Интенсивность всех гастроинтестинальных симптомов через 4 недели после начала лечения достоверно (р<0,01) уменьшилась и также зависела от выраженности эндоскопических признаков повреждения гастродуоденальной слизистой и уровня желудочной рН. Клиническое улучшение сопровождалось снижением потребности в симптоматической антацидной терапии (с 3,21 ± 0,16 до 0,53 ± 0,09 таблеток /ложек в сутки, р<0,001) у пациентов 1-й группы и с 2,96 ± 0,11 до 0,22 ± 0,04 таблеток /ложек в сутки у пациентов 2-й группы (р<0,005). Через 4 недели после начала лечения больных 1-й группы интенсивность эпигастральных болей (в том числе ночных), изжоги, тошноты, а также объем симптоматической терапии значительно и достоверно (р<0,05) уменьшилась (таблица 2).
Таблица 2.
Динамика основных симптомов язвенной болезни при терапии: рабепразол – амоксициллин – кларитромицин - плацебо Таурина
(в баллах).
Симптом | Исходно | Через 4 недели |
Эпигастральная боль | 2,81+ 0,54 | 0,78+ 0,04 |
Ночная боль | 1,76+0,36 | 0,12+0,05 * |
Изжога | 1,34±0,28 | 0,48± 0,11 |
Отрыжка | 1,93+0,52 | 0,67+0,22 |
Тошнота | 0,94+0,14 | 0,55+0,17 |
Пальпаторная | 2,87+0,63 | 0,65+0,21* |
*- р<0,05, по отношению к исходу.
Средний срок купирования болевого синдрома составил 10,64 ± 1,17 дней (у большинства больных — 6-7 дней).
Таблица 3.
Динамика основных симптомов язвенной болезни при терапии: рабепразол – амоксициллин – кларитромицин - Таурин (в баллах).
Симптом | Исходно | Через 4 недели |
Эпигастральная боль | 2,43+0,75 | 0,74+0,07 * |
Ночная боль | 1,5б+0,13 | 0,21+0,11 |
Изжога | 1,62+0,40 | 0,32+0,14 |
Отрыжка | 0,92+0,26 | 0,84+0,05 |
Тошнота | 1,23+0,94 | 0,41+0,33 |
Пальпаторная болезненность | 2,б7±1,02 | 0,49±0,15* |
*- р<0,05, по отношению к исходу.
При лечении Таурином в комбинации с Рабепразолом, Амоксициллином и Кларитромицином болевой синдром и диспепсические явления исчезали быстрее, чем в группе сравнения (таблица 3; р<0,05). Боли в эпигастральной и пилородуоденальной областях уменьшились в течение 3-11 дней, диспепсические расстройства - в течение 2-14 дней. При этом у 53,8% больных болевой синдром полностью купировался к 5-му дню приема препарата. Средний срок купирования эпигастральных болей составил - 7,50±0,81 дней, диспепсических расстройств (главным образом изжоги) - 4,87±0,82 дня. Эффективность лечения не зависела от исходной желудочной рН. Влияние различных схем терапии на репаративные процессы в гастродуоденальной слизистой представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Клиническая эффективность комбинированной терапии у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.
Показатель | Группа 1 (плацебо – таурина), n = 30 | Группа 2 (таурин), п= 30 | ||
n | % | n | % | |
Частота рубцевания язв двенадцатиперстной кишки через 4 недели | 27 | 90,0 | 30 | 100,0 |
Частота рубцевания язв желудка через 4 недели | 2 | 100,0 | 0 | 0 |
Частота эпителизаиии эрозий через 4 недели | 18 | 60,0 | 25 | 85,0 |
После 4-недельной терапии у пациентов группы 1 отмечалось значительное уменьшение площади язвенного поражения гастродуоденальной слизистой (р<0,05). У 27 из 28 больных с локализацией процесса в двенадцатиперстной кишке (90,0%) к концу 4-ой недели язвы зарубцевались полностью. У 1 больного на фоне приема препаратов площадь язвенного дефекта уменьшилась на 75-80%. У больных с желудочной локализацией язвенного дефекта в 1-й группе отмечено полное рубцевание в 100%.
