Диагностическое и прогностическое значение натрийуретического пептида и показателей неспецифического и специфического иммунитета у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью (стр. 1 )

На правах рукописи

14.01.05 – кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в ФБУ «Главном военном клиническом госпитале имени академика Министерства обороны Российской Федерации»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Ведущая организация: ФГУ «2 Центральный военный клинический госпиталь имени Министерства обороны Российской Федерации»

Защита диссертации состоится « » 2012г. в 14.00 на заседании Диссертационного совета Д.121.001.01 при ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: Москва, ул. Воздвиженка,.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: Москва, ул. Маршала Тимошенко,.

Автореферат разослан « » 2012 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

Список сокращений:

ИБС	-	ишемическая болезнь сердца
ИЗ	-	индекс завершенности
КДД ЛЖ	-	конечно - диастолический диаметр левого желудочка
КДО ЛЖ	-	конечно - диастолический объем левого желудочка
КСД ЛЖ	-	конечно - систолический диаметр левого желудочка
КСО ЛЖ	-	конечно - систолический объем левого желудочка
ЛА	-	легочная артерия
ЛЖ	-	левый желудочек
ЛП	-	левое предсердие
ММЛЖ НУП	- -	масса миокарда левого желудочка натрийуретический пептид
ПИКС	-	постинфарктный кардиосклероз
РБТЛ спонтанная	-	спонтанная реакция бластной трансформации лимфоцитов
РБТЛ с ФГА РТМЛ с ФГА	- -	стимулированная реакция бластной трансформации лимфоцитов с митогеном ФГА реакция торможения миграции лейкоцитов с митогеном ФГА
СОЭ	-	скорость оседания эритроцитов
ФВ ЛЖ	-	фракция выброса левого желудочка
ФК	-	функциональный класс
ФП	-	фагоцитарный показатель
ХСН	-	хроническая сердечная недостаточность
ЧСС	-	частота сердечных сокращений
ЭКГ	-	электрокардиограмма
ЭхоКГ	-	эхокардиография
CD3	-	Т-лимфоциты – киллеры
CD4	-	Т-лимфоциты – хелперы
CD8	-	Т-лимфоциты – супрессоры
Ig A	-	иммуноглобулин А
Ig G	-	иммуноглобулин G
Ig M	-	иммуноглобулин М
NT-proBNP76	-	N - терминальный неактивный фрагмент натрийуретического пептида
T-NK-клетки	-	Т - клетки - эффекторы

Актуальность темы. Одной из важнейших проблем современной кардиологии является диагностика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы на ранних стадиях, позволяющие назначить наиболее рациональное лечение, предотвратить развитие серьезных осложнений и прогнозировать течение заболевания. Несмотря на достижения последних десятилетий, хроническая сердечная недостаточность остается одним из распространенных и неуклонно прогрессирующих заболеваний, сопровождающихся высокой смертностью [Azizi M. et al. 2004]. В России распространенность хронической сердечной недостаточности в общей популяции составляет 7%, при этом клинически выраженная форма заболевания регистрируется у 4,5%, а терминальная стадия – у 2,1% населения [ и др., 2010г.]. Затраты на лечение хронической сердечной недостаточности составляют в среднем 1-2% от суммы всех расходов на здравоохранение [ и др. 2006, Kannel W.B. et al. 2005].

Однако существует ряд принципиальных проблем диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности. К сожалению, синдром сердечной недостаточности не имеет какого-либо ярко выраженного симптома, отражающего выраженность болезни. При обследовании и лечении больных с хронической сердечной недостаточностью одними из основных задач являются осуществление контроля за эффективностью проводимой терапии и определение риска неблагоприятного прогноза. В настоящее время степень снижения фракции выброса левого желудочка ассоциируется с тяжестью заболевания и эффективностью проводимой терапии. Низкая фракция выброса является маркером негативного прогноза [ и др. 2004]. Этот метод исследования также имеет свои недостатки. В силу ряда субъективных и объективных причин уровень фракции выброса не всегда может отражать истинную систолическую дисфункцию левого желудочка или эхокардиографическое исследование не может быть проведено по техническим причинам.

