Фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование хронотерапии артериальной гипертонии (стр. 2 )

Верапамил оказывал достоверный отрицательный хронотропный эффект, более выраженный при утреннем назначении (рисунок 3).

Рис.3 Влияние верапамила на СП ЧСС

Два режима приема верапамила не оказывали существенного влияния на CР АД (рисунок 4). Исключение составляет достоверный сдвиг 12-часовых acr АД и ЧСС24 на более позднее время при вечернем назначении препарата (таблица 2).

Таблица 2

Влияние верапамила на показатели СР АД и некоторые другие показатели СМАД

Показатели	Исходно (M±m)	Утро (M±m)	Вечер (M±m)
Показатели СР АД:
СНС САД %	7,1±1,9	7,8±2,1	8,6±1,9
СНС ДАД%	11,8±2,2	12,3±2,4	11,9±2,2
СНС АДср.%	9,7±2,0	10,0±2,2	10,2±2,0
СНС ЧСС %	17,1±1,5	15,8±1,7	12,8±1,5
% ритма АДср.	51,5±2,2	47,7±4,2	50,5±4,0
acr CAД12 (ч)	8,6±0,2	9,1±0,4^	10,4±0,4***^
acr ДAД12 (ч)	9,0±0,2	9,4±0,3^	10,2±0,3**^
acr AДср.12 (ч)	8,7±0,2	9,1±0,4^	10,2±0,4**^
acr ЧСС24 (ч)	14,9±0,4	13,7±0,7^^^	17,9±0,6***^^^
Другие показатели:
max САДн (мм рт. ст.)	149,3±2,7	144,8±2,9^	136,4±2,7**^
max АДср. н (мм рт. ст.)	114,7±2,2	108,4±2,4^	100,2±2,2***^
ВАР САДн (мм рт. ст.)	10,4±0,7	11,0±0,7^	8,4±0,7*^
ВАР АДср. н (мм рт. ст.)	9,8±0,6	9,5±0,7^^	6,7±0,6**^^

Примечание: н – ночной период;
* p< 0,05; **p<0,01; ***p<0,001–достоверность относительно исходного показателя.
^ p<0,05; ^^ p<0,01; ^^^p <0,001 – достоверность показателей у vs в.

Антигипертензивная терапия верапамилом вызывала изменения некоторых дополнительных показателей СМАД. Наиболее выраженной оказалась динамика max САД и max АДср.: при вечернем назначении препарата их величина снижалась на ~ 13 – 14 мм рт. ст. Вечерний прием верапамила приводил к достоверному снижению ВАР САД и ВАР АДср. в ночное время.

Рис.4 Влияние верапамила на СП АД

Прием верапамила в разных временных режимах у обследованных пациентов не вызывал клинических проявлений гипотонии.

Наибольшее количество ПЭ верапамила, наблюдалось при утреннем приеме: всего 5:  в 3 случаях – запоры, в 2 – головная боль. При вечернем приеме зарегистрирован 1 ПЭ – бронхообструктивный синдром.

Результаты фармакокинетического исследования верапамила

Достоверные различия двух режимов приема наблюдались для Сmax и T1/2 (таблица 3). Утренний прием препарата приводил к достижению более высокой Сmax верапамила в крови, тогда как при вечернем приеме Сmax препарата достигалась более медленно и была почти в 2 раза меньше, а T1/2 - в 1,5 раза больше (рисунок 5).

Динамика индивидуальных концентраций верапамила внутри группы значительно различалась. Для оценки взаимосвязи концентрации верапамила и динамики АД в течение сут был проведен корреляционный анализ для утреннего и вечернего приема препарата.

При вечернем приеме отмечалась достоверно более высокая корреляция (F<0,05) между снижением САД и концентрацией препарата (рисунок 5).

Таблица 3

Фармакокинетические параметры верапамила у больных АГ
на фоне регулярного приема препарата Изоптин СР в дозе 240 мг (n=11)

Параметры	AUC0-t (нг*ч /мл)	Тmax (ч)	Cmax (нг/мл)	Т1/2 (ч)	Cmax/ AUC0-t (ч-1)
На фоне утреннего приема
Mean	1939	5,09	239,7*	12,50**	0,1203
SD	945	2,17	152,3	3,48	0,0417
На фоне вечернего приема
Mean	1669	6,55	148,6	22,57	0,0989
SD	733	2,77	107,4	15,24	0,0375

Примечание: AUC0-t – площадь под кривой «концентрация-время»,
Cmax – максимальная концентрация, Тmax – время достижения Cmax;
* – p<0,05, ** – p<0,01 у vs в.

Т. о., вечерний прием данной формы верапамила предпочтительнее, поскольку позволяет получить более выраженный и устойчивый эффект при меньшей вероятности ПЭ.

Рис.5 Фармакокинетические профили верапамила при утреннем и вечернем приеме

Результаты ФКИ позволили подтвердить высокую приверженность пациентов предложенным схемам лечения.

