Прогностические факторы, определяющие течение беременности и перинатальные исходы у пациенток с хронической артериальной гипертонией (стр. 2 )

После первичного обследования все пациентки были разделены на группы:

1 группа – беременные с ХАГ 1 степени (46 человек);

2 группа – беременные с ХАГ 2 степени (26 человек);

3 группа – контроля – практически здоровые беременные (88 человек).

Для решения поставленных задач все пациенты были обследованы с включением следующих методик:

1. Общепринятые методы обследования: клинический и биохимический анализы крови, антропометрические данные до беременности (рост, масса тела, индекс массы тела по формуле Кетле).

2. Определение адренореактивности организма по величине b-адренорецепции мембран эритроцитов (β-АРМ) с использованием диагностического набора реактивов «АРМ-Агат» (-Мед», Москва).

3. Офисное измерение АД методом механическим стандартизированным тонометром с манжетой (12-13 см шириной и 30-35 см длиной) по стандартной методике.

4. Электрокардиография на электрокардиографе «Bionet CardioCare 2000» после 10-15-минутного отдыха и не ранее, чем через 2 часа после приема пищи, в положении лежа на спине.

5. Суточное мониторирование АД на аппарате «BPLab» («Петр Телегин», Н. Новгород) в течение 24 часов: с 07:00 до 23:00 измерения АД проводились с 15-минутными интервалами, с 23:00 до 07:00 - с 30-минутными интервалами. При расчете показателей нагрузки давлением за верхнюю границу нормы в дневное время принимали 135/85 мм рт. ст., в ночное время - 120/70 мм рт. ст. (ESH-ESС, 2007). Анализировали стандартные показатели: среднее дневное и ночное систолическое и диастолическое АД, максимальное систолическое и диастолическое АД, временной гипертонический индекс по систолическому и диастолическому АД, суточный индекс АД (СИ), ЧСС.

6. Мониторирование ЭКГ по Холтеру на аппарате «CardioTens» («Meditech Ltd», Венгрия) с методикой бифункционального мониторирования, которая состоит в синхронном применении регистратора для СМАД и регистратора ЭКГ по Холтеру. Процедура СМАД технически не отличалась от СМАД, проводимом на аппарате «BPLab», после окончания исследования производилась оценка тех же самых параметров. В течение 24 часов мониторирование ЭКГ по Холтеру осуществляли по рутинной методике, регистрация ЭКГ происходила по 2-м каналам с частотой преобразования 200 Гц.

7. Эхокардиография (Эхо-КГ) на эхокардиографах «Vivid – 7» и «Logiq – 400». В работе использовали датчик с фазированной решёткой частоты 2,5 МГц. Исследование проводили в двухмерном (В-режиме), одномерном (М-режиме) и допплер-Эхо-КГ из стандартных позиций датчика. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле «Пенн-куб», рекомендованной Фрамингемским исследованием.

8. Допплерометрия маточно-плацентарного и плодового кровотока на аппарате «Logiq 5 Expert» с режимами двумерного сканирования, цветового допплеровского картирования, импульсной допплерографии, работающей в триплексном режиме реального времени. Для исследования использовали конвексный датчик с частотой 2,0-5,0 МГц.

9. Непрямая кардиотокография (КТГ) на аппарате «Sonicaid Team Care» с водонепроницаемым ультразвуковым (1,5 МГц) и ТОСО – датчиками.

10. Генетическое исследование проводили в лаборатории клинико-фармакологической экспертизы лекарственных средств Института Клинической Фармакологии Росздавнадзора методом полимеразной цепной реакции на образцах ДНК, выделенных из лейкоцитов стандартным фенольным методом. Заведующий лабораторией – академик РАМН, профессор

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета «Statistica 6.0» (StatSoft Inc., США). Для сравнения результатов 3-х или более независимых групп при непараметрическом распределении использовали метод Краскела-Уоллиса, при p<0,05 использовали тест Манна-Уитни. Оценку достоверности значений для трёх зависимых групп проводили с помощью непараметрического метода Фридмана, при p<0,05 использовали тест Вилкоксона. Оценка межгрупповых различий по качественным порядковым и бинарным признакам проводилась с использованием критерия c2 или точный односторонний критерий Фишера. Для анализа корреляции двух признаков при непараметрическом распределении использовали метод Спирмена (, 2002). Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения при p<0,05 для двусторонних критериев.

