Прогностические факторы, определяющие течение беременности и перинатальные исходы у пациенток с хронической артериальной гипертонией (стр. 1 )

на правах рукописи

проГНОСТИЧЕСКиЕ ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ У ПАЦИЕНТОК

С ХРОНИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.00.05 – «Внутренние болезни»

автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

Кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Московский государственный медико–стоматологический университет Росздрава»

Доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится «__» _______________ 2009г. в _____ на заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» ( Москва, /1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава ( Москва, ул. Вучетича, 10а)

Автореферат разослан «____» __________________2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Артериальная гипертония (АГ) является наиболее частой экстрагенитальной патологией и по данным различных авторов встречается у 5-40% беременных (Grey P.H. et al., 1998; , 2000; , 2002). С наличием АГ связана высокая частота осложнений беременности: в 36-86% случаев на фоне хронической артериальной гипертонии (ХАГ) развивается гестоз, частота рождения детей с задержкой внутриутробного развития увеличивается в 2,5 раза по сравнению с нормально протекающей беременностью ( и др., 1997; и др. 2006). Высокое артериальное давление (АД) является одной из основных причин материнской смертности, по данным ВОЗ, занимая в ее структуре 20-30%.

Выявление и оценка факторов риска развития различных осложнений, в первую очередь гестоза, и возможных неблагоприятных исходов у этих женщин в настоящее время остается актуальной.

В адаптации сердечно-сосудистой системы (ССС) при физиологически протекающей беременности важную роль играет симпато-адреналовая система (САС), которая также является основным патогенетическим механизмом развития гипертонической болезни (, 2000; и др., 2001; , 2002). В связи, с этим оценка активности САС может иметь не только диагностическую, но и прогностическую значимость в риске развития осложнений в период беременности и неблагоприятных перинатальных исходов. В литературе имеются немногочисленные сведения о неблагоприятной роли в развитии осложненного течения беременности ряда параметров суточного профиля АД, однако, значение их до конца не установлено (, , 2007).

Важное место в ведении пациенток с АГ в период беременности занимает антигипертензивная терапия, подбор и оценка эффективности которой осуществляется под контролем АД и с учетом сроков гестации. Препаратами выбора являются β-адреноблокаторы и антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, которые в большинстве случаев при лечении ХАГ в период беременности достаточно эффективны (ЕSH-ECH, 2007; ВНОК, 2008). Однако, в последнее время установлено, что неблагоприятные фармакологические ответы зависят не от выбора того или иного лекарственного средства, а от генетических особенностей пациента (, 2004) в связи, с чем актуален поиск новых критериев индивидуального подбора антигипертензивной терапии у беременных.

Цель исследования: Выявить прогностически неблагоприятные факторы, определяющие течение беременности, перинатальные исходы и определить критерии индивидуального подбора антигипертензивной терапии у пациенток с хронической артериальной гипертонией.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности параметров суточного мониторирования артериального давления у беременных с хронической артериальной гипертонией в различные триместры беременности и сопоставить их с результатами суточного мониторировния артериального давления практически здоровых беременных.

2. Исследовать показатели структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка у беременных с хронической артериальной гипертонией и в группе контроля.

3. Изучить функциональное состояние симпато-адреналовой системы по величине β-адренорецепции мембран эритроцитов и сопоставить эти данные с показателями структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и суточного мониторирования артериального давления в группах беременных.

4. Оценить клиническую эффективность β-адреноблокатора бисопролола и пролонгированного антагониста кальция дигидпропиридинового ряда нифедипина SR/GITS у беременных с хронической артериальной гипертонией.

5. Изучить ассоциацию полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 с эффективностью и безопасностью терапии бисопрололом у пациенток с хронической артериальной гипертонией.

6. Проанализировать перинатальные исходы у обследуемых пациенток.

Научная новизна работы:

Впервые изучено состояние САС по величине β-АРМ у практически здоровых беременных и беременных с АГ. Показано, что для физиологически протекающей беременности характерна умеренная гиперсимпатикотония (β-АРМ до 25-35 усл. ед.).

Установлено, что чрезмерная гиперсимпатикотония (β-АРМ>50 усл. ед.) является прогностически неблагоприятным фактором, определяющим осложненное течение беременности и высокую частоту неблагоприятных перинатальных исходов.

Показано, что такой показатель суточного мониторирования АД (СМАД), как суточный профиль АД, можно рассматривать в качестве маркера развития гестоза у женщин с АГ.

Установлено, что исходные величины β-АРМ менее 50 усл. ед. могут являться одним из критериев эффективности монотерапии кардиоселективным β-адреноблокатором бисопрололом у беременных с АГ.

Впервые проведено генетическое тестирование у беременных с оценкой связи полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6 с эффективностью и безопасностью антигипертензивной терапии β-адреноблокатором бисопрололом и показано отсутствие анализируемой ассоциации.

Практическая значимость:

В работе обоснована необходимость многократного суточного мониторирования артериального давления для оценки уровня артериального давления, суточного профиля и мониторинга эффективности антигипертензивной терапии.

В комплексное обследование беременных с артериальной гипертонией целесообразно включение метода оценки адренореактивности организма по величине β-АРМ, который позволяет прогнозировать неблагоприятные события гестационного периода, высокую частоту перинатальных осложнений и индивидуальную чувствительность пациенток с артериальной гипертонией к β-адреноблокаторам.