Через 4 недели после начала лечения у 18 из 30 больных (60,0%) с сопутствующими эрозиями желудка и (или) двенадцатиперстной кишки параллельно с рубцеванием язвенного дефекта отмечалась их эпителизация. Однако в целом выраженность эрозивного процесса уменьшилась незначительно (р>0,05). Достоверных изменений выраженности гастродуоденита после данной терапии не наблюдалось (таблица 5).
Четырехнедельная терапия Таурином в комбинации с рабепразолом, амоксициллином и кларитромицином способствовала более значительному уменьшению площади макроскопических (эндоскопических) признаков гастрита (таблица 6).
Таблица 5.
Динамика репаративных и воспалительных процессов в слизистой оболочке желудка и 12-ти перстной кишке у больных с язвенной болезнью при использовании терапии: рабепразол – амоксициллин – кларитромицин - плацебо Таурина (по данным эндоскопического исследования, в баллах).
Показатель | Исходно | Через 4 недели лечения |
Площадь язв | 1,21±0,20 | 0,0+0* |
Количество язв | 1,06±0,36 | 0,0+0* |
Эрозии | 0,90±0,32 | 0,46+0,11* |
Гастрит | 2,24+1,45 | 1,05±0,45 |
Дуоденит | 1,35±0,11 | 1,30±0,26 |
Дуодено-гастральный рефлюкс | 0,18±0,13 | 0,12±0,10 |
*- р<0,05
Таблица 6.
Динамика репаративных и воспалительных процессов в слизистой оболочке желудка и 12-ти перстной кишке у больных с язвенной болезнью при использовании терапии: рабепразол – амоксициллин – кларитромицин - Таурин (по данным эндоскопического исследования, в баллах).
Показатель | Исходно | Через 4 недели лечения |
Площадь язв | 0,9б±0,44 | 0,0+0 * |
Количество язв | 1,45±0,24 | 0,0±0* |
Эрозии | 1,18+0,35 | 0,24±0,11* |
Гастрит | 1,17±0,32 | 1,03±0,23 |
Дуоденит | 1,08±0,71 | 0,16±0,05* |
Дуодено-гастральный рефлюкс | 0,35±0,21 | 0,27±0,07 |
*- р<0,05
Признаки эрозивного гастродуоденита исчезли у всех больных. Заживление дуоденальных язв было достигнуто у 30 больных (100,0%).
Таблица 7.
Исходная характеристика морфофункционального состояния слизистых оболочек верхних отделов ЖКТ у больных 1 и 2 группы (n=60), в баллах (мин. 0 баллов – макс. 3 балла).
N группы | Обсемен НР | Нейтр. инфильтр. | Хр. восп. | Атро-фия | Киш. метапл. | Пролиф. эпителия желез | Апоптоз |
1 группа. | 1,6±0,3 | 1,8±0,2 | 1,3±0,2 | 0±0 | 0±0 | 0,6±0,1 | 0,6±0,02 |
2 группа. | 2,2±0,4 | 2,3±0,1 | 1,5±0,1 | 0,3±0,06 | 0,3±0,02 | 0,9±0,02 | 0,6±0,07 |
р<0,05 | р<0,05 | н/д | н/д | н/д | н/д | н/д |
При исследовании уровня экспрессии маркеров пролиферации и апоптоза в слизистой оболочке желудка до эрадикации инфекта выявлялись метки Ki-67 и каспазы-3 в эпителиальных клетках и лимфоцитах, отражая активацию пролиферации и апоптоза, характерных для инфицирования НР (Jang T. J., Kim J. R. , 2000; Maeda S., Yoshida H., Mitsuno Y. et al., 2002; Yang Y., Deng C. S., Peng J. Z. et al., 2003). Между ИА и ИП выявлена прямая связь с уровнем колонизации слизистой оболочки желудка НР. Значения корреляционных связей для антрального отдела оценивались как средняя (=0,64 и =0,57 соответственно); в теле желудка как умеренная (=0,48 и =0,32 соответственно). Выявленные зависимости, вероятно, опосредованы наличием прямой корреляционной связи между уровнем колонизации инфекта и выраженностью воспалительной инфильтрации слизистой оболочки желудка, поскольку при длительном течении гастрита влияние факторов НР на процессы клеточного обновления уступает влиянию факторов воспаления (Steven F. еt al., 2001; Genta R. еt al., 2005).