Результаты исследования и обсуждение

Наличие АГ в анамнезе у одного и/или двух родственников первой линии у беременных с ХАГ 1 и 2 степени по сравнению с группой контроля было статистически достоверным (50% и 62% против 23%, χ2=4,25, р=0,04 и χ2=5,33, р=0,02 соответственно). В группах пациенток с ХАГ ОПГ-гестоз встречался почти у 1/3 матерей, при сравнении с группой контроля (26% и 31% против 0%, χ2=29,65, р<<0,001 и χ2=18,49, р<<0,001 соответственно). По данным акушерского анамнеза 100 пациенток (63%) были повторнобеременными. Отягощенный акушерский анамнез в виде ОПГ-гестоза был выявлен у 18 из них (18%). Самопроизвольные аборты на различных сроках гестации возникли у 12 женщин (12%): у 4 женщин (15%) из 1 группы, 6 женщин (35%) из 2 группы и у 2 пациенток (4%) из 3 группы. Неразвивающиеся беременности были зарегистрированы у 3 пациенток (11%) из 1 группы, у одной женщины дважды, и у 3 беременных (18%) из 2 группы.

Исследование показателя адренореактивности организма при 1 визите показало превышение физиологической нормы (2-20 усл. ед.) во всех группах беременных, что отражает гестационную гиперсимпатикотонию. Вместе с тем, у беременных с АГ средние значения этого показателя были достоверно выше, чем в группе контроля и по мере возрастания степени АГ они статистически значимо возрастали (рис.1). С учетом того, что в обеих группах пациенток с АГ медиана (Ме) β-АРМ составила 53,0 усл. ед.(25%;75%: 51,5;63,5 усл. ед.), все пациентки были разделены на группы: с величиной β-АРМ менее и более 50 усл. ед.

Рис.1. Анализ показателей β-АРМ при 1 визите в группах (Ме (25%;75%))

*- p<0,05 по сравнению с 3 группой;**- p<0,05 по сравнению с 1 группой.

При анализе показателей СМАД при 1 визите достоверных различий ни по одному стандартному показателю СМАД между пациентками подгруппы А (беременные с ХАГ 1 степени и величиной β-АРМ<50 усл. ед.) и подгруппы В (беременные с ХАГ 1 степени и величиной β-АРМ>50 усл. ед.) выявлено не было. Значимые различия определялись по всем стандартным показателям СМАД, кроме средней ЧСС, между группой контроля и подгруппами А и В. Большинство параметров были достоверно повышены во 2 группе (пациентки с ХАГ 2 степени и величиной β-АРМ>50 усл. ед.) по сравнению с анализируемыми параметрами других групп. Не отмечено значимых различий лишь по суточному профилю АД по САД. Значение СИ по ДАД в группе беременных с ХАГ 2 степени было достоверно ниже по сравнению с группой контроля.

При повторном СМАД (2 визит) в подгруппе А отмечалось снижение всех показателей АД до нормы. В подгруппе В выявлено достоверное повышение временного гипертонического индекса по ДАД (Ме - 14,5%(25%;75%: 4,5;23,5%)) и среднего дневного ДАД (Ме - 76,0 мм рт. ст.(25%;75%:72,5;80,0 мм рт. ст.)) по сравнению с подгруппой А (Ме временного гипертонического индекса по ДАД составила 4,0%(25%;75%:0,0;13,0); Ме среднего дневного ДАД - 72,0 мм рт. ст.(25%;75%:70,0;76,0 мм рт. ст.)). Во 2 группе временной гипертонический индекс, средние дневные и ночные САД и ДАД, максимальное САД были достоверно повышенными по сравнению со всеми другими изучаемыми группами. Это связано с тем, что более, чем у половины пациенток 2 группы (17 чел.;65%) после коррекции антигипертензивной терапии АД по СМАД не достигло целевого уровня. Однако, анализ показателей офисного АД выявил, что ни в одном случае не было зарегистрировано значений АД, выходивших за пределы пороговых величин АД, рекомендованных ESH-ESC (2007), ВНОК (2008).

При анализе показателей СМАД при 3 визите, временной гипертонический индекс по САД и ДАД в подгруппах А и В был достоверно выше, чем в группе контроля, а во 2 группе значимые различия по временному гипертоническому индексу по САД выявлены не только по сравнению с группой контроля, но и по сравнению с подгруппами А и В. Между беременными подгрупп А и В зарегистрированы достоверные различия по временному гипертоническому индексу по ДАД (Ме - 15,0%(25%;75%:4,0;18,0%) в подгруппе А; Ме - 25,0% (25%;75%:7,5;32,5%) в подгруппе В) и максимальному дневному ДАД (Ме - 90,0 мм рт. ст.(25%;75%:86,0;98,0 мм рт. ст.) в подгруппе А; Ме - 97,5 мм рт. ст. (25%;75%:91,0;102,0 мм рт. ст.) в подгруппе В). Несмотря на то, что в среднем дневное и ночное САД и ДАД находились в пределах физиологической нормы, у части пациенток (3 чел.; 25% из подгруппы В и 9 чел.; 36% из 2 группы) эти показатели превышали дневной уровень САД в 1,3 раза и ДАД – в 1,1 раз.