Отсутствие ассоциации между полиморфным маркером G1846A гена CYP2D6 и эффективностью и безопасностью антигипертензивной терапией β-адреноблокатором бисопрололом требует поиска иных генетических факторов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У практически здоровых беременных и пациенток с хронической артериальной гипертонией наблюдается повышение функциональной активности симпато-адреналовой системы, что отражается величинами β-АРМ, превышающими 30 усл. ед.

2. Выраженная гиперсимпатикотония и наличие патологических типов суточного профиля артериального давления являются неблагоприятными факторами для осложненного течения беременности и перинатальных исходов у женщин с артериальной гипертонией.

3. Индивидуальная эффективность терапии β-адреноблокаторами и антагонистами кальция дигидропиридинового ряда определяется уровнем адренореактивности организма и не зависит от полиморфного маркера G1846A гена CYP2D6.

Личный вклад соискателя

подтверждается предоставленным актом проверки первичного материала, журналом клинических исследований 160 пациенток, отчетом о проведении исследования. Автор лично проводила клинический осмотр пациенток для научного исследования, оценку активности САС по величине β-адренорецепции мембран эритроцитов, СМАД, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, УЗИ плода с допплерометрией маточно-плацентарного и плодового кровотока, осуществляла набор материала для генетического тестирования, активно участвовала в их комплексном лабораторно-инструментальном обследовании, проводила статистическую обработку результатов. В целом личный вклад оценен как превышающий 80%.

Апробация диссертационного материала

Диссертация обсуждена и апробирована на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней стоматологического факультета МГМСУ, кафедры терапии №1 ФПДО МГМСУ, лаборатории Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора, врачей ГКБ №67 г. Москвы 05 ноября 2008 г. (Протокол № 10). Диссертация рекомендована к защите.

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе специализированного кардиологического отделения для беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ГКБ №67 г. Москвы, специализированного родильного дома для беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ГКБ №67 г. Москвы, в работу женской консультации ГКБ №71 г. Москвы.

Публикации:

По представленной работе опубликовано 10 научных работ, в том числе 2 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 рисунками, 38 таблицами и 3 клиническими примерами. Библиографический указатель включает 201 источник литературы, из которых 86 – отечественных и 115 – иностранных авторов.

Содержание диссертации

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на базе специализированного кардиологического отделения для беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ГКБ №67 и женской консультации ГКБ №71 г. Москвы.

Перед началом исследования было получено разрешение Локального Этического комитета на проведение данной работы. Отбор пациенток для исследования проводился согласно критериям включения/невключения.

Критерии включения в исследование:

1. Согласие пациентки на участие в исследовании, в том числе согласие подвергаться необходимым обследованиям, а также согласие на использование результатов исследования при публикации научных работ (без указания персональной информации);

2. Пациентки во II триместре беременности

3. Артериальная гипертония 1,2 степени подтвержденная до настоящей беременности;

4. Пациентки европеоидной расы северной группы.

Критерии невключения в исследование:

1. Невозможность отмены всех принимаемых препаратов, кроме разрешенных исследователем;

2. Вторичная (симптоматическая) АГ;

3. Наличие сопутствующей патологии;

4. Наличие острого заболевания, обострения хронического заболевания в период исследования или иного состояния, ограничивающего участие в исследовании;

5. Наличие алкогольной или иной зависимости.

В исследование было включено 160 беременных в возрасте от 19 до 42 лет (средний возраст (M±m) - 29,62±0,67 лет) во II триместре беременности. Все обследованные наблюдались весь период беременности.

Основную группу составили 72 беременные ХАГ. Группу контроля составили 88 практически здоровых женщин в те же сроки гестации. Из 160 женщин 20 пациенток группы контроля и 72 беременные с ХАГ 1 и 2 степени наблюдались в динамике согласно дизайну исследования с начала первой госпитализации (0 визит) до родов (табл. 1.). У остальных 68 человек из группы контроля проведен сбор анамнеза, физикальный осмотр, оценены результаты электрокардиограммы (ЭКГ), офисного АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), клинического, биохимического анализов крови, общего анализа мочи, исключена АГ, взята кровь на генетическое тестирование.

Таблица 1. Дизайн исследования обследованных пациенток

Обследования	II триместр до лечения	II триместр после лечения	III триместр	Послеродовый период
14-16 нед. гестации	17-19 нед. гестации	30-34 нед. гестации
0 визит	1 визит	2 визит	3 визит	4 визит
Получение информированного согласия	Х
Критерии включения /невключения	Х	Х
Сбор анамнеза	Х
Физикальный осмотр	Х	Х	Х	Х
АД офисное	Х	Х	Х	Х
ЧСС	Х	Х	Х	Х
ЭКГ		Х	Х	Х
СМАД		Х	Х	Х
ХМ-ЭКГ				Х
Эхо-КГ				Х
β-АРМ	Х		Х	Х
УЗИ плода и допплерография сосудов плаценты и плода			Х
Кардиотокография				Х
Лабораторные методы исследования	Х		Х	Х
Генетическое тестирование		Х
Оценка эффективности и переносимости терапии		Х	Х	Х
Анализ сопутствующей лекарственной терапии	Х	Х	Х	Х
Анализ способов родоразрешения и оценка перинатальных исходов					Х

Комплексное обследование проводили по специально разработанной карте, в которую вносили данные анамнеза, в том числе акушерского, результаты клинико-лабораторного и инструментального обследования, а также перинатальные исходы и клиническую характеристику новорожденных.