Результаты исследования рамиприла

Средний возраст 32 пациентов, включенных в исследование, составлял 57,3±2,0 лет, средний ИМТ 27,7±0,7 кг/м2. Причинами исключения были: отказ от участия в исследовании – 3 пациента; недостаточный антигипертензивный эффект монотерапии рамиприлом –
3 больных; ПЭ – 2 пациента (подробнее – см. ниже). Группы пациентов, начавших прием рамиприла утром и вечером, достоверно не отличались по уровню исходного амбулаторного АД. Исследование закончили 24 пациента (11 мужчин и 13 женщин), средний возраст 59,2±2,3 лет средний ИМТ 28,4±0,8 кг/м. Исходная доза рамиприла составила 6,0±0,4 мг/сут, итоговая доза 8,9±0,7 мг/сут.

Таблица 4

Влияние рамиприла на показатели АДкл, СМАД и СКАД
при утреннем и вечернем назначении препарата

Показатели	Исходно (M±m)	Утро (M±m)	Вечер (M±m)
По результатам измерения АДкл:
САД (мм рт. ст.)	144,9±1,7	135,5±2,1***	131,0±2,1***
ДАД (мм рт. ст.)	93,6±1,0	86,1±1,3***	84,2±1,3***
ЧСС (уд. в мин)	73,2±1,0	71,5±1,2	70,4±1,2
По результатам СМАД (усреднение на основании анализа Фурье):
САД24(мм рт. ст.)	139,3±1,4	129,5±1,7***	131,8±1,7**
ДАД24 (мм рт. ст.)	85,7±1,0	80,2±1,2***	81,5±1,2**
АДср.24 (мм рт. ст.)	104,7±1,1	97,8±4***	99,5±1,4**
САДд (мм рт. ст.)	143,3±1,3	134,0±1,6***^	138,2±1,7*^
ДАДд (мм рт. ст.)	90,1±0,9	84,3±1,1***^	87,7±1,2^
АДср. д (мм рт. ст.)	108,8±1,1	101,9±1,3***^	105,9±1,4^
САДн (мм рт. ст.)	130,2±1,8	120,7±2,3**	118,8±2,3***
ДАДн (мм рт. ст.)	76,9±1,4	70,8±1,7**	69,8±1,7**
АДср. н (мм рт. ст.)	96,1±1,5	88,8±1,9**	87,1±1,9***
ИС САД/ДАД	-	0,67±0,09/0,57±0,07	0,54±0,10/0,41±0,07
По результатам СКАД:
ВУП САД	1,6±1,4	1,1±1,4^	-3,4±1,4*^
ВУП ДАД	3,6±0,8	3,6±0,8^	0,5±0,8*^
ВУП АДср.	2,9±0,9	2,7±0,9^^	-0,8±0,9**^^

Примечание: в – вечерний период; д – дневной период; н – ночной период; у – утренний период;
*p< 0,05; **p<0,01; ***p<0,001 – достоверность относительно исходного показателя;
^ p<0,05; ^^ p<0,01; ^^^p <0,001– достоверность показателей у vs в.

Прием рамиприла в утреннее и вечернее время вызывал достоверный антигипертензивный эффект и нормализацию средних величин АД по результатам АДкл, СМАД и СКАД (таблица 4). При анализе АДкл не было выявлено значимых различий антигипертензивного эффекта при разных временных режимах назначения рамиприла. По результатам СМАД, утренний прием рамиприла приводил к более выраженному снижению среднесуточных уровней АД. Достоверные различия уровней дневного АД при утреннем и вечернем назначении препарата были получены только при усреднении показателей на основе анализа Фурье (таблица 4).

Изменения СР АД значительно отличались при утреннем и вечернем назначении рамиприла (таблица 5).

Таблица 5

Влияние рамиприла на показатели СР АД
и некоторые другие показатели по результатам СМАД)

Показатели	Исходно (M±m)	Утро(M±m)	Вечер(M±m)
Показатели ритма
СНС САД %	8,4±1,0	8,6±1,0^	12,5±1,1**^
СНС ДАД %	12,6±1,2	13,5±1,2^^	18,6±1,3**^^
СНС АДср. %	10,1±1,2	10,9±1,2^^	15,6±1,2**^^
% ритма АДср.	54,9±2,1	51,4±2,7	58,3±2,7
amp CAД24 (ч)	11,1±0,9	11,0±1,0^^	15,5±1,0**^^
amp ДAД24 (ч)	9,7±0,6	9,9±0,8^	12,6±0,8**^
amp AДср.24 (ч)	10,1±0,5	10,1±0,8^^	13,1±0,8**^^
acr АДср.24 (ч)	15,5±0,5	14,3±0,7^	16,1±0,7^
Другие показатели
П max АДср.24	119,2±1,3	111,9±1,6***^	116,9±1,6^
max АДср. д (мм рт. ст.)	133,8±1,7	128,2±1,7*^	133,2±1,8^
ВАР САД24 (мм рт. ст.)	14,3±0,6	14,9±0,6^	16,7±0,6**^

Примечание: в – вечерний период; д – дневной период; у – утренний период; П –предсказанный;
*p<0,05; **p<0,01; **p<0,001 – достоверность относительно исходного показателя.
^ p<0,05; ^^ p<0,01; ^^^p <0,001 – достоверность показателей у vs в.