При анализе состояния слизистой оболочки желудка у пациентов 1 группы (тело и антральный отдел) выявлены следующие варианты степени обсеменения НР: у 43% больных – до 20 микробных тел в поле зрения; у 42% - от 20 до 50 микробных тел и у 15% - более 50 микробных тел в поле зрения (рис. 1).
|
|
Рис. 1. Исходная характеристика морфологического состояния СОЖ (% пациентов с данной степенью изменений в группе 1). Баллы: 0 – отсутствие; 1 – слабое; 2 - умеренное; 3 – выраженное. | Рис. 2. Исходная характеристика морфологического состояния СОЖ (% пациентов с данной степенью изменений в группе 1). Баллы: 0 – отсутствие; 1 – слабое; 2 - умеренное; 3 – выраженное. |
|
|
Рис. 3. Исходная характеристика морфологического состояния СОЖ (% пациентов с данной степенью изменений в группе 2). Баллы: 0 – отсутствие; 1 – слабое; 2 - умеренное; 3 – выраженное. | Рис. 4. Исходная характеристика морфологического состояния СОЖ (% пациентов с данной степенью изменений в группе 2). Баллы: 0 – отсутствие; 1 – слабое; 2 - умеренное; 3 – выраженное. |
При этом у пациентов первой группы, несмотря на различную длительность анамнеза хронического гастрита, не было выявлено в биоптатах признаков атрофии слизистой желудка и признаков кишечной метаплазии (рис.2). Однако, из-за неравномерного распространения атрофических изменений в СОЖ в ряде случаев гистологическое исследование может давать ложнонегативные результаты.
Пролиферативная активность желёз были выявлены у 43% больных 1 группы. В 29% были выявлены признаки слабой, а в 14% - умеренной экспрессии (рис. 2).
Апоптоз эпителиоцитов (оцениваемый с помощью моноклональных антител к белку Р53 и каспазе – 3) был выявлен у 57% больных, вне прямой зависимости от выраженности обсеменения НР слизистой. У всех пациентов отмечена слабая степень экспрессии антител (рис.2).
У больных группы 2 (группа Таурина) было выявлено преобладание более тяжелых степеней обсеменения НР слизистой, по сравнению с группой 1. У 23% больных – до 20 микробных тел в поле зрения; у 30% - от 20 до 50 микробных тел и у 47% - более 50 микробных тел в поле зрения (рис. 3).
Также отмечена более выраженная нейтрофильная инфильтрация и степень тяжести хронического воспаления у данных пациентов, что вероятнее всего обусловлено большей степенью обсеменения слизистой НР.
Вероятно, преобладание у данной группы пациентов кишечной метаплазии, атрофии слизистой, пролиферации эпителия и большая активность апоптоза, также, обусловлены большей степенью обсеменения слизистой НР (рис. 4).
Влияние комбинированной эрадикационной терапии с плацебо – таурина на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка и 12-ти перстной кишки.
Процент эрадикации после 4-х недельной терапии с включением в схему плацебо – Таурина составил 73%. Выраженность нейтрофильной инфильтрации, характеризующая активность гастрита, после лечения у 65% больных 1 группы снизилась до слабой, у 35% - до умеренной (рис.6), что сопровождалось уменьшением признаков хронического воспаления (степень инфильтрации мононуклеарными лейкоцитами, рис.7). Выявлено, что выраженность признаков хронического воспаления в слизистой оболочке желудка уменьшалась медленнее у больных атрофическим гастритом, что согласуется с данными и других исследователей (Jakiс-Razumoviс et al, 2000; , 2003, , 2004, ).