Анализ данных Эхо-КГ, проведенный у 71 беременной в III триместре, выявил значимые различия между 3 группой и пациентками с ХАГ по ряду показателей: диаметр левого предсердия (ЛП), конечно-систолический размер левого желудочка (КСР ЛЖ) и диаметр правого предсердия (ПП). При этом, диаметр ЛП значимо выше был у пациенток с ХАГ и величиной β-АРМ>50 усл. ед. не только по сравнению с группой контроля, но и по отношению к группе беременных с ХАГ и величиной β-АРМ<50 усл. ед. Показатель ММЛЖ у женщин с ХАГ и величиной β-АРМ>50 усл. ед. был значимо выше по отношению к аналогичному параметру в двух других рассматриваемых группах (табл. 2.).

Таблица 2. Анализ показателей Эхо-КГ у пациенток с различными величинами β-АРМ (Ме (25%;75%))

	Беременные с ХАГ с	3 группа β-АРМ<50 усл. ед. (n=20)
β-АРМ<50 усл. ед. (n=26)	β-АРМ>50 усл. ед. (n=25)
D аорты, мм	3,00 (2,90;3,00)	3,00 (2,90;3,10)	3,00 (3,00;3,15)
ЛП, мм	3,00 (2,90;3,10)*	3,10 (3,00;3,25)*,**	2,50 (2,50;2,65)
КДР лж, мм	4,80 (4,70;5,00)	4,85 (4,65;5,05)	4,70 (4,65;4,80)
КСР лж, мм	3,00 (2,90;3,00)*	3,00 (2,85;3,10)*	2,80 (2,70;2,80)
ФВ, %	67,00 (66,00;69,00)	68,00 (66,50;68,00)	66,00 (63,00;67,00)
ТМдЗСЛЖ, мм	0,95 (0,90;1,00)	1,00 (1,00;1,10)	0,97 (0,90;1,00)
ТМдМЖП, мм	0,90 (0,85;0,90)	0,90 (0,89;1,00)	0,89 (0,80;0,90)
ПП, мм	3,20 (3,10;3,30)*	3,20 (3,20;3,50)*	3,00 (3,00;3,10)
ПЖ, мм	2,70 (2,50;2,80)	2,70 (2,40;2,90)	2,70 (2,55;2,80)
ММЛЖ, г	177,32 (156,99;205,16)	198,01 (176,44;219,70)*,**	172,42 (153,23;183,48)

*- p<0,05 по сравнению с 3 группой;**- p<0,05 по сравнению группой β-АРМ<50 усл. ед.

При индивидуальном анализе пациенток в этих группах выявлено наличие умеренной гипертрофии ЛЖ у 14 беременных с ХАГ (56%) с исходной величиной β-АРМ>50 усл. ед. и лишь у 4 женщин с ХАГ (15%) при величине β-АРМ<50 усл. ед.

При проведении корреляционного анализа по Спирмену установлена прямая умеренная корреляция между исходной величиной β-АРМ обследуемой и ММЛЖ (r=0,381, р<0,05, доля объясняемой дисперсии – 15%).

Следующим этапом нашей работы стал анализ антигипертензивной терапии у беременных с артериальной гипертонией.

В 1 группе при 1 визите к моменту выписки из стационара 38 женщин (83%) получали бисопролол 2,5 мг однократно в сутки, 8 (17%) – 5 мг однократно в сутки (рис.2.).

Рис. 2. Распределение пациенток с ХАГ 1 степени в зависимости от антигипертензивной терапии

Примечание: Б2,5 – бисопролол 2,5 мг/сут.; Б5,0 – бисопролол 5,0 мг/сут.; Б10,0 – бисопролол 10,0 мг/сут.; Б2,5+Н – комбинация бисопролола 2,5 мг/сут. и нифедипина SR/GITS 30 мг/сут.

При 2 визите индивидуальный анализ показателей СМАД у этих пациенток показал, что у 7 женщин основные параметры СМАД превышали физиологическую норму, что потребовало коррекции доз получаемых антигипертензивных лекарственных средств. В итоге, 33 беременные (72%) получали бисопролол 2,5 мг в сутки, 11 женщин (24%) - бисопролол 5,0 мг, 1 пациентка (2%) – бисопролол 10,0 мг в сутки. При неэффективности монотерапии комбинацию бисопролола 2,5 мг и нифедипина SR/GITS также стала получать 1 пациентка (2%), у которой на предыдущем визите был назначен бисопролол 5 мг. Однако, из-за возникшей брадикардии доза бисопролола была снижена и добавлен нифедипин SR/GITS 30 мг в сутки (рис.2.). В 3 визит за пределы нормы стандартные показатели СМАД выходили у 7 беременных (15%), при этом временной гипертонических индекс по САД превышал 50% у 2-х женщин (рис.2.).

