Фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование хронотерапии артериальной гипертонии (стр. 3 )

Вечерний прием рамиприла в отличие от утреннего приводил к улучшению показателей: отмечено достоверное увеличение СНС АД и 24-часовых amp САД, ДАД и АДср. (рисунок 6).

При утреннем приеме рамиприла было выявлено достоверное снижение величины предсказанных и фактических max АД (таблица 5).

Оба режима приема рамиприла не вызывали клинических проявлений избыточного антигипертензивного эффекта и не потребовали исключения из исследования.

При приеме рамиприла ПЭ были редкими – 2 случая: зудящая сыпь – 1 пациент (при вечернем приеме), сухой кашель – 1 пациент (при утреннем назначении).

Рис.6 Влияние рамиприла на СП АД

Информативность показателей амбулаторных методов измерения АД

Для определения возможностей СКАД и СМАД при оценке эффективности хронотерапии изучалась информативность всех рассматриваемых в работе показателей амбулаторных методов измерения АД в исследовании каждого препарата. Затем был проведен объединенный анализ информативности показателей СМАД и СКАД для 2 препаратов.

Под информативностью признаков понимали возможность на их основании различить 2 класса данных; это - эффекты утреннего и вечернего назначения препаратов. На представленной схеме (рисунок 7) признак 2 позволяет более точно различать 2 класса данных и, следовательно, его информативность выше. Различия были ранжированы на основании расстояния Махаланобиса и t – критерия. Достоверные значения t – критерия превышали 1,96.

Рис.7 Варианты информативности признаков при сравнении двух схем лечения

Анализ результатов двух исследований позволил выделить группы показателей, наиболее отличающихся («чувствительных») при сравнении эффективности двух временных режимов лечения (по трем методам измерения АД) (таблица 6).

Таблица 6

Информативность основных показателей АД кл, СМАД и СКАД
(объединенные результаты двух исследований)

Показатели	t – критерий	p
АД кл	0,82 – 1,70	нд
По данным СМАД:
САД	0,20-1,25	нд
ДАД	0,26-1,28	нд
СНС АД	2,18 – 2,29	<0,05
% ритма АД	0,13 – 2,20	нд – 0,05
amp24 АД	2,90 – 3,73	<0,01- 0,001
amp12 АД	0,26 -1,36	нд
acr12 АД	0,72 -1,15	нд
acr24 АД	1,39 – 2,03	нд – 0,05
ВАР АД	0,32 – 2,07	нд – 0,05
max АД	2,30 – 2,47	<0,05
Т max АД	0,60 – 2,53	нд – 0,05
min АД	0,08 – 1,49	нд
Т min АД	2,40 – 4,41	<0,05 – 0,001
По данным СКАД:
САД	0,34 -1,79	нд
ДАД	0,75 -2,06	нд – 0,05
АДср.	0,61 -2,06	нд – 0,05
ВУП АД	3,80 – 4,28	< 0,001

Низкая информативность АДкл и усредненных показателей СМАД (в т. ч. рассчитанных на основании анализа Фурье) свидетельствует о примерно равной антигипертензивной эффективности утренней и вечерней схем назначения препаратов. Высокой информативностью характеризовались некоторые показатели ритма (СНС АД, АМП24) и дополнительные показатели (время наступления фактических min АД).

Отмечена высокая информативность ВУП АД, рассчитанной на основании СКАД.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

На протяжении последнего десятилетия проведен ряд исследований антигипертензивного эффекта ИАПФ, в т. ч. рамиприла, в хронотерапевтическом режиме. По данным литературы последних лет, можно отметить, что вечерний прием ИАПФ приводит к условному улучшению показателей СР: увеличению СНС АД и переходу части пациентов – «nondipper» в разряд «dipper» – СНС в пределах 10-20%.

В наcтоящем исследовании также было отмечено достоверное увеличение СНС АД при вечернем назначении рамиприла. Обращает на себя внимание достоверное увеличение amp24 САД, ДАД и АДср. Эти результаты иллюстрируют модификацию формы кривой при хронотерапии рамиприлом в сторону «идеальной синусоиды».

Улучшение показателей СР при хронотерапии может иметь прогностическое значение. Нормализация СР в исследовании МАРЕС при применении принципов хронотерапевтического подхода ассоциировалась со снижением частоты ССО – ИМ и МИ. По результатам многоцентрового исследования HOPE, вечернее назначение рамиприла у пациентов высокого риска приводило к снижению частоты смерти, ИМ и МИ. В субисследовании НОРЕ, охватывавшем малую выборку пациентов из цитируемого исследования, улучшение показателей СР – увеличение СНС АД на фоне вечернего приема рамиприла – было показано по результатам СМАД. По мнению авторов, такая динамика СНС АД может быть одним из объяснений уменьшения числа серьезных ССО в группе активной терапии рамиприлом.