В настоящее время все больший интерес вызывает система натрийуретического пептида, к основным его эффектам относятся: повышение натрийуреза и диуреза, вазодилатация, снижение пред - и постнагрузки, артериального давления, подавление секреции ренина и альдостерона. В Национальных Рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (третий пересмотр) определение NT-proBNP и BNP предложено в качестве биологического маркера наличия/отсутствия сердечной недостаточности. В последние десять лет проведено большое количество исследований, посвященных данной проблеме [ и др., 2007г.]. Однако, до настоящего времени не определено диагностическое значение и оптимальные целевые уровни натрийуретического пептида, которых следует достигать в ходе патогенетической терапии. Остается недостаточно изученным прогностическое значение плазменных концентраций NT-proBNP на фоне терапии.

В последние годы получила развитие теория иммунной активации. Известно, что иммунная система организма отвечает не только на инфекционную агрессию, но и реагирует на любое стрессовое воздействие, в том числе, на ишемию, гемодинамическую перегрузку миокарда, то есть на то воздействие, которое способствует возникновению и прогрессированию сердечной недостаточности. Таким образом, изучение иммунологических изменений у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью позволит выйти на новый уровень понимания патогенеза и лечения данной категории больных. Все это и определило цель настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить динамику уровня натрийуретического пептида и иммунологические особенности у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью.

Задачи исследования.

1. Оценить уровень натрийуретического пептида в зависимости от тяжести клинических проявлений у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью.

2. Изучить особенности клеточного и гуморального звеньев неспецифического и специфического иммунитета в зависимости от стадии хронической сердечной недостаточности.

3. Определить прогностическое значение динамики уровня натрийуретического пептида и иммунодифференцировочного индекса у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью.

4. Разработать математическую модель, прогнозирующую течение хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца и алгоритм ведения данной категории больных.

Научная новизна. На основании анализа клинических и лабораторных данных изучена взаимосвязь между тяжестью хронической сердечной недостаточности и уровнем натрийуретического пептида, основными показателями клеточного и гуморального звеньев неспецифического и специфического иммунитета. Доказано негативное влияние на течение хронической сердечной недостаточности повышения в динамике уровня натрийуретического пептида и значение иммунодифференцировочного индекса более двух. С помощью факторного анализа разработана математическая модель, основанная на установлении прямой корреляционной связи между уровнем натрийуретического пептида и количеством госпитализаций и летальных исходов, что позволяет прогнозировать течение хронической сердечной недостаточности. Разработан алгоритм ведения больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью с целью оптимизации терапевтических мероприятий и при необходимости применения немедикаментозных методов лечения для улучшения прогноза заболевания.

Практическая значимость. В ходе исследования доказана необходимость внедрения в практику определения в плазме крови уровня натрийуретического пептида в динамике и иммунодифференцировочного индекса, что позволяет с высокой вероятностью прогнозировать течение и исход хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца.

Предложенные дискриминантные функции позволяют не только прогнозировать исход хронической сердечной недостаточности, но и помогают выделять основные факторы, влияющие на течение заболевания, вносить своевременные коррективы в лечебную тактику и оценивать эффективность проводимого лечения в динамике.

Разработанный алгоритм ведения позволяет выявлять больных, требующих продолжения стационарного обследования, коррекции терапии, что делает лечебно-диагностический процесс более результативным и эффективным.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. У больных ишемической болезнью сердца тяжесть хронической сердечной недостаточности коррелирует с уровнем натрийуретического пептида и иммунодифференцировочным индексом.

2. Повышение на фоне проводимой терапии в плазме крови уровня натрийуретического пептида на 5 норм и более и значение иммунодифференцировочного индекса более двух являются независимыми предикторами неблагоприятного исхода.

3. При помощи факторного анализа разработана математическая модель прогнозирования течения заболевания согласно которой, наиболее значимым прогностическим признаком неблагоприятного прогноза при хронической сердечной недостаточности, наряду с такими общеизвестными признаками, как клинические проявления заболевания, размеры камер сердца и значение фракции выброса левого желудочка, является повышение в плазме крови уровня натрийуретического пептида в динамике (при поступлении в стационар и на фоне проводимой терапии).

4. Разработанный алгоритм ведения больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью позволяет повысить эффективность проводимой терапии и тем самым улучшить прогноз заболевания.

Внедрение результатов в практику. Результаты научной работы внедрены в практическую деятельность кардиологического центра ФБУ «ГВКГ им МО РФ».

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета ФБУ «ГВКГ им МО РФ» 26.10.2011г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационного исследования. Основные материалы диссертации были доложены на ежегодных научно-практических конференциях ФБУ «ГВКГ им МО РФ» (2007, 2011гг.).

