина у больных АГ в сочетании с ожирением
У больных АГ в сочетании с ожирением исходный уровень лептина составил 20,3 (13,4; 38,4) нг/мл и статистически значимо превышал аналогичный показатель в группе контроля – 9,5 (3,2; 22,3) нг/мл (р=0,003). Концентрация адипонектина составила 9,0 (5,9; 12,2) мкг/мл, что ниже аналогичного показателя в группе контроля 12,6 (6,5; 20,9) мкг/мл (р=0,08). Исходный уровень эндотелина-1 составил 0,38 (0,25; 0,89) фмоль/мл, что превышает нормальные показатели – 0,26 фмоль/мл (р=0,001), и данные, полученные в группе контроля – 0,30 (0,25; 0,59) фмоль/мл (р=0,44).
Был проведен раздельный индивидуальный анализ активности адипокинов и маркера эндотелиальной дисфункции эндотелина-1 у разных категорий пациентов в зависимости от дополнительных факторов риска. Так, отдельно проанализированы показатели у мужчин и у женщин, у курящих и некурящих пациентов, у больных с различными нарушениями углеводного обмена и пр (табл. 2).
Таблица 2. Активность лептина, адипонектина и эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением до лечения, Me (25; 75 процентиль)
Группа больных | Лептин, нг/мл | Адипонектин, мкг/мл | Эндотелин-1, фмоль/мл |
В целом по группе (n=61) | 20,3 (13,4; 38,4) | 9,0 (5,9; 12,2) | 0,38 (0,25; 0,89) |
Контрольная группа (n=20) | 9,5 (3,2; 22,3) р=0,003 | 12,6 (6,5; 20,9) р=0,08 | 0,30 (0,25; 0,59) р=0,044 |
Мужчины (n=34) | 15,8 (8,9; 21,4) | 7,6 (5,5; 10,7) | 0,39 (0,26; 0,88) |
Женщины (n=27) | 35,8 (22,7; 55,1) | 10,7 (7,6; 14,1) | 0,38 (0,24; 1,26) |
Женщины до менопаузы (n=8) | 34,9 (21,5; 47,2) | 6,4 (4,5; 9,8) | 0,34 (0,22; 0,75) |
Женщины после менопаузы (n=19) | 37,8 (22,7; 56,6) | 12,1 (10,1; 15,8) | 0,38 (0,25; 1,11) |
Курящие (n=24), муж-17, жен-7 | 18,1 (12,1; 27,7) | 7,4 (4,7; 10,5) | 0,89 (0,28; 1,41) |
Некурящие(n=37) муж-17, жен-20 | 27,0 (18,0; 48,8) | 10,0 (7,4; 13,9) | 0,29 (0,25; 0,48) |
Ожирение I степени (n=26) II степени (n=19) | 18,8 (11,2; 29,9) 34,2 (16,4; 55,1) | 10,1 (5,4; 14,1) 9,2 (6,9; 13,8) | 0,28 (0,24; 0,54) 0,41 (0,30; 0,99) |
АГ I степени (n=27, м/ж – 13/14) II степени (n=28, м/ж – 16/12) | 27,0 (16,4; 40,1) 18,9 (11,4; 30,2) | 9,4 (5,8; 13,8) 8,8 (5,9; 10,6) | 0,31 (0,24; 1,06) 0,41 (0,26; 0,88) |
Нормогликемия (n=25) | 18,4 (10,0; 34,2) | 7,6 (5,5; 10,7) | 0,54 (0,25; 1,35) |
Нарушения углеводного обмена (n=36) | 26,7 (17,4; 40,6) | 10,1 (7,3; 14,1) | 0,36 (0,26; 0,92) |
При изучении активности лептина у обследованных больных выявлены значимые половые различия: уровень лептина у женщин (n=27) составил 35,8 (22,7; 55,1) нг/мл, у мужчин (n=34) – 15,8 (8,9; 21,4) нг/мл (р<0,01). Активность лептина у женщин в постменопаузе составила 37,8 (22,7; 56,6) нг/мл и достоверно не отличалась от группы женщин в доменопаузальном периоде (р=0,71). У курящих больных по сравнению с некурящими лицами уровень лептина был достоверно более низким (18,1 (12,1; 27,7) и 27,0 (18,0; 48,8) нг/мл соответственно, р=0,04). Возможно, это связано с преобладанием в обследованной группе курящих лиц мужского пола (мужчины/женщины – 17/7), у которых уровень лептина достоверно ниже, чем у женщин. У больных с ожирением, по сравнению с больными с избыточной массой тела, уровень лептина был достоверно выше (18,4 (12,3; 20,4) нг/мл и 24,6 (13,8; 39,8) нг/мл соответственно, р=0,048). При II степени ожирения активность лептина была достоверно повышенной по сравнению с уровнем лептина у лиц с ожирением I степени (34,2 (16,4; 55,1) и 18,8 (11,2; 29,9) соответственно, р=0,04). Больных с ожирением III степени в анализ не включали в связи с их небольшим количеством (n=7). Полученные различия в активности лептина в зависимости от степени повышения АД не были достоверными (р=0,87). При наличии нарушений углеводного обмена уровень лептина был достоверно выше, чем при нормогликемии (26,7 (17,4; 40,6) и 18,4 (10,0; 34,2) нг/мл, соответственно, р=0,04).