По данным предшествующих работ, вечернее назначение рамиприла, в общем, было более эффективным в отношении основных показателей СМАД, что подтверждают, в частности, и результаты НОРЕ. В настоящем исследовании достоверных различий динамики величин АД24 при утреннем и вечернем приеме рамиприла не отмечалось (таблица 4). Более того, при усреднении показателей СМАД с помощью анализа Фурье было показано, что утреннее назначение рамиприла вызывало более выраженное снижение уровня АДд и предсказанного max АДср.24 (p<0,05) по сравнению с вечерним. Следовательно, утреннее назначение рамиприла было более эффективным.

Т. о., каждый из режимов назначения рамиприла имеет свои преимущества и ограничения.

Интерес к изучению хронотерапии верапамила связан с появлением пролонгированных форм препарата и широким распространением СМАД. Разработано несколько форм верапамила с замедленным высвобождением препарата, предназначенных специально для вечернего приема, наиболее известные среди них – CODAS и COER.

В настоящее время сведения об эффекте хронотерапии АК весьма разнородны. Исследование хронотерапии исрадипина и клинидипина показали одинаковую эффективность утреннего и вечернего назначения препаратов в отношении усредненных показателей АД, тогда как вечерний прием пролонгированной формы дилтиазема и нифедипина GITS был более эффективным по сравнению с утренним.

По данным СКАД, вечернее назначение верапамила вызывало более выраженный антигипертензивный эффект.

Отрицательный хронотропный эффект верапамила – достоверное урежение ЧСС24 и ЧССн – был более выраженным при утреннем приеме препарата. Вероятно, этот эффект можно объяснить особенностями фармакокинетики верапамила: при утреннем назначении отмечено более быстрое нарастание уровня препарата в крови по сравнению с вечерним; пик концентрации при вечернем приеме был менее выражен (рисунок 3). Меньший хронотропный эффект вечернего назначения верапамила, по-видимому, связан с уменьшением кровотока и метаболизма препарата в печени, а также со структурными особенностями конкретной пролонгированной формы верапамила. Вечернее назначение верапамила вызывало достоверное снижение ВАР АДн, несмотря на сравнительно небольшое число наблюдений. В то же время, в ряде исследований представлены данные об увеличении ВАР АД при терапии дигидро-пиридиновыми АК, что интерпретируется как неблагоприятный эффект препаратов.

Разные режимы приема верапамила практически не оказывали влияния на СНС АД, что согласуется с данными литературы, посвященными хронотерапии разными группами АК. Большинство АК не оказывают влияния на СНС АД, в т. ч. и при вечернем приеме. По имеющимся данным, хронотерапия лишь двумя препаратами (исрадипин и нитрендипин) приводила к увеличению СНС АД.

Т. о., при проведении хронотерапевтических исследований могут быть получены различные результаты. Более выраженный антигипертензивный эффект был выявлен при вечернем назначении верапамила и утреннем назначении рамиприла. Хронотерапия рамиприлом модифицировала показатели СР АД: СНС, amp, acr, а также max АДд и max АД24. При вечернем назначении верапамила отмечался менее выраженный отрицательный хронотропный эффект, а также достоверные изменения acr, ВАРн и max АДн. Следовательно, в настоящей работе анализируются два исследования с существенно отличающимися результатами.

Необходимо отметить одну важную общую черту в двух разных фрагментах исследования. Вечерний прием АГП может вызывать избыточное снижение АД, негативно влияющее на перфузию миокарда и головного мозга. В работе не было отмечено клинических проявлений избыточного гипотензивного эффекта; не выявлено также значительной динамики абсолютных величин min АДн. Веским аргументом в пользу безопасности вечернего приема рамиприла является снижение риска развития ССО, в частности, уменьшение риска МИ на 32% в исследовании НОРЕ.

Т. о., вечерний прием тех или иных АГП при наличии достаточного научного обоснования, в настоящее время вполне может быть рекомендован.

Использование ФКИ при изучении АГП имеет важное практическое значение: фармакокинетика позволяет количественно оценить связи между концентрацией препарата и фармакологическим эффектом (терапевтическим и ПЭ), определить терапевтический диапазон препарата, границы безопасности – отношение дозы препарата, вызывающей ПЭ, к дозе, вызывающей целевое действие. Т. о., использование фармакокинетики в клинических исследованиях существенно расширяет возможности последних и позволяет точнее оценить безопасность препаратов.

