Метаболізм вітамінів і мінеральних речовин (стр. 14 )

1. Реакції ізомеризації – внутрішньомолекулярнне перенесення протону водню між сусідніми атомами вуглецю.

· Перетворення L-метилмалоніл-КоА на Сукциніл-КоА:

Н Н Н Н

│ │ метилмалоніл-КоА-мутаза │ │

Н─С─С─СООН Н─С─С─СООН

│ │ │ │

Н СО-S-КоА ОС Н

│

S-КоА

L-метилмалоніл-КоА Сукциніл-КоА

2. Трансметилювання: донор метильної групи метилкобал-амін.

· Синтез метіоніну з гомоцистеїну:

Гомоцистеїн + N5-СН3-ТГФК Метіонін + ТГФК.

Тетрагідроптероїлглутамат-метилтрансфераза

3. Вітамін В12 функціонально пов'язаний із метаболізмом фолієвої кислоти і через неї бере участь у реакціях:

· деметилювання N5-метил-ТГФК;

· метилювання піримідинового кільця під час синтезу тиміну;

· перетворення рибонуклеотидів на дезоксирибонуклеотиди;

· метаболізму діолів: Етиленгліколь→Ацетальдегід;

· перетворення глутамінової кислоти на β-метиласпартат;

· окиснення жирних кислот із непарною кількістю атомів вуглецю, бокового ланцюга холестеролу.

Зазвичай ознаки недостатності вітаміну В12 виникають при зниженні його рівня у крові до 150 пг/мл.

У людини і тварин гіповітаміноз вітаміну В12 призводить до розвитку злоякісної макроцитарної, мегалобластичної анемії. Вважається, що біохімічною основою цієї патології є неможли-вість деметилювання N5-метил-ТГФК в умовах дефіциту вітаміну В12. Створюється «пастка фолату», останній у подальшому не може використовуватися у метаболічних реакціях перенесення одновуглецевих залишків:

В12

N5-Метил-ТГФК Метил-В12 + ТГФК метаболізм-С1

Гомоцистеїн

метилтрансфераза

Гомоцистеїн Метіонін

Порушення вищенаведеної реакції призводить до акумулю-вання фолату у вигляді N5-метил-ТГФК. Метильована форма не може прямо перетворюватися на інші форми тетрагідрофолевої кислоти. Таким чином, створюється дефіцит фолату і ТГФК, які виключаються з метаболізму, у тому числі з реакцій синтезу тимідилових нуклеотидів, що призводить до інгібування утворення ДНК.

Причини гіповітамінозу В12

У зв′язку із достатньою кількістю вітаміну у продуктах тваринного походження дефіцит його не виникає у здорових людей при змішаному харчуванні. Загалом виділяють три основні групи причин розвитку гіпо - та авітамінозів В12:

1) недостатнє надходження з їжею;

2) порушення всмоктування у ШКТ;

3) уроджені порушення метаболізму кобаламіну.

1. Захворювання шлунка та кишечнику (гіпо - та антацидні гастрити, рак шлунка, хронічний панкреатит, інвазії гельмінтами, мальабсорбція). Оперативне видалення частини шлунка або кишечнику призводить до порушення всмоктування кобаламіну через зменшення синтезу «внутрішнього фактора Касла», у результаті чого розвивається злоякісна анемія.

2. Нефізіологічне харчування. Дієта з низьким вмістом вітаміну В12 і високою концентрацією фолієвої кислоти (вегетаріанська дієта) часто викликає розвиток прихованого гіповітамінозу. Тому вегетаріанці можуть отримувати цей вітамін із бобових рослин.

3. Анемія Аддисона-Бірмера – аутоімунне захворювання, викликане утворенням аутоантитіл до компонентів водневого насоса та гастринового рецептора обкладинкових клітин слизової оболонки шлунка, або аутоантитіл до внутрішнього фактора Касла.

4. Спадкові дефекти синтезу ферментів для перетворення вітаміну В12 у коферментні форми, недостатність або функціо-нальна неактивність внутрішнього фактора Касла, муковісцидоз.

5. Використання закису азоту для наркозу (при пролонгованій дії).

6. Куріння тютюну, яке викликає швидку інактивацію вітаміну.

7. Дефіцит вітаміну може виникати при підвищенні потреби в ньому при гіпертиреозі, злоякісних пухлинах тощо.