При анализе активности адипонектина выявлено, что концентрация у мужчин по сравнению с женщинами была достоверно сниженной (7,6 (5,5; 10,7) и 10,7 (7,6; 14,1) мкг/мл соответственно, р=0,02). Активность адипонектина у женщин в менопаузальном периоде была достоверно выше: 6,4 (4,5; 9,8) мкг/мл до менопаузы, и 12,1 (10,1; 15,8) мкг/мл в постменопаузе (р=0,001). Курящие больные имели сниженную активность адипонектина по сравнению с некурящими лицами (7,4 (4,7; 10,5) и 10,0 (7,4; 13,9) мкг/мл, соответственно, р=0,008). При ожирении концентрация адипонектина оказалась ниже, чем у лиц с избыточной массой тела (р=0,03). У лиц с ожирением II степени активность адипонектина была ниже, чем у лиц с ожирением I степени (9,2 (6,9; 13,8) и 10,1 (5,4; 14,1) мкг/мл соответственно, р=0,04). Степень АГ не оказывала достоверного влияния на активность адипонектина (р=0,3). Наличие нарушений углеводного обмена также не оказывало статистически значимого влияния на уровень адипонектина (р=0,08).
Активность эндотелина-1 была достоверно повышенной у больных АГ с ожирением (0,38 (0,25; 0,89) фмоль/мл) по сравнению с группой контроля (0,30 (0,25; 0,59) фмоль/мл, р=0,044) и нормальными значениями (0,26 фмоль/мл, р=0,001). Уровень эндотелина-1 достоверно не различался у мужчин и женщин (0,39 (0,26; 0,88) и 0,38 (0,24; 1,26) фмоль/мл соответственно, р=0,84). Наличие менопаузы не оказывало влияния на активность эндотелина‑1 (р=0,2). Отмечена тенденция к повышению активности эндотелина-1 при ожирении II степени по сравнению с ожирением I степени (0,41 (0,30; 0,99) и 0,28 (0,24; 0,54) фмоль/мл соответственно, р=0,17), а также при АГ II степени по сравнению с АГ I степени (0,41 (0,26; 0,88) и 0,31 (0,24; 1,06) фмоль/мл соответственно, р=0,12). Выявлено достоверное повышение активности эндотелина-1 у курящих больных по сравнению с некурящими лицами (0,89 (0,28; 1,41) и 0,29 (0,25; 0,48) фмоль/мл соответственно, р=0,028).
При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная прямая связь концентрации эндотелина-1 с курением (r=0,409; p=0,002), уровнем адипонектина (r=0,30; p=0,023) и уровнем лептина (r=0,28; p=0,035).
Концентрация адипонектина сыворотки крови достоверно прямо коррелировала с возрастом обследованных больных (r=0,60; p<0,001), уровнем ХС ЛВП (r=0,48; p<0,001) (рис. 3), давностью АГ (r=0,4; p=0,002), курением (r=0,34; p=0,007), уровнем лептина (r=0,32; p=0,012) и женским полом (r=0,30; p=0,023). Выявлена отрицательная связь уровня адипонектина с содержанием триглицеридов (r=-0,34; p=0,012) и активностью эндотелина-1 (r=-0,30; p=0,023).
