На правах рукописи
ФЕДОРОВА Елена Юрьевна
Фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование
хронотерапии артериальной гипертонии
14.01.05 – кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2010
Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Научный консультант:
кандидат биологических наук
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
доктор медицинских наук,
профессор
Ведущая организация:
Первый Московский государственный медицинский университет им. Минздравсоцразвития РФ.
Защита состоится « »___________2010г в ____ на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.016.01 при Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины ( г. Москва, Петроверигский пер., 10)
С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГУ Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины
Автореферат разослан « » 2010г
Ученый секретарь
диссертационного совета
кандидат медицинских наук
Список сокращений и условных обозначений
АГ – артериальная гипертония
АГП – антигипертензивные препараты
АГТ – антигипертензивная терапия
АД – артериальное давление
АД24 – суточное АД
АДв – вечернее АД
АДд – дневное АД
АДкл – клиническое АД
АДн – ночное АД
АДу – утреннее АД
АК – антагонисты кальция
ВАР – вариабельность
ВУП – величина утреннего подъема
ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография
ДАД – диастолическое АД
ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента
ИМ – инфаркт миокарда
ИС – индекс сглаживания
МИ – мозговой инсульт
нед – недели
ПАД – пульсовое АД
ПЭ – побочный эффект
САД – систолическое АД
СКАД – самоконтроль АД
СМАД – суточное мониторирование АД
СНС (АД) – степень ночного снижения (АД)
ССО – сердечно-сосудистые осложнения
ст – степень
сут – сутки
ФКИ– фармакокинетическое исследование
ч – часы
ЧСС – частота сердечных сокращений
acr – акрофаза
amp – амплитуда
Сmax – максимальная концентрация
CODAS – chronotherapeutic oral drug absorbtion system
COER – controlled–onset extended-release
GITS – gastrointestinal therapeutic system
НОРЕ – Heart Outcomes Prevention Evaluation
М±m – среднее и его стандартная ошибка
MAPEC – Monitarization Ambulatoria de la Presion Arterial y Eventos Cardiovasculares
max – максимум
min – минимум
T – время
Т1/2 – период полувыведения
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. АГ является одним из наиболее часто встречающихся ССЗ. По данным ГНИЦ ПМ, распространенность АГ среди взрослого населения в России за последние 10 лет не изменилась и составляет ~ 40%; ~ 59% пациентов получают АГП, однако лишь у ~ 22% лечение является адекватным ( с соавт., 2008).
Одним из путей повышения эффективности АГТ является метод хронотерапии, заключающийся в определении оптимального времени назначения АГП для достижения лучшего терапевтического эффекта и минимизации ПЭ.
В отечественной литературе сформулированы основные принципы проведения хронотерапии ( с соавт., 2000; с соавт., 2004). Примером успешного применения хронотерапии является многоцентровое исследование НОРЕ, в котором было показана возможность снижения частоты ССО у больных с высоким сердечно-сосудистым риском при вечернем назначении рамиприла (Yusuf S., 1996). По данным 4-летнего наблюдения в исследовании MAPEC, увеличение СНС АД, вызванное назначением АГП в хронотерапевтическом режиме, ассоциировалось со снижением риска ССО у пациентов с АГ, в т. ч. резистентной (Hermida R. et al., 2007). Имеются данные о некоторых особенностях эффекта хронотерапии пролонгированными АГП всех основных групп, что способствует возрастанию интереса к данному подходу к лечению АГ (Smolensky M.H. et al., 2010).
Вместе с тем, остается нерешенным целый ряд конкретных методических вопросов, связанных с применением АГП в хронотерапевтическом режиме. Влияние АГП, назначаемых в режиме хронотерапии, на СП АД изучено недостаточно.
Подробно разработаны принципы анализа данных СМАД, а также совместного использования данных СМАД и СКАД, для оценки эффективности АГП. Однако информативность различных методов измерения АД, в т. ч. подробного анализа результатов СМАД применительно к хронотерапии, изучена недостаточно. В большинстве проведенных хронотерапевтических исследований имеются существенные ограничения: отсутствие сравнения с традиционными методами лечения, погрешности математического и статистического анализа. В известных исследованиях не проводилось объективного контроля за приемом препаратов с помощью ФКИ.
Цель исследования. Разработать методические подходы, позволяющие использовать амбулаторное измерение АД для объективной оценки эффективности АГП при их назначении в разное время сут.
Задачи исследования:
· Сравнить эффективность лечения верапамилом и рамиприлом при использовании различных временных схем приема препаратов.
· Сопоставить влияние верапамила на СП АД с фармакокинетикой препарата при утреннем и вечернем приеме.
· Определить возможности СМАД и СКАД в оценке эффективности АГТ при использовании различных временных схем лечения.