8. Утилізація вітаміну знижується при надмірному вживанні алкоголю.

Клінічні та біохімічні прояви недостатності вітаміну В12

На відміну від інших водорозчинних вітамінів кобаламін може накопичуватися в організмі у значній кількості (4 – 5 мг) і у разі часткової чи повної гастроектомії або при дефіциті внутрішнього фактора симптоми гіповітамінозу розвиваються тільки через декілька років.

Прояви недостатності вітаміну В12

· «Печіння язика», глосит – один із ранніх симптомів недостатності вітаміну;

· розвиток перніціозної анемії – зменшення кількості еритроцитів, збільшенням їх об¢єму та форми, зниження рівня гемоглобіну;

· збільшення печінки, селезінки, болі у животі, анорексія, запори, проноси, зниження маси тіла;

· поєднання гематологічних проявів із порушеннями перифе-ричної нервової системи. Недостатність вітаміну В12 є однією з причин дисфункції мозку у людей похилого віку;

· атрофія слизової оболонки шлунка та кишечнику, розвиток глоситів, стоматитів, фарингітів, хейлітів («полірований» кінчик язика), ахлоргідрія;

· ураження задніх і бокових стовпів спинного мозку;

· безплідність та викидні, які повторюються.

Біохімічні порушення:

· накопичення і підвищене виділення з сечею метилмалонової кислоти. Метилмалонова ацидурія – чутливий показник недостатності вітаміну В12, що відрізняє цю патологію від недостатності фолієвої кислоти; гомоцистеїнурія;

· порушення перетворення рибонуклеотидів на дезоксирибо-нуклеотиди; зниження концентрації кобаламіну в крові та сечі при збільшенні його вмісту у фекаліях;

· поява аутоантитіл до внутрішнього фактора та клітин слизової оболонки шлунка;

· збільшення кількості РНК і зниження синтезу ДНК у еритроцитах через:

o припинення утворення тимідилових нуклеоти-дів шляхом метилювання дезоксиуридилових нуклеотидів.

· порушення мітозу – подовження фази спокою;

· зниження синтезу холіну через дефіцит метіоніну і, як наслідок, порушення утворення ацетилхоліну, фосфоліпідів і екскреції ліпопротеїнів печінкою;

· збільшення вмісту метилмалонової та пропіонової кислот призводить до утворення нефізіологічних жирних кислот з непарною кількістю атомів вуглецю, які включаються у ліпіди нейронів, викликаючи жирову дистрофію нервових клітин;

· виділення метилмалонової кислоти з сечею (метилмалонова ацидурія) є чутливим тестом для діагностики гіповіта-мінозу В12.

Кобаламін використовують для лікування В12-дефіцитної анемії, а також анемій іншої етіології, безплідність, уражень спинного мозку і переферичних нервів, захворювань шкіри, при гострих і хронічних гепатитах, променевій хворобі та ін.

4.8. Біотин (вітамін H)

(біос, коензим R, антисеборейний)

Хімічна структура та властивості

· біотин – сірковмісний водорозчинний вітамін, циклічне похідне сечовини з бічним ланцюгом, який представлений валеріановою кислотою:

· у природі зустрічаються дві однаково активні форми вітаміну – α-біотин у жовтку яєць і β-біотин у печінці, які відрізняються лише природою бічного ланцюга;

· у тканинах біотин існує у вільній та зв’язаній формах. Останні представлені біоцитином, у якому карбонільна група біотину утворює амідний зв’язок із ε-аміногрупою лізину, дезтіобіотином, оксибіотином.

Біосинтез

Біотин продукують бактерії, дріжджі, гриби. Він утворюється у зеленому листі та коренях рослин. В організмі людини не синтезується і повинен надходити з їжею, але бактеріальна мікрофлора ШКТ може синтезувати вітамін у достатній кількості.

Метаболізм

Всмоктування та накопичення. Біотин їжі потрапляє у кишечник переважно у складі біотиновмісних білків, з яких під дією протеаз ШКТ вивільняється біоцитин. Останній гідролізу-ється до біотину та лізину під дією ферменту підшлункової залози біоцитинази, потім всмоктується у кишечнику. У крові вітамін транспортується альбумінами і відкладається у незначній кількості у печінці та нирках.

Виділення. При нормальному забезпеченні з сечею виводиться 10 – 180 мг біотину, з фекаліями – 15 – 200 мг/добу.