| Рис.5. Показатели эрадикации НР после 4-х недельной терапии в группе 1 (% пациентов с различной степенью обсеменения в группе 1). |
| Рис. 6. Динамика нейтрофильной инфильтрации после лечения у больных 1 группы (% пациентов с различной степенью). |
| Рис. 7. Динамика признаков хронического воспаления после лечения у больных 1 группы (% пациентов с различной степенью). |
Выявлено снижение пролиферации эпителия и снижение уровня апоптоза у 70% пациентов 1 группы (рис. 8 и 9), что характеризовало нормализацию клеточного обновления в отсутствие инфекта. Достоверное снижение аналогичных показателей имело место и в теле желудка (p<0,05). Несмотря на достоверное снижение ИП во второй исследовательской точке, экспрессия Ki-67 продолжала оставаться высокой, что отражалось и в расширенном пролиферативном компартменте.
|
|
Рис. 8. Динамика экспрессии пролиферации эпителия после лечения у больных 1 группы (% пациентов с различной степенью экспрессии). | Рис. 9. Динамика показателей апоптоза после лечения у больных 1 группы (% пациентов с различной степенью экспрессии). |
Влияние комбинированной эрадикационной терапии с таурином на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка и 12-ти перстной кишки.
Процент эрадикации после 4-х недельной терапии с включением в схему Таурина составил 78% (рис.10). В сравнении с группой 1, включение в схему эрадикации таурина способствовало более полной эрадикации при высоких степенях обсемененности НР.
|
|
Рис.10. Показатели эрадикации НР после 4-х недельной терапии в группе 2 (% пациентов с различной степенью обсеменения в группе 2). | Рис. 11. Динамика нейтрофильной инфильтрации после лечения у больных 2 группы (% пациентов с различной степенью). |
|
|
Рис. 12. Динамика признаков хронического воспаления после лечения у больных 2 группы (% пациентов с различной степенью). | Рис. 13. Динамика признаков атрофии после лечения у больных 2 группы (% пациентов с различной степенью атрофии). |
При анализе иммуногистохимических показателей клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки желудка пациентов с различными вариантами течения постэрадикационного периода (восстановление структуры слизистой оболочки, уменьшение выраженности воспаления, персистенция воспалительного инфильтрата) было выяснено, что показатели пациентов первой и второй групп имеют статистически достоверные различия, что согласуется с полученными данными о существовании прямой корреляционной связи ИА и ИП эпителицитов и выраженностью мононуклеарной инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки желудка.
| Рис. 14. Динамика признаков кишечной метаплазии после лечения у больных 2 группы (% пациентов с различной степенью атрофии). |
| Рис. 15. Динамика экспрессии пролиферации эпителия после лечения у больных 2 группы (% пациентов с различной степенью экспрессии). |
| Рис. 16. Динамика показателей апоптоза после лечения у больных 2 группы (% пациентов с различной степенью экспрессии антител к каспазе-3). |
Таблица 9.
Динамика морфофункционального состояния слизистых оболочек верхних отделов ЖКТ у больных 1 группы после лечения (n=30), в баллах по ВАШ*.
Обсемен. НР | Нейтр. инфильтр. | Хр. восп. | Атрофия | Киш. метапл. | Пролиф. эпител. желез | Апоптоз | |
До лечения | 1,6±0,3 | 1,8±0,2 | 1,3±0,2 | 0±0 | 0±0 | 0,6±0,1 | 0,6±0,02 |
После лечения | 0,4±0,01 | 1,3±0,3 | 1,1±0,03 | 0±0 | 0±0 | 0,5±0,03 | 0,3±0,04 |
Δ% | -75,3 | -27,8 | -15,4 | 0 | 0 | -16,7 | -50,0 |
р<0,05 | р<0,05 | н/д | н/д | н/д | н/д | н/д |
*- мин. 0 баллов – макс. 3 балла
Таблица 10.
Динамика морфофункционального состояния слизистых оболочек верхних отделов ЖКТ у больных 2 группы после лечения (n=30), в баллах по ВАШ*.