Показатели адренореактивности у пациенток этой группы на фоне лечения (2 визит) достоверно снизились, составив в среднем Ме β-АРМ 35,0 усл. ед., (25%;75%:29,0;39,0 усл. ед.) и приблизившись к группе контроля. На 3 визите величины β-АРМ оставались статистически значимо сниженными по сравнению с исходным уровнем, но по сравнению с величинами β-АРМ, полученными при 2 визите, повысились в среднем на 14% (р<0,05).

Во 2 группе при 1 визите результаты, полученные при СМАД, требовали назначения более высоких доз препарата по сравнению с пациентками 1 группы: бисопролол 5 мг в сутки получали 19 человек (73%), бисопролол 10 мг – 2 человека (8%), комбинацию препаратов бисопролола 2,5 мг с нифедипином SR/GITS 30 мг в сутки получали 5 женщин (19%) (рис. 3.).

При 2 визите на фоне лечения у пациенток этой группы произошло достоверное снижение всех показателей СМАД по сравнению с 1 визитом, вместе с тем, у 8 женщин гипертоническая нагрузка по САД превышала 50% (изначально составляла от 70% до 100%). Следует также отметить, что СИ по САД в этой группе обследуемых достоверно снизился Ме (25%;75%) - 6,22% (1,41;11,45%) по сравнению с исходной величиной. Монотерапия бисопрололом в дозе 5 мг в сутки была рекомендована 11 пациенткам (42%), в дозе 10 мг – 5(19%). Комбинированную терапию бисопролола 2,5 мг в сочетании с нифедипином SR/GITS 30 мг в сутки получали 8 человек (31%), бисопролол 5 мг с нифедипином SR/GITS 30 мг – 2 человека (8%) (рис. 3.).

В 3 визит в этой группе беременных значимых различий по показателям СМАД по сравнению со 2 визитом зарегистрировано не было. Показатели Ме среднее дневное САД была равна 134,0 мм рт. ст. (25%;75%: 129,0;143,0 мм рт. ст. и Ме среднее дневное ДАД – 85,0 мм рт. ст. (25%;75%: 82,0;86,0 мм рт. ст.) выходили за пределы нормы у 5 женщин, что потребовало увеличения дозы бисопролола: 7 женщин (27%) получали бисопролол 5 мг в сутки, 8 беременных (31%) – 10 мг. Комбинированную терапию бисопрололом 2,5 мг с нифедипином SR/GITS 30 мг в сутки получали 7 женщин (27%) и бисопрололом 5,0 мг с нифедипином SR/GITS 30 мг – 4 беременные (15%) (рис. 3.).

Рис. 3. Распределение пациенток с ХАГ 2 степени в зависимости от антигипертензивной терапии

Примечание: Б5,0 – бисопролол 5,0 мг/сут.; Б10,0 – бисопролол 10,0 мг/сут.; Б2,5+Н – комбинация бисопролола 2,5 мг/сут. и нифекарда 30 мг/сут.; Б5,0+Н – комбинация бисопролола 5,0 мг/сут. и нифедипина SR/GITS 30 мг/сут.

Величины β-АРМ у пациенток с ХАГ 2 степени на фоне лечения при 2 визите достоверно снизились: Ме β-АРМ составила 37,0 усл. ед., (25%;75%:32,0;44,0 усл. ед.), и при 3 визите сохранялось снижение β-АРМ по сравнению с исходным уровнем. Наряду с этим, по сравнению с величинами β-АРМ, полученными при 2 визите, в 3 визит произошло значимое повышение данного показателя в среднем на 23% (р<0,05).

Следует подчеркнуть, что, несмотря на адекватное снижение АД и коррекцию антигипертензивной терапии при динамическом наблюдении у 18 пациенток (25%) в сроки 24-35 недель беременности был диагностирован гестоз, из них с ХАГ 1 степени у 7 женщин (15%) и с ХАГ 2 степени – у 11(42%). У этих женщин отмечено повышение АД до 150-170/90-100 мм рт. ст., которое плохо корригировалось высокими дозами антигипертензивных препаратов, кроме этого, уровень протеинурии в суточной моче составил 2,6±0,8 г/л. Согласно классификации ESH-ESС (2007), данное состояние было расценено как наслоившийся гестоз.