|
|
Рис. 3. Взаимосвязь уровня адипонектина с возрастом и уровнем ХС ЛВП у больных АГ в сочетании с ожирением
Активность лептина у обследованных больных достоверно коррелировала с женским полом (r=0,65; p<0,001), ИМТ (r=0,36; p=0,004), уровнем ХС ЛВП (r=0,36; 0,007) (рис. 4), адипонектина (r=0,32; p=0,012). Отрицательная связь концентрации лептина отмечена с уровнем триглицеридов (r=-0,30; p=0,027), эндотелина-1 (r=-0,28; p=0,035) и курением (r=-0,28; p=0,049).
|
|
Рис.4. Взаимосвязь концентрации лептина сыворотки крови с уровнем ХС ЛВП и ИМТ у больных АГ в сочетании с ожирением
Таким образом, полученные в нашем исследовании результаты согласуются с современными представлениями о том, что жировая ткань является комплексной эндокринной железой, регулирующей гомеостаз и метаболизм вследствие образования многочисленных биологически активных веществ.
Влияние зофеноприла и небиволола на качество жизни и кардиогемодинамику больных АГ в сочетании с ожирением
Анализ результатов анкетирования больных показал, что на фоне лечения зофеноприлом и небивололом улучшились показатели, характеризующие качество жизни больных. Так, средний балл по анкете «Качество жизни у больных гипертонической болезнью», свидетельствующий о выраженности симптомов, уменьшился с 27,5±8,6 до 21,4±11,9 в группе зофеноприла (р=0,002) и с 26,8±10,1 до 24,5±11,0 в группе небиволола (p=0,153); оценка общего самочувствия по ВАШ-«термометру» достоверно увеличилась с 66,6±18,1 до 74,8±13,9 мм под влиянием зофеноприла (р=0,014) и с 65,9±16,5 до 71,4±13,5 мм под влиянием небиволола (p=0,018). Кроме того, улучшилась оценка самочувствия в связи с наличием АГ в обеих группах лечения: с 69,5±18,1 до 76,5±13,3 мм в группе зофеноприла (р=0,004) и с 62,5±16,9 до 71,0±17,9 мм в группе небиволола (р=0,047).
До лечения офисные значения САД и ДАД между группами достоверно не различались и составили в среднем 149,8±12,5/89,4±8,8 и 150,5±16,9/95,0±12,1 мм рт. ст. соответственно (р>0,05). Через 12 недель лечения целевой уровень АД (<140/90 мм рт. ст.) достигнут у 72% больных, принимавших зофеноприл, и у 79% больных, принимавших небиволол. Степень снижения САД по данным офисного измерения составила 15,0 (10,0; 22,5) мм рт. ст. в группе зофеноприла и 20 (7,5; 27,5) мм рт. ст. в группе небиволола (различие между группами недостоверно, р=0,58). Снижение офисного ДАД в группе зофеноприла составило 5,0 (0; 10,0) мм рт. ст. и 10,0 (0, 20,0) мм рт. ст. в группе небиволола (различие недостоверное, p=0,12) (рис. 5).
Рис. 5. Динамика офисных САД и ДАД под влиянием зофеноприла или небиволола (∆, мм рт. ст., *р<0,001 в сравнении с исходными данными)
Таким образом, антигипертензивная эффективность по данным офисного измерения САД и ДАД через 12 недель терапии была сопоставимо одинакова.
Результаты СМАД через 12 недель свидетельствуют о снижении среднедневного САД на ‑7,5 и ‑7,0 мм рт. ст., среднедневного ДАД на ‑5,0 и -6,0 мм рт. ст., средненочного САД на ‑8,0 и ‑10,0 мм рт. ст., средненочного ДАД на ‑4,0 и ‑6,0 мм рт. ст., среднесуточного САД на ‑10,0 и ‑9,0 мм рт. ст., среднесуточного ДАД на ‑4,0 и ‑5,0 мм рт. ст. соответственно в группе зофеноприла и небиволола (p<0,05 внутри группы, p>0,05 между группами). Кроме того, достоверно снизились показатели индекса времени гипертонической нагрузки во все временные интервалы (день, ночь, сутки) (р<0,05).
Под влиянием исследованных препаратов отмечено также улучшение суточного профиля АД. Через 12 недель лечения количество больных с нормальным суточным профилем увеличилось на 20,7% в группе зофеноприла и на 16,4% в группе небиволола, тогда как доля больных с нарушениями суточного профиля уменьшилась: «non-dipper» на 14,9% и 11,7% соответственно, «night-peaker» - на 7,6% и 4,2% соответственно (рис. 6).