Обсемен. НР | Нейтр. инфильтр | Хр. восп. | Атрофия | Киш. метапл. | Пролиф. Эпител. желез | Апоптоз | |
До лечения | 2,2±0,4 | 2,3±0,1 | 1,5±0,1 | 0,3±0,06 | 0,3±0,02 | 0,9±0,02 | 0,6±0,07 |
После лечения | 0,2±0,04 | 1,3±0,08 | 1,2±0,03 | 0,25±0,06 | 0,4±0,07 | 0,8±0,04 | 0,08±0,01 |
Δ% | -91,0 | -43,5 | -20,0 | -16,7 | +33,3 | -11,2 | -86,7 |
р<0,05 | р<0,05 | н/д | н/д | н/д | н/д | н/д |
*- мин. 0 баллов – макс. 3 балла
Cравнительная эффективность двух схем эрадикационной терапии.
|
Экспрессия моноклоналных антител к каспазе-3 под влиянием комбинированной терапии с Таурином снизилась в 1,7 раз больше, чем в группе сравнения (рис.17).
Динамика качества жизни по данным опросника MOS-SF-36.
По результатам курсовой терапии в группе Таурина у 24 пациентов (80%) отмечено повышение суммы баллов опросника SF-36 (изменения показателей статистически достоверны, р<0,05). В группе плацебо Таурина по данным опросника SF-36 у 4 пациентов (14,4%) отмечено уменьшение суммарного балла, у,9%) – повышение и у 5-ти - без изменений.
При назначении Таурина (по данным опросника SF-36) в большей степени наблюдалось улучшение показателей шкал – «Роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности», «роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности», «боль» и «физическая активность».
Снижение показателей шкал опросника «сравнение самочувствия» и «общее здоровье» были статистически недостоверны. Вероятнее всего данный результат связан с повышением информированности пациентов о своей болезни и необходимостью госпитализации.
Однозначные изменения наблюдались и при лечении плацебо Таурина, однако, степень улучшения показателей качества жизни в данной группе была ниже. Более выраженное положительное влияние комбинированного лечения с Таурином на качество жизни обусловлено его способностью влиять на ЦНС и эффективно восстанавливать энергетику клеток человеческого организма.
Было замечено, что у большинства обследованных на фоне приема таурина быстро восстанавливался сон, повышалась работоспособность, причем даже у тех, кто уже привык к снотворным или работает в ночную смену. Отмечено, что аминокислота таурин восстанавливает энергетику нервных клеток настолько, что и память, и внимание, и настроение резко улучшаются (пропадает гнев, раздражительность) и даже готовность к судорожным проявлениям значительно снижается.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование показало возможности применения таурина в схемах эрадикации НР с целью ускорения процессов восстановления СОЖ.
Механизм антитоксического действия Таурина, вероятнее всего, реализуется через образование таурохлорамина, т. е. участие в блокаде развития сигнала воспаления.
При различных инфекциях происходит активация лейкоцитов и выделение миелопероксидазы (МПО), фермента, активность которого приводит к образованию из перекиси водорода и NaCl гипохлорной кислоты (HOCl) - высокореактивного соединения, с помощью которого клетки борются с инфекцией. Это необходимый процесс, но HOCl повреждает не только бактерии и вирусы, но и лейкоциты.
Таурин соединяется с ионами Cl. В результате образуется таурохлорамин (TauCl), который также является окислителем, но не столь агрессивным, как гипохлорная кислота. Кроме того, TauCl обладает ещё дополнительным действием. Он прерывает воспалительный сигнал, который появляется при действии целого ряда молекул воспаления. Иначе говоря, таурин в организме играет роль иммуномодулятора. Он может ингибировать продукцию в макрофагах оксида азота и фактор некроза опухоли (TNF)-a, в дендритных клетках костного мозга - TNFa, интерлейкина (IL)- 6, 10 и 12, простагландина Е2 и нитрита, в глиомных клетках моноцитарного хемоатрактантного белка -1 и макрофагального воспалительного белка -213, продукцию в ревматоидных артритных фибробласто-подобныхсиновиацитах IL-6. Поскольку транскрипционные гены воспалительных белков контролируются транскрипционным фактором Nfkappa-В28,45,48, можно предположить, что TauCl проявляет свои эффекты через сигнальный путь, ассоциированный с этим фактором.