Вітамін Н поширений у тканинах рослин і тварин переважно у зв’язаній формі.

Джерела:

· продукти рослинного походження: картопля, цибуля, горох, квасоля, томати, шпинат, соя, арахіс;

· продукти тваринного походження: печінка, нирки, молоко, жовток яєць, шоколад, гриби;

· важливим джерелом вітаміну для організму людини та тварин є його синтез мікрофлорою кишечнику. Людина виділяє з фекаліями більше біотину, ніж засвоює.

Добова потреба у біотині становить приблизно 0,25 мг/добу. Потреба підвищується при вагітності, лактації, довготривалому пероральному вживанні антибіотиків та сульфаніламідних препаратів, які пригнічують розвиток мікрофлори кишечнику.

Біологічна роль

Біотин є простетичною групою ферментів, які каталізують два типи хімічних реакцій: карбоксилювання, або фіксації СО2, та транскарбоксилювання – перенесення СО2 між субстратами.

1. Ферменти карбоксилюванння – карбоксилази каталізують реакції засвоєння СО2 в організмі тварин. Процес охоплює дві стадії:

· На першій – СО2 «активується», утворюючи ковалентний зв’язок із біотином в активному центрі ферменту із формуванням карбоксибіотину. N5 – карбоксибіотин вважається коферментною формою вітаміну Н.

СО2 + Enz-біотин Карбоксилаза Enz-біотин- СОО-

АТФ, Н2О АДФ, Фн, 2Н+

· Карбоксибіотин – джерело «активного СО2», який переноситься на різні субстрати на другій стадії реакції. Реакцією першого типу є перетворення пірувату на оксалоацетат у піруваткарбоксилазній реакції:

2. У реакціях транскарбоксилювання карбоксильна група переноситься з одного субстрату на інший, без використання АТФ. Прикладом такої реакції є метилмалоніл-оксалоацетат-транскарбоксилазна реакція:

S1-COOH + S2H↔ R1H + R2-COOH .

Реакції карбоксилювання та транскарбоксилювання наявні у шляхах перетворення жирних кислот, пуринів, білків, окремих амінокислот. Приклади біотинозалежних ферментів наведені у табл. 5.

Таблиця 5 – Біотинозалежні ферменти

Назва ферменту	Схема реакції
Піруваткарбоксилаза	ПВК → Оксалоацетат
Ацетил-КоА-карбоксилаза	Ацетил-КоА → Малоніл-КоА
Пропіоніл-КоА-карбоксилаза	Пропіоніл-КоА → Метилмалооніл-КоА
Метил-кротоніл-КоА-карбоксилаза	β – Метилкротоніл-КоА→ β –Метилглутаконіл-КоА
Метилмалоніл-оксалоацетат-транскарбоксилаза	Малоніл-КоА + ПВК → Пропіоніл-КоА + Оксалоацетат

Гіповітаміноз супроводжується розвитком себорейного дер-матиту носогубного трикутника та волосистої частини голови, випадінням волосся (алопецією), кон′юктивітом, підсиленим виділянням сала сальними залозами, пошкодженням нігтів, болями у м’язах, анемією, паралічем нижніх кінцівок.

Основні причини гіповітамінозу вітаміну Н

Вітамін дуже поширений у природі, тому гіповітаміноз біотину у чистому вигляді не зустрічається, але дефіцит може розвинутися при:

· уродженій недостатності ензиму синтази холокарбокслази, який бере участь в утилізації біотину. Недостатність ензиму супроводжується дерматитами, посивінням волосся, алопе-цією, дезорієнтацією у просторі. З сечею екскретується значна кількість лактату, β-гідрокси-пропіонату, β-метил-кротонату;

· хворобі Лейнера, яка розвивається у новонароджених при годуванні грудним молоком на фоні тривалої діареї. Низька концентрація біотину у грудному молоці та погана абсорбція біотину в кишечнику через діарею призводять до розвитку вітамінної недостатності;

· гіповітаміноз розвивається при мальабсорбції, споживанні великої кількості сирого яєчного білка (12 білків за добу), парентеральному харчуванні, довготривалому пероральному прийманні антибіотиків та сульфаніламідних препаратів.

Авідин – антивітамін біотину. Це глікопротеїн з основними властивостями, що міститься у білку курячого яйця і комоле-ментарно, незворотно зв′язується з біотином у нерозчинний комплекс, що не перетравлюється у кишечнику.