Рис. 6. Влияние зофеноприла и небиволола на суточный профиль АД у больных АГ в сочетании с ожирением
ЧСС достоверно не изменилась в группе зофеноприла (72,5±10,9 исходно и 69,0±7,3 в мин через 12 недель, p>0,05) и снизилась достоверно у больных, получавших небиволол (76,1±9,6 исходно и 63,4±6,2 в мин через 12 недель, p<0,05).
По данным ЭхоКГ в обеих группах отмечена тенденция к улучшению диастолической функции – показатель Е/А увеличился с 0,90±0,26 до 1,08±0,29 (р=0,07) в группе зофеноприла и с 1,0±0,2 до 1,27±0,26 (р=0,11) в группе небиволола. Количество больных с признаками диастолической дисфункции до лечения в группе зофеноприла было,6%), в группе небиволола,7%), после лечения,6%) и 9 (31,0%) соответственно (р<0,05 в обеих группах). Фракция выброса и размеры ЛЖ достоверно не изменились.
По результатам СМЭКГ под влиянием терапии небивололом в подгруппе больных с исходной ишемической депрессией сегмента ST отмечено значимое уменьшение длительности ишемических эпизодов с 11,0 (3,6; 31,5) мин/сут до 3,0 (0; 14,5) мин/сут (р=0,046), а также снижение степени максимальной депрессии сегмента ST с 1,7 (1,4; 1,9) до 1,4 (0; 1,6) мм (р=0,046). На фоне терапии зофеноприлом отмечена тенденция к уменьшению длительности ишемических эпизодов и степени депрессии сегмента ST (р=0,29).
Влияние зофеноприла и небиволола на активность адипокинов и эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением
Под влиянием зофеноприла выявлено достоверное снижение уровня лептина с 18,7 (12,8; 34,0) до 17,5 (12,5; 30,6) нг/мл (р=0,001). При этом значимое снижение отмечено в подгруппе женщин без нарушений углеводного обмена (22,1 (19,2; 31,3) нг/мл до лечения и 18,6 (15,3; 29,3) нг/мл через 12 недель, р=0,05). Под влиянием небиволола активность лептина имела тенденцию к снижению (24,7 (14,3; 47,1) исходно и 23,8 (13,6; 40,3) нг/мл через 12 недель, р=0,34) (рис. 7).
Рис. 7. Влияние зофеноприла и небиволола на уровень лептина у больных АГ в сочетании с ожирением (*р<0,05)
При лечении зофеноприлом выявлена тенденция к повышению уровня адипонектина с 10,4 (7,5; 14,1) до 13,6 (6,5; 17,7) мкг/мл (р=0,12). Значимое повышение уровня адипонектина отмечено у женщин (12,2 (9,7; 15,2) до лечения и 13,9 (11,5; 16,9) мкг/мл через 12 недель, р=0,03). Динамика активности у мужчин не достигла статистической значимости, однако наблюдалась тенденция к повышению его уровня (8,9 (7,4; 13,3) до и 10,6 (6,3; 18,0) мкг/мл после терапии, р=0,73). Концентрация адипонектина в группе больных, получавших терапию небивололом, имела тенденцию к снижению, при этом статистическая значимость выявлена в подгруппе мужчин (6,2 (5,3; 9,6) исходно и 4,8 (5,3; 9,6) мкг/мл через 12 недель, р=0,001). Динамика различий с учетом пола представлена на рис. 8.
Зофеноприл Небиволол
Рис. 8. Влияние зофеноприла и небиволола на уровень адипонектина у больных АГ в сочетании с ожирением (*р<0,05)
Отмечена также положительная динамика активности эндотелина-1 под влиянием зофеноприла (0,38 (0,25; 1,03) до и 0,34 (0,14; 0,88) фмоль/мл через 12 недель). При этом значимое снижение концентрации эндотелина-1 отмечено у больных с ожирением I степени – (0,26 (0,21; 0,86) до и 0,18 (0,10; 0,74) фмоль/мл через 12 недель, р=0,04), а также у больных с нарушениями углеводного обмена (0,38 (0,26; 1,03) до и 0,28 (0,10; 0,46) фмоль/мл через 12 недель, р=0,02). Концентрация эндотелина‑1 на фоне терапии небивололом достоверно уменьшилась с 0,37 (0,25; 0,89) до 0,27 (0,18; 0,83) фмоль/мл (р=0,001) (рис. 9).