NF-kappa В представляет собой гетеро или гомодимерный белок, состоящий из комбинации различных субъединиц, принадлежащих REL-семейству: p65(REL A), p50, p52, REL Вис REL. Димер р65/р50 - прототип NF-kappa В в ядре большинства активированных клеток и наиболее мощный активатор провоспалительной генной экспрессии. В нестимулированных клетках нуклеарный фактор транскрипции находится как комплекс Ikappa семейства и Ikappa В-альфа. После стимуляции Ikappa В альфа с помощью IKK (IkBoc киназа) фосфорилируется по сериновым остаткам 32 и 36 и деградирует до протеосомы 26. Гетеродимер р50-р65 фосфорилируется затем по р65, траслоцируется в ядро и связывается с промоторным участком гена-мишени ДНК, что приводит к транскрипции различных генов и появлению новых молекул, например, циклооксигеназы 2 (СОХ)-2, матриксных металлоротеиназ, TNF и др. После чего не происходит фосфорилирования гетеродимера p50-p65 и он не транслоцируется в ядро. Таким путём прерывается или ослабляется сигнал воспалительного индуктора таурином (Baeuerle, P. A., T. Henkel., 1994; Barnes PJ, Karin M.,1997).
ВЫВОДЫ
1. У больных, включенных в исследование, была выявлена средняя прямая корреляционная связь (=0,76; p0,01) между степенью НР-колонизации и активностью воспаления, и аналогичная связь (=0,58; p0,01) между показателем микробной колонизации и выраженностью мононуклеарной воспалительной инфильтрации в антральном отделе желудка. В теле желудка корреляционная связь была оценена как средняя прямая (=0,7; p0,01) и умеренная прямая (=0,3; p0,05) для активности и степени воспаления, соответственно.
2. Выраженность апоптоза (выраженность экспрессии) не зависела от степени обсеменения НР. Значения корреляционных связей для антрального отдела оценивались как средние (=0,64 и =0,57, соответственно); в теле желудка - как умеренные (=0,48 и =0,32, соответственно).
3. Процент эрадикации после 4-х недельной терапии с включением в схему плацебо – Таурина составил 73, Таурина – 78%. Включение в схему лечения таурина способствовало более полной эрадикации при максимально высоких степенях обсемененности НР.
4. Клиническая эффективность обеих схем лечения была сопоставима, однако при лечении с использованием таурина наблюдалось более выраженное заживление эрозивных дефектов слизистой.
5.При включении в схему Таурина выявлено более выраженное противовоспалительное влияние – снижение нейтрофильной инфильтрации СОЖ и признаков хронического воспаления в 1,2; 1,6 и 1,3 раза соответственно по сравнению с плацебо.
6.Экспрессия моноклоналных антител к каспазе-3 (активность апоптоза) под влиянием комбинированной терапии с Таурином снизилась в 1,7 раз более выражено, чем в группе сравнения.
7.При назначении Таурина (по данным опросника SF-36) в большей степени наблюдалось улучшение показателей шкал КЖ – «Роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности», «роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности», «боль» и «физическая активность».
Практические рекомендации
1. Рекомендовать комплексную оценку морфофункционального состояния СОЖ, включающую: степень обсеменения HP, инфильтрацию нейтрофилами, маркеры хронического воспаления, атрофии, степень кишечной метаплазии, пролиферации эпителия желез, апоптоз эпителиоцитов.
2. С целью усиления противовоспалительного и антицитотоксического влияния эрадикации НР рекомендовать в составе 14-ти дневной эрадикационной терапии рабепразолом, кларитромицином, амоксициллином – Таурин («Дибикор», по 500 мг/ 2 раза в сутки).
3. Рекомендовать добавление Таурина («Дибикора») для повышения качества жизни больным язвенной болезнью и хроническими гастритами.
4. Для оценки возможности использования Таурина с целью профилактики рецидивов обострения хронического гастрита и язвенной болезни на фоне инфекции НР необходимы дальнейшие исследования по более длительному приему препарата в рекомендуемых дозах.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Вестник ВолГМУ. – 2008. - №1 – с. 61 – 64. «Клиническая эффективность таурина в комплексном лечении хронического гастрита и язвенной болезни желудка и дветадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori».
2. Журнал научных публикаций аспирантов и докторантов. – 2008. – №2 – с. 156 – 159. «Динамика морфофункционального состояния слизистой облолочки желудка при проведении комплексной эрадикационной терапии с добавлением таурина».
3.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 |