Научная новизна. Впервые выполнено комплексное клиническое и контролируемое ФКИ для оценки эффективности пролонгированной формы верапамила – Изоптина СР при назначении его в разное время сут.
Изучена фармакокинетика пролонгированной формы верапамила при применении разных временных режимов назначения. Проведен глубокий статистический анализ зависимости «концентрация – эффект» при утреннем и вечернем приеме препарата.
Получены новые данные о влиянии хронотерапии рамиприлом на СП АД при назначении препарата в вечернее время.
Впервые проведен подробный сравнительный анализ информативности АДкл, СКАД и различных показателей СМАД в оценке эффективности хронотерапии АГ. Анализ выполнен отдельно на материале хронотерапии рамиприлом и верапамилом, а также с использованием всех полученных данных.
Практическая значимость. Показана необходимость применения амбулаторных методов исследования, в первую очередь СКАД, для объективной оценки эффективности хронотерапии АГ. Выявлены информативные в данном аспекте дополнительные показатели СМАД: СНС АД, ВАР, max АД. На примере исследования верапамила продемонстрирована возможность применения комплексного ФКИ и фармакодинамического исследования для оценки безопасности лечения и определения причин недостаточного антигипертензивного эффекта. Показано, что назначение пролонгированной формы верапамила – Изоптина СР вечером позволяет получить более выраженный антигипертензивный эффект и снизить вероятность ПЭ.
Внедрение. Предложенный методический подход к лечению АГ используется Отделом первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения ГНИЦ ПМ в клинических исследования АГП.
Данный метод может быть применен в кардиологической практике в амбулаторно-поликлинических условиях.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, входящих в Перечень ВАК.
Материалы были представлены на Российском Национальном конгрессе кардиологов в 2008 г., на XIII Европейском Конгрессе по АГ (Берлин), XIV Европейском Конгрессе по АГ (Милан), XV Европейском Конгрессе по АГ (Осло).
Апробация. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой конференции по опробации кандидатских диссертаций ГНИЦ ПМ 19 июля 2010 г.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материал и методы, результаты исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации; библиографического указателя, включающего 196 источников: 36 отечественных и 160 иностранных; изложена на 125 страницах машинописи, иллюстрирована 50 таблицами и 10 рисунками.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика материала. Были проведены два однотипных открытых сравнительных рандомизированных перекрестных исследования. В исследование верапамила были включены 26 пациентов (8 мужчин и 18 женщин), в исследование рамиприла – 32 пациента (15 мужчин и 17 женщин).
Критерии включения:
· возраст больных – 31 – 80 лет;
· АГ 1 и 2 ст; в то же время стабильный характер АГ, верифицированный с помощью СМАД (усредненные дневные величины САД ≥ 135 мм рт. ст. и /или ДАД ≥ 85 мм рт. ст.);
· наличие информированного согласия пациента.
Критерии исключения:
· АГ 3 cт и/или чрезмерно высокий уровень АД по данным СМАД (усредненные дневные
величины САД> 170 мм рт. ст. и /или ДАД > 110 мм рт. ст);
· противопоказания к приему изучаемых препаратов;
· низкая приверженность лечению; необычный режим дня, затрудняющий анализ СП АД;
· симптоматическая АГ;
· серьезные нарушения сердечного ритма;
· наличие сопутствующих заболеваний, требующих постоянной дополнительной медикаментозной терапии.
Протокол исследования. Пациенты, включенные в первое исследование, получали препарат верапамил (Изоптин CР), участники второго – рамиприл (Хартил). ФКИ выполнялось только в изучении верапамила. Перед включением на 2 нед была отменена АГТ. По окончании периода отмены проводилось исходное СМАД, на основании результатов которого делалось заключение о возможности включения пациента в исследование. Исследование состояло из 2-недельного периода «отмены», двух 3-недельных периодов монотерапии верапамилом и 7-дневного «контрольного» периода отмены ранее назначавшейся терапии (рисунок 1). По завершении периода «отмены» каждый пациент принимал верапамил в дозе 120-240 мг/сут. Время приема препарата (утром или вечером) устанавливалось методом случайных чисел. После 10 дней терапии при недостаточном антигипертензивном эффекте (АДкл ≥140/90 мм рт. ст.) на плановом осмотре доза препарата увеличивалась до 240-360 мг/сут. В конце первого курса лечения в условиях стационара в течение сут одновременно выполнялось контрольное СМАД и ФКИ. После окончания ФКИ в течение 7 сут осуществлялся период отмены ранее назначенной терапии, после которого каждый пациент принимал верапамил в другое время сут по сравнению с первым курсом (утром или вечером). Схема выполнения СМАД и ФКИ на фоне 3-недельной монотерапии верапамилом была аналогичной. На протяжении всего исследования, за исключением времени назначения СМАД, пациенты проводили СКАД.