При утреннем и вечернем приеме верапамила были выявлены достоверные и весьма значительные различия для следующих фармакокинетических параметров: Сmax и T1/2. При утреннем приеме Сmax препарата значительно (в 1,5 раза) превышала таковую при вечернем назначении верапамила, тогда как T1/2 было в 2 раза меньше, чем при вечернем приеме. Обращает на себя внимание замедленное всасывание и выведение верапамила при двух режимах назначения по сравнению с известными данными (рисунок 3). По-видимому, это связано с возрастными особенностями фармакокинетики верапамила.

Отмечена высокая вариабельность значений концентраций и фармакокинетических параметров, что характерно для препарата, подвергающегося экстенсивному метаболизму при участии фермента CYP 3A4, характеризующегося полиморфностью.

Возможность подробного изучения динамики концентрации верапамила в крови обеспечивалась забором большого количества образцов крови – 13 – за время одного ФКИ, что позволило сопоставить данные с результатами СМАД; в большинстве ФКИ мониторируется лишь одна точка – контроль приема препарата.

Совместный анализ данных ФКИ и СМАД с использованием парных ранговых корреляций по Спирмену продемонстрировал более высокую корреляцию при вечернем приеме препарата по сравнению с утренним: например, для САД – 0,30 vs 0,12 (рисунок 3). Следовательно, вечер-нее назначение пролонгированной формы верапамила представляется более целесообразным, т. к. дает более выраженный терапевтический эффект при меньшей вероятности ПЭ.

Применение СМАД во время ФКИ значительно повышает информативность результатов. Проведение только ФКИ позволяет определить безопасность лечения, но без использования СМАД может привести к неточным суждениям об эффекте АГП, основанном лишь на данных о его концентрации. СМАД оценивает динамику АД, но не дает представления о причинах того или иного влияния АГП на СП АД или недостаточной эффективности терапии. Совместное использование двух методов позволяет получить наиболее объективную информацию о действии лекарственного средства, динамике его концентрации и оценить их взаимосвязь. Поэтому для глубокого изучения новых форм АГП, в принципе, целесообразно проведение комплексного фармакодинамического исследования – с использованием СМАД или СКАД – и ФКИ, которое позволяет выбрать оптимальную и безопасную схему приема АГП и определить причины возможной неэффективности лечения. ФКИ дает возможность осуществлять объективный контроль приема АГП в установленном режиме.

Однако даже при проведении такого комплексного хронотерапевтического исследования АГП сохраняются проблемы в интерпретации результатов амбулаторного измерения АД. Была изучена информативность АДкл, СМАД и СКАД при сравнении эффективности вечернего и утреннего назначения двух препаратов (объединенный анализ). Напомним, что при отдельном рассмотрении эффектов лечения каждым препаратом были получены весьма разнородные результаты. Совместный анализ проводился для того, чтобы результаты с определенной долей осторожности можно было распространить на хронотерапию в целом.

Такой объединенный анализ выявил сравнительно низкую информативность АДкл и даже усредненных величин СМАД, в т. ч. рассчитанных с помощью анализа Фурье, что, с одной стороны свидетельствует о примерно равноценном антигипертензивном эффекте при утреннем и вечернем назначении, а с другой – о невозможности зафиксировать тонкости хроно-терапевтического эффекта при традиционном измерении АД. Однако была показана высокая информативность результатов СКАД. Данный метод имеет ряд преимуществ, существенных для оценки хронотерапии АГ. Использование СКАД дает представление о динамике и длительности АД до назначения лечения и на фоне терапии, позволяет контролировать регулярность приема препарата и оценить приверженность больного лечению. СМАД в иссле-довании переносилось пациентами несколько хуже, в то время как СКАД «приветствовался» и проводился весьма корректно. СКАД может дать представление о равномерности и продол-жительности антигипертензивного эффекта. В частности, СКАД дал возможность проконтролировать уровень АД, соответствующий последней 13-й точке ФКИ – следовой концентрации - через 48 ч после приема препарата. По мнению многих авторов, возможность длительного наблюдения за уровнем АД с помощью СКАД на фоне лечения позволяет зафиксировать недостаточный и нестабильный антигипертензивный эффект в связи с неадекватной дозой препарата или его неэффективностью и корректировать терапию. Очевидно, эти преимущества существенны и для объективной оценки хронотерапии АГ. Метод СКАД обладает многими из специфических преимуществ, присущих СМАД, но является более доступным. СКАД характеризуется высокой воспроизводимостью и возможностью «жесткого» контроля АД в стандартных условиях в наиболее «уязвимый» утренний период. Статистическая мощность СКАД уступает таковой СМАД, однако метод позволяет контролировать не только основные показатели АД в течение дня, но и рассчитать показатели, более характерные для СМАД: ВАР, ИС, коэффициент «утро/вечер», а также ВУП, анализировавшуюся в исследовании.