Рис. 9. Влияние зофеноприла и небиволола на уровень эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением (*р<0,05)
Значимое снижение отмечено во всех проанализированных подгруппах: у мужчин (р=0,008), у курящих (р=0,008), некурящих (0,043), при ожирении I степени (р=0,018), АГ I степени (р=0,027) и II степени (р=0,012) независимо от состояния углеводного обмена (р<0,05).
При корреляционном анализе выявлена достоверная прямая связь между степенью снижения концентрации эндотелина-1 и степенью снижения САД (r=0,404, p=0,041).
Таким образом, по влиянию на уровень эндотелина-1 β1‑адреноблокатор небиволол превосходил ингибитор АПФ зофеноприл: снижение концентрации эндотелина-1 составило ∆=-0,1 и -0,04 фмоль/мл соответственно (р<0,05). Эти данные имеют важное практическое значение и свидетельствуют о том, что β1‑адреноблокатор с дополнительными вазодилатирующими свойствами не только не ухудшает функцию эндотелия, но и превосходит препарат из группы ингибиторов АПФ, которые признаны лекарственными средствами с наибольшим влиянием на эндотелиальную дисфункцию.
В группе больных, достигших целевого уровня АД, выявлена положительная динамика активности изученных адипокинов под влиянием 12-недельной антигипертензивной терапии. Так, уровень лептина достоверно снизился с 30,6±3,6 до 24,3±2,2 нг/мл (р=0,047), активность эндотелина-1 снизилась достоверно с 0,65±0,09 до 0,5±0,1 фмоль/мл (р=0,001). Статистически значимой динамики активности адипонектина не выявлено.
В группе больных, не достигших целевого уровня АД, также отмечалось снижение активности лептина, повышение активности адипонектина и снижение уровня вазоконстриктора эндотелина‑1, что свидетельствует о наличии положительных метаболических эффектов изученных препаратов не зависимого от степени снижения АД.
Динамика активности лептина, адипонектина и эндотелина-1 под влиянием антигипертензивной терапии представлена в таблице 3.
Таблица 3. Динамика активности лептина, адипонектина и эндотелина-1 под влиянием антигипертензивной терапии, М±m
Показатель | До лечения | Через 12 нед | р |
Больные, достигшие целевого уровня АД (n=47) | |||
Лептин, нг/мл | 30,6±3,6 | 24,3±2,2 | 0,047 |
Адипонектин, мкг/мл | 9,2±0,7 | 8,3±0,8 | 0,204 |
Эндотелин-1, фмоль/мл | 0,65±0,09 | 0,5±0,1 | 0,001 |
Больные, не достигшие целевого уровня АД (n=14) | |||
Лептин, нг/мл | 29,1±9,2 | 26,1±7,2 | 0,05 |
Адипонектин, мкг/мл | 11,3±1,2 | 13,1±1,8 | 0,16 |
Эндотелин-1, фмоль/мл | 0,83±0,5 | 0,51±0,3 | 0,11 |
Контроль биохимических показателей позволил судить о безопасности и благоприятном метаболическом профиле зофеноприла и небиволола. Так, по результатам перорального глюкозотолерантного теста отмечена тенденция к уменьшению доли больных с нарушенной толерантностью к глюкозе в обеих группах (50% исходно и 48,3% через 12 недель в группе зофеноприла; 44,8% исходно и 30,7% через 12 недель в группе небиволола). Не выявлено достоверной динамики показателей липидного обмена, уровня калия и креатинина сыворотки крови.
Ни один больной не выбыл из исследования в обеих группах из-за побочных эффектов.
ВЫВОДЫ
1. У больных АГ I-III степени в сочетании с избыточной массой тела или ожирением выявлен ряд клинико-лабораторных особенностей: у 63,9% больных имеются нарушения суточного профиля АД; у 59% больных - нарушения углеводного обмена; у 67% больных повышение концентрации лептина наряду со снижением уровня адипонектина; у 54% больных повышение активности маркера эндотелиальной дисфункции эндотелина-1.
2. Фармакотерапия ингибитором АПФ зофеноприлом и β1‑адреноблокатором небивололом у больных АГ в сочетании с ожирением приводит к достижению целевых значений АД у 72% и 79% больных соответственно; улучшению показателей суточного профиля АД по данным СМАД: увеличению количества больных с нормальным суточным профилем на 20,7% и 16,4% соответственно, уменьшению количества больных «non-dipper» на 14,9% и 11,7%, «night-peaker» - на 7,6% и 4,2% соответственно (р<0,05 во всех случаях).