Схема исследования рамиприла была аналогичной, но без выполнения ФК
Рис.1 Дизайн исследования
АДкл измеряли стандартным анероидным сфигмоманометром с точностью до 2 мм рт. ст. в положении сидя, после 15 мин отдыха 3 раза с интервалами 1 мин при каждом посещении врача.
СМАД осуществлялось с помощью портативной системы регистрации АД (модели 90207 и 90217, Spacelabs Medical, США), запрограммированной на измерение уровня АД в дневное время (7.00 – 23.00) каждые 15 мин, в ночное время (23.00 – 7.00) – каждые 30 мин. У всех пациентов было выполнено 3 СМАД, во время которых больные вели подробный дневник, использовавшийся при анализе характеристик СП АД. Отбор пациентов в исследование проводился на основании результатов исходного СМАД. Во время проведения СМАД в стационаре пациентам был рекомендован режим активности, максимально приближенный к амбулаторному.
СКАД выполнялся с помощью соответствующего международным стандартам точности автоматического электронного тонометра (AND UA – 767PC, JAPAN), снабженного функцией памяти, по заранее оговоренным правилам и в определенном режиме. АД измерялось 3 раза в положении сидя на одном и том же плече рабочей руки после 10 мин отдыха с 1 – 2 минутными интервалами между измерениями утром после пробуждения (до завтрака) и вечером перед сном в течение всего периода исследования.
ФК исследование состояло из 2 частей: определение параметров фармакокинетики верапамила на фоне утреннего (с 8.00 ч утра до 8.30 ч утра следующих сут) и вечернего приема препарата (с 20.00 ч до 20.30 ч следующих сут). У каждого участника исследования было получено 26 значений концентрации верапамила в крови (по 13 значений в каждой из частей исследования).
Для определения концентрации неизмененного верапамила в плазме крови больных в ФКИ использовалась ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием (рисунок 2).
Рис.2 Определение верапамила в плазме крови человека
методом ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием
Статистический анализ
Статистический анализ данных проводился в два этапа. На первом этапе был выполнен предварительный анализ результатов СМАД и СКАД. Оригинальные данные СМАД и СКАД не редактировались. На втором этапе проводилось обобщение результатов.
Предварительный анализ результатов. Для предварительного анализа результатов СМАД наряду с системой SAS (Statistical Analysis System) использовались специальные статистические пакеты ABPM-FIT и CV-SORT (Р. Zuther et al.,1996).
Изучались следующие основные группы показателей СМАД (всего ~ 500 характеристик):
· Усредненные показатели СП АД и их аналоги (в т. ч. средневзвешенные, «корригированные средние»), а также амбулаторное ПАД.
· Показатель «нагрузки давлением»: индекс времени – процент времени, в течение которого САД или ДАД превышают пороговые значения (140/90 -120/80 мм рт. ст.).
· Показатели СР АД:
ü СНС АД (%) вычисляли по формуле: ((АДд – АДн)/АДд)×100%; продолжительность дневного и ночного периодов определяли на основании дневника пациента;
ü анализ амплитудных и фазных характеристик проводили с помощью метода Фурье, оценивались специальные показатели: amp, acr – за 24 ч и 12 ч – на основании «сглаженного» графика;
ü специальный показатель % ритма, показывающий насколько хорошо модель анализа Фурье описывает вариабельность данных.
· Фактические и предсказанные с помощью анализа Фурье max и min значения АД и время их возникновения.
· ВАР АД для САД, ДАД, АДср. и ПАД в различные периоды сут, которые рассчитывались как [SD] от средних величин.
· Показатель равномерности антигипертензивного эффекта – ИС («smoothness index») определяли как величину, обратную коэффициенту вариации почасовых эффектов препарата (Rizzoni D. et al., 1997).
Изучались следующие показатели СКАД:
· усредненные показатели САД, ДАД, АДср. и ПАД для утра и вечера;
· условное «24 – значение» для тех же показателей (полусумма усредненных утренних и вечерних показателей);
· условная ВУП – разность усредненных утренних и вечерних показателей СКАД.
Обобщение результатов. Применялись стандартные статистические методы: вычисление средних, стандартных ошибок (M±m), достоверность различий определялась с помощью t –критерия Стьюдента (двухвыборочного и парного) и критерия Фишера (F — тест). Проводился дисперсионно-ковариационный анализ с использованием процедур PROC GLM (General Linear Model – общая линейная модель дисперсионного анализа), PROC LOGISTIC и MIXED (дисперсионный анализ смешанного типа).
Применялись следующие специальные методы статистического анализа:
· «расстояние Махаланобиса» (K. Pao, 1968) – возможность на основании тех или иных показателей СКАД и СМАД различать два класса данных (в данном случае исходные данные и результаты лечения);
· для оценки взаимосвязи концентраций верапамила в крови и уровней АД использовались парные ранговые корреляции (по Спирмену). Вначале проводился индивидуальный корреляционный анализ. Затем с помощью Z – трансформаций индивидуальных корреляций проводилось обобщение результатов.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты исследования верапамила
Средний возраст 26 пациентов, включенных в исследование, составлял 58,7±2,2 лет, средний ИМТ 28,9±0,9 кг/м2.