При проведении АГТ в двух режимах показатели утреннего и вечернего СКАД приобретали разное смысловое значение. При утреннем приеме препарата измерение АДу условно отражало точку «конечного эффекта», тогда как вечерний показатель позволял оценивать точку наиболее выраженного – «пикового» – эффекта. При вечернем приеме препарата соотношение менялось на противоположное.

При анализе результатов СКАД рассматривали индексы, условно названные «АД24» - полусумма утреннего и вечернего значений, и «ВУП» – разность утреннего и вечернего значений АД. Последний показатель, по данным объединенного анализа, характеризовался высокодостоверной информативностью в оценке хронотерапии АГ. Важным преимуществом такого подхода к определению ВУП в отличие от используемого для СМАД, может быть отсутствие взаимозависимости со СНС АД.

Результаты анализа данных подтверждают высокую надежность СКАД как метода оценки эффективности АГТ в таком малоизученном аспекте, как хронотерапия.

Заслуживает внимания достоверная информативность некоторых специальных показателей СМАД.

Высокая информативность ВАРн свидетельствует о достоверном снижении ВАР при вечер-нем назначении препаратов, что, вероятно, является положительным эффектом лечения.

Объединенный анализ выявил высокую информативность показателей СП АД. Низкие значения СНС АД ассоциируются с повышенным риском ССО. В последнее время все большее внимание привлекают возможности коррекции этого показателя с помощью хронотерапии АГ, которые, в частности, изучались в крупных исследованиях (НОРЕ, МАРЕС). В этих весьма различных по дизайну исследованиях увеличение СНС АД у пациентов – «nondipper» приводило к снижению риска ССО у различных категорий больных АГ.

Высокая информативность СНС АД в исследовании предоставляет возможности коррекции СР АД при вечернем назначении АГП. Данное положение подтверждается условно положительной динамикой других показателей СР: amp, acr, % ритма АД.

Т. о., хронотерапия разными препаратами может вызывать различные изменения СП АД. Однако можно указать и на некоторые общие закономерности (см. таблицу 6). СКАД представляется весьма надежным методом оценки эффективности хронотерапии АГ, в частности, контроля динамики АД в утренний период. Вечерний прием АГП вызывает улучшение основных показателей СР АД, в т. ч. рассчитываемых на основании анализа Фурье. Последний метод позволяет уточнить усредненные показатели СМАД, что может быть существенным для выявления тонких различий антигипертензивного эффекта при утреннем и вечернем приеме препаратов. В то же время, АДкл недостаточно информативно для выявления этих различий.

На примере верапамила показаны возможности комплексного изучения результатов ФКИ и амбулаторного измерения АД. Клиническая и прогностическая ценность информации, предоставляемой таким комплексным методом, нуждается в дальнейшем изучении.

ВЫВОДЫ

1. Хронотерапия антигипертензивными препаратами по сравнению с их традиционным назначением может модифицировать различные характеристики суточного профиля артериального давления: средние величины, показатели суточного ритма, вариабельность, некоторые дополнительные характеристики (максимумы артериального давления и время их наступления).

2. Вечернее назначение пролонгированного препарата верапамила приводило к достоверно более выраженному снижению максимумов и вариабельности ночного артериального давления по сравнению с утренним приемом. Усредненный антигипертензивный эффект при двух режимах назначения верапамила достоверно не отличался. Утренний прием препарата вызывал достоверно более выраженный отрицательный хронотропный эффект.

3. Утренний прием верапамила сопровождался более быстрым по сравнению с вечерним нарастанием уровня препарата в крови в течение первых 6 часов исследования. При вечернем приеме верапамила отмечена более высокая корреляция между 24 – часовым антигипертензивным эффектом и профилем концентрации препарата в крови. Коэффициент корреляции при использовании Z – трансформации Спирмена составил для вечернего приема – 0,30; для утреннего приема – 0,12 (p< 0,05).