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 98 источников, из них 16 отечественных и 82 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 40 таблицами, 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Протокол исследования. Набор больных проводился из числа пациентов, поступивших в кардиологические отделения ФБУ «ГВКГ им МО РФ» за период с октября 2007 года по ноябрь 2009 года. В исследование включались больные с ИБС, соответствующие диагностическим критериям ХСН в соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН (2006, 2009гг.), с длительностью ХСН не менее 6 месяцев. Критерии исключения из исследования: активные воспалительные процессы в сердце (миокардит, ревмокардит, инфекционный эндокардит, перикардит), клапанные пороки сердца, перенесенный в течение 6 месяцев инфаркт миокарда и/или острое нарушение мозгового кровообращения, онкологические заболевания, тяжелая почечная недостаточность, декомпенсированный сахарный диабет, другие тяжелые заболевания с существенным нарушением функций внутренних органов и плохим прогнозом.

В течение первых 3-х дней от момента поступления больного в стационар проводилось клиническое обследование, включавшее инструментальные (ЭКГ, ЭХОКГ) и лабораторные методы исследования (общий и биохимический анализы крови, оценка клеточного и гуморального звеньев неспецифического и специфического иммунитета), изучался в плазме крови уровень НУП при поступлении и через 14 дней на фоне проводимой терапии.

Результаты лечения оценивались в течение 12 месяцев после выписки больного из госпиталя по развитию таких событий как повторные госпитализации по поводу декомпенсации ХСН, смерть. Через 6 и 12 месяцев проводили телефонные опросы для сбора данных о больных, включенных в исследование. Во время беседы с самим больным или с его родственниками собирали данные о таких событиях как смерть, повторные госпитализации, а также о лекарственных препаратах, которые принимали больные. Часть (60%) пациентов повторно обследовались в госпитале. При помощи многофакторного анализа проводилась оценка метода определения НУП среди других клинико-лабораторных и инструментальных методов верификации выраженности ХСН.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных. В исследование было включено 107 больных (мужчин) с ХСН в возрасте от 52 до 87 лет (средний возраст 67,1±6,5 лет), с длительностью болезни – 7,2±1,2 года. У,4%) больных была диагностирована ХСН 2А ст., у,6%) - 1 ст. и у%) – 2Б ст.-3 ст. С целью изучения взаимосвязи между тяжестью ХСН и уровнем НУП больные были разделены на три группы. При сравнении с пациентами, вошедшими в 1-ую и 2-ую группы, в 3-й группе больные были старше по возрасту и продолжительность ХСН у них была больше. При оценке факторов риска развития и прогрессирования ХСН обращало на себя внимание то, что во 2-ой группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа было больше, чем в 1-ой и 3-й группах, тогда как в 3-й группе преобладали больные с ПИКС, постоянной формой фибрилляции предсердий и нарушением проводимости. Более подробная характеристика групп в зависимости от стадии ХСН представлена в табл. 1

Характеристика	ХСН 1 ст. (n=24)	ХСН 2А ст. (n=56)	ХСН 2Б ст. –3 ст. (n=27)
Средний возраст, лет (M±m)	61,4 ± 8,1	66,1 ± 11,2*	73,9 ± 10,1**
ФК ХСН	I ФК	4 (16,7%)	-	-
II ФК	20 (83,3%)	28 (50%)	-
III ФК	-	28 (50%)	27 (100%)
Постинфарктный кардиосклероз	8 (33,3%)	36 (64,3%)	21 (77,8%)
Сахарный диабет 2 типа	4 (16,7%)	12 (21,4%)	4 (14,8%)
Средняя продолжительность ХСН, лет (M±m)	1,3 ± 0,6	7,2 ± 1,3*	10,6 ± 3,8**
Постоянная форма фибрилляции предсердий	-	5 (8,9%)	7 (25,9%)
Желудочковая экстрасистолия	-	20 (35,7%)	8 (29,6%)
Суправентрикулярная экстрасистолия	-	12 (21,4%)	4 (14,8%)
Нарушение проводимости	-	8 (14,3%)	8 (29,6%)

Примечание: 1. Различия сравнимых величин достоверны (р<0,05): * - между показателями 1 и 2; ** - 2 и 3 групп. 2. В скобках указано количество больных в процентах.