Причины исключения из исследования (n=15): отказ от выполнения протокола – 4 пациента; ПЭ препарата – 6 пациентов; недостаточный антипертензивный эффект монотерапии – 4 пациента; 1 пациент был исключен из ФКИ в связи с носительством вирусного гепатита С. Из 15 выбывших 3 больных были исключены после выполнения первого ФКИ: 2 – в связи с отказом выполнения протокола, 1 пациент – в связи с появлением ПЭ препарата (аллергическая реакция в виде бронхообструктивного синдрома). Исследование закончили 11 пациентов (4 мужчин и 7 женщин), средний возраст 60,0±1,9 лет, средний ИМТ 31,2±0,6 кг/м2. Исходная доза верапамила составила 207,3±17,0 мг/сут, итоговая доза – 240,0±16,3 мг/сут. Группы пациентов, начавших прием верапамила утром и вечером, достоверно не отличались по уровню исходного АД. Достоверный антигипертензивный эффект в отношении усредненных показателей АД был достигнут только при вечернем назначении препарата (таблица 1). При анализе АДкл не было выявлено достоверных различий антигипертензивного эффекта при разных режимах назначения верапамила. Достоверные различия антигипертензивного эффекта при двух режимах назначения препарата были зарегистрированы только на основании результатов СКАД; при вечернем приеме снижение утреннего АД было более выраженным.
Таблица 1
Влияние верапамила на показатели АДкл, СМАД и СКАД
при утреннем и вечернем назначении препарата
Показатели | Исходно (M±m) | Утро(M±m) | Вечер(M±m) |
По результатам измерения АДкл: | |||
САД (мм рт. ст.) | 147,8±2,3 | 140,0±4,1 | 135,9±4,1* |
ДАД (мм рт. ст.) | 91,9±1,2 | 84,9±2,2* | 85,7±2,2* |
ЧСС (уд. в мин.) | 73,5±1,1 | 70,5±1,9 | 70,4±2,0 |
По результатам СМАД: | |||
САД24 (мм рт. ст.) | 135,5±2,4 | 130,2±2,6 | 126,1±2,4* |
ДАД24 (мм рт. ст.) | 81,6±1,6 | 77,3±1,7 | 75,0±1,6** |
САДд (мм рт. ст.) | 142,4±1,9 | 137,6±2,1 | 133,8±1,9** |
ДАДд (мм рт. ст.) | 88,5±1,8 | 84,3±1,9 | 81,2±1,8** |
САДн (мм рт. ст.) | 132,0±3,1 | 126,5±3,3 | 122,2±3,1* |
ДАДн (мм рт. ст.) | 78,1±1,9 | 73,9±2,1 | 71,8±1,9* |
ЧСС24 (уд. в мин) | 73,5±1,0 | 67,1±1,1***^ | 70,5±1,0*^ |
ЧССд (уд. в мин) | 83,1±1,3 | 75,2±1,5*** | 77,3±1,3** |
ЧССн (уд. в мин) | 68,6±1,1 | 63,1±1,2**^ | 67,1±1,1^ |
ИС САД/ДАД | - | 0,48±0,12/0,50±0,10 | 0,67±0,10/0,67±0,09 |
По результатам СКАД: | |||
САДу (мм рт. ст.) | 146,1±1,5 | 144,6±1,2^ | 139,7±1,6**^ |
ДАДу (мм рт. ст.) | 90,0±0,9 | 88,3±0,8^ | 85,7±1,0***^ |
АДср. у (мм рт. ст.) | 108,4±1,0 | 106,7±0,8^ | 103,4±1,1***^ |
ЧСС24 | 74,6±1,0 | 73,2±0,8^ | 76,6±1,0^ |
ЧССв | 75,6±1,1 | 73,7±0,9^^^ | 79,0±1,1*^^^ |
ВУП САД24 (мм рт. ст.) | 2,6±1,8 | 2,1±1,4*^^ | -4,5±1,9*^^ |
ВУП ДАД24 (мм рт. ст.) | 2,2±1,2 | 3,2±0,9^ | -0,9±1,3^ |
ВУП АДср.24 (мм рт. ст.) | 2,3±1,3 | 2,8±1,0^^ | -2,1±1,3*^^ |
Примечание: в – вечерний период; д – дневной период; н – ночной период; у – утренний период;
*p< 0,05; **p<0,01; ***p<0,001 –достоверность относительно исходного показателя.
^ p<0,05; ^^ p<0,01; ^^^p <0,001– достоверность показателей у vs в.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