4. Утреннее назначение пролонгированного препарата рамиприла оказывало более выраженный антигипертензивный эффект: величина дневного среднего артериального давления при утреннем приеме препарата составляла 101,9±1,3 мм рт. ст., при вечернем приеме – 105,9±1,4 мм рт. ст.(p<0,05). При утреннем назначении рамиприла отмечалось также более значимое снижение предсказанных максимумов артериального давления. Вечерний прием рамиприла приводил к увеличению абсолютной величины некоторых показателей суточного ритма: степени ночного снижения артериального давления, амплитуд 24-часовых гармоник, в то время как на фоне утреннего приема препарата изменений этих показателей не наблюдалось.

5. Самоконтроль артериального давления является информативным методом оценки эффективности хронотерапии артериальной гипертонии. По данным самоконтроля артериального давления, вечерний прием обоих изученных препаратов снижал величину утреннего подъема артериального давления на 5-7 мм рт. ст. (p<0,001). Значения t-критерия при сравнении эффектов утреннего и вечернего назначении для данного показателя составили от 3,8 до 4,3 и были статистически высокодостоверны.

6. Эффект антигипертензивных препаратов при их назначении в утреннее и вечернее время характеризуется некоторыми общими отличиями. Вечерний прием оказывает положительное влияние на суточный ритм артериального давления, увеличивая степень ночного снижения артериального давления и специальный показатель «процент ритма», отражающий точность применения модели анализа Фурье в описании 24-часового профиля артериального давления. При назначении препаратов в вечернее время наблюдается снижение величины максимумов и вариабельности артериального давления в ночное время. Утренний прием оказывает меньшее влияние на величину ночных максимумов и не влияет на вариабельность артериального давления.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

·  Традиционное измерение АД недостаточно информативно для оценки эффективности хронотерапии АГ. Для получения объективной информации об особенностях эффекта разных временных схем назначения АГП необходимо проведение СМАД либо СКАД.

·  При изучении новых форм АГП целесообразно проведение комплексного фармакодинамического и фармакокинетического исследований, которые позволят выбрать наиболее эффективную и безопасную схему приема и определить причины возможной неэффективности лечения.

·  Вечернее назначение пролонгированной формы верапамила является более целесообразным, т. к. дает более выраженный терапевтический эффект при меньшей вероятности ПЭ.

Список работ по теме диссертации

1. V. Gorbunov, E. Fedorova, E. Platonova, А. Deev. Evening administration of ramipril improves circadian blood pressure profile in hypertensive patients. J Hypertens 2008; 26 (suppl 1): S 480.

2. Е. Platonova, Е. Fedorova, М. Bystrova, V. Gorbunov, А. parative assessment of pharmacodynamics of morning vs evening verapamil-retard administration using three methods of blood pressure measurements. J Hypertens 2008; 26 (suppl 1): S 498.

3. Е. Ю. Федорова, Е. В. Платонова, В. М. Горбунов, А. Д. Деев. Сравнительная оценка фармакодинамики верапамила-ретард и рамиприла при утреннем и вечернем назначении с помощью трех методов измерения АД. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2008; 6 (приложение 1): 77.

4. В. М. Горбунов, Е. Ю. Федорова, А. Д. Деев, Е. В. Платонова, О. Ю. Исайкина. Влияние утреннего и вечернего назначения рамиприла на суточный профиль артериального давления
у больных с артериальной гипертонией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2009;
1: 28-32.

5.В. Г. Белолипецкая, Д. Ф. Гуранда, Е. Ю. Федорова, В. М. Горбунов, Н. А. Белолипецкий, А. В. Жезлова, О. Ю. Исайкина, Е. А. Жабина, И. Е. Колтунов. Хронофармакокинетика верапамила у больных АГ I-II степени. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009;
8: 13-18.

6. V. Gorbunov, E. Fedorova, E. Platonova, А. Deev. The value of ambulatory blood pressure monitoring variables in the assessment of time-dependent antihypertensive treatment efficacy. J. Hypertens 2009; 27 (suppl 4): S 358.

7. G. Andreeva, O. Isaykina, E. Fedorova, A. Deev. Relationship between mean ambulatory blood pressure level and psychological status in patients with stable hypertension. J. Hypertens 2009; 27 (suppl 4): S 192.

8. В. М. Горбунов, Е. Ю. Федорова. Использование суточного мониторирования артери-ального давления для оценки эффективности хронотерапии артериальной гипертонии. Методические рекомендации. Москва, 2009.

9. V. Gorbunov, V. Belolipetskaya, D. Guranda, E. Fedorova, E. Platonova, А. Deev. Chronopharmacology of verapamil in hypertension. J. Hypertens 2010; 28 (suppl А.): S 449.