3. Зофеноприл и небиволол у больных АГ в сочетании с ожирением устраняют негативные кардиометаболические эффекты активации адипоцитов и снижают активность эндотелина-1. Уровень лептина снизился на 18% в группе зофеноприла и на 23,5% в группе небиволола (р<0,05), эндотелина-1 на 10,6% и 27,1% соответственно (р<0,05). По влиянию на активность эндотелина-1 β1-адреноблокатор небиволол превосходил ингибитор АПФ зофеноприл.
4. Влияние зофеноприла и небиволола на активность адипокинов и на маркер эндотелиальной дисфункции эндотелин-1 проявляется независимо от выраженности антигипертензивного действия препаратов.
5. Выявлены положительные корреляционные связи концентрации эндотелина-1 с курением (r=0,409; p=0,002), адипонектина с возрастом обследованных больных (r=0,60; p<0,001), уровнем ХС ЛВП (r=0,48; p<0,001), давностью АГ (r=0,4; p=0,002); концентрации лептина у обследованных больных с женским полом (r=0,65; p<0,001), ИМТ (r=0,36; p=0,004). Отрицательные корреляционные связи отмечены между уровнем адипонектина и содержанием триглицеридов (r=-0,34; p=0,012), активностью эндотелина-1 (r=-0,30; p=0,023).
Практические рекомендации
У больных АГ в сочетании с ожирением ингибитор АПФ зофеноприл в суточной дозе 30-45 мг и β1‑адреноблокатор небиволол в суточной дозе 5-7,5 мг могут быть препаратами выбора благодаря сочетанию антигипертензивного эффекта, благоприятного влияния на клинические проявления и метаболические эффекты.
Зофеноприл и небиволол одинаково эффективны у больных АГ в сочетании с ожирением и дополнительными факторами риска, в т. ч. у курящих и некурящих пациентов, с нарушением толерантности к глюкозе и нормальными показателями углеводного обмена.
Небиволол предпочтительно назначать больным, склонным к тахикардии, имеющим более высокие цифры АД, в том числе ДАД, и более выраженные нарушения эндотелиальной функции.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. , , Ошорова и безопасность зофеноприла у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением // Профилактическая медицина (Профилактика заболеваний и укрепление здоровья). – 2009. – № 2. – С. 27.
2. , , Морозова ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла на параметры суточного мониторирования артериального давления у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). – М., 2009. – С. 26.
3. , , Ошорова и безопасность антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). – М., 2009. – С. 188.
4. , , Морозова ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла в лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением // Антибиотики и химиотерапия. – 2009. – Т. 54. - № 3-4. – С. 64-65.
5. , Морозова в лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением // Общеврачебная и семейная практика в г. Улан-Удэ: состояние, перспективы развития (Материалы научно-практической конференции, посвященной 30-летию МУЗ «Городская поликлиника №3»). – Улан-Удэ: Издательство ГУЗ РЦМП МЗ РБ, 2009. – С. 253-257.
6. , , Морозова активности адипокинов и эндотелина-1 у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением под влиянием терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента зофеноприлом // Клиническая фармакология и терапия. – 2009. - №6. – С. 183-184.
7. , , Морозова и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. - №8(6) Приложение 1. – С. 24.
8. Андрущишина Т. Фармакологическая коррекция активности адипокинов, эндотелина-1 и кардиогемодинамики у больных артериальной гипертонией с ожирением // Врач. – 2009. - № 12. – С. 25-29.
Список сокращений
АГ | артериальная гипертония |
АД | артериальное давление |
АПФ | ангиотензинпревращающий фермент |
ВАШ | визуальная аналоговая шкала |
ДАД | диастолическое артериальное давление |
ИБС | ишемическая болезнь сердца |
ИМТ | индекс массы тела |
ЛВП | липопротеиды высокой плотности |
ЛЖ | левый желудочек |
ОТ | окружность талии |
РААС | ренин-ангиотензин-альдостероновая система |
САД | систолическое артериальное давление |
САС | симпато-адреналовая система |
СМАД | суточное мониторирование артериального давления |
СМЭКГ | суточное мониторирование электрокардиограммы |
ХС | холестерин |
ЧСС | частота сердечных сокращений |
ЭКГ | электрокардиограмма |
ЭхоКГ | эхокардиография |
