Клиническая эффективность таурина в комплексном лечении хронического гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori (стр. 1 )

Министерство здравоохранения и социального развития РФ

Волгоградский Государственный медицинский университет

На правах рукописи

«Клиническая эффективность таурина в комплексном лечении хронического гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori».

14.00.05 – внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Волгоград 2008

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете на кафедре клинической фармакологии и кафедре общей врачебной практики и профессиональных заболеваний.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор

- доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Ростовский государственный медицинский университет

Защита состоится «___»______ 2008 года в __ часов на заседании диссертационного совета Д 2при Волгоградском государственном медицинском университете ( г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «____»______________2008 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время H. pylori является одной из наиболее широко распространенных на земном шаре инфекций (Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection. Copenhagen, 2005).

С учетом того, что инфицирование Helicobacter pylori (HР) - один из факторов риска развития рака желудка, указанная ситуация не может не вызывать беспокойства (Take S, Mizuno M, Ishiki K, et al., 2005; Megraud F., 2005).

Эрадикация бактерии рассматривается сегодня как фрагмент протокола лечения пациентов с НР-ассоциированной патологией (The Maastricht Consensus Report, 1997; 2000; 2005). Однако, специфическое хроническое воспаление слизистой оболочки желудка не исчезает вместе с элиминацией возбудителя, а риск рецидива клинических симптомов в течение года сохраняется у 40-60% больных хроническим гастритом после эрадикации инфекта (Tytgat G. N.J., 2002; Crabtree J. E., 2003; D. Kumar et al., 2002; , 2002, 2006).

Сохранение воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка в постэрадикационном периоде, в том числе и с клиническими проявлениями диспепсии, обозначают терминами: «постэрадикационный синдром», «постэрадикационный гастрит», «экс-хеликобактерный гастрит» (Stolte M., 1999; , 2006). Однако, оценка течения заболевания в постэрадикационном периоде с акцентом только на клинические симптомы или только на динамику структурных изменений слизистой оболочки желудка не позволяет получить полной картины проявлений этого состояния и, следовательно, требует клинико-морфологического анализа для выработки стратегии адекватного лечения больного (Qasim A, O'Morain CA., 2002; Befrits R., Sjostedt S., Tour R et al., 2004).

Было установлено, что H. pylori стимулируют апоптозы (Jones N. L., 1997; Moss S. F., Calam J., 1996).

Аммиак, образующийся под влиянием геликобактера, соединяется с соляной кислотой и образует цитотоксические продукты, в том числе гидроксиамин и монохлорамин, которые усугубляют повреждение клеток желудочного эпителия (Murakami K., Fujioka Т., Kodama R., et al., 1997).

В экспериментальных работах на животных Murakami et al., (1999), было доказано, что повреждение слизистой желудка индуцировано монохлорамином. Хотя монохлорамин и является корткоживущим токсином, но его повреждающее действие на слизистую желудка максимальное. Этими же авторами показано, что степень повреждения слизистой оболочки может быть снижена таурином, который является скавенджером монохлорамина в слизистой желудка.

Исходя из вышеизложенного, и учитывая непрерывный рост резистентности НР к антибиотикам в настоящее время, остается актуальным оценить влияние комплексной эрадикационной терапии с добавлением таурина на характер воспалительных изменений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки (Meyer J. M., Silliman N. P., Wang W., et al., 2002; , 2003).

Целью исследования явилось улучшение результатов лечения больных с обострением хронического гастрита и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией H. pylori путем добавления таурина в стандартную схему эрадикационной терапии.

Основные задачи исследования:

1.Провести сравнительную оценку клинической эффективности стандартных схем эрадикации, включающих дополнительно таурин, в сравнении с плацебо - таурина у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией НР.

2.Оценить динамику морфологических изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при использовании в стандартных схемах эрадикации таурина и его плацебо.

3.Оценить переносимость и безопасность лечения хронического гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при добавлении таурина к стандартной схеме эрадикации.

4.Оценить влияние различных режимов эрадикационной терапии на качество жизни пациентов с помощью опросника SF - 36.

5.Разработать практические рекомендации по оптимизации терапии хронического гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией H. pylori.

Научная новизна:

Впервые проведено исследование влияния таурина на степень воспалительной реакции слизистой желудка у больных хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Впервые показано, что добавление к тройной схеме эрадикации таурина способствует усилению противовоспалительного действия эрадикации и снижению активности апоптоза.

Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности стандартных эрадикационных схем с использованием таурина в сравнении с плацебо.

Научно - практическая ценность исследования и внедрение результатов исследования в практику.

Впервые даны рекомендации по использованию таурина в лечении язвенной болезни и хронического гастрита, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori, в составе базисной терапии.

Предложен метод комплексной оценки состояния слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом и/или язвенной болезнью, ассоциированных с хеликобактериозом с целью оптимизации выбора схемы эрадикации.

Диссертационная работа выполнена на кафедрах клинической фармакологии (заведующий кафедрой – ректор, академик РАМН, профессор, д. м.н. ) и кафедре общей врачебной практики и профессиональных заболеваний (заведующий кафедрой - д. м.н., профессор ) Волгоградского государственного медицинского университета.

Диссертация является составной частью научно-исследовательских работ ВолГМУ. Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ протокол №6 от14.02.2007г.

Исследование проведено на базе городской клинической больницы №3 и НУЗ ЖДБ г. Волгограда.

Полученные результаты используются в работе клиник г. Волгограда: (городской клинической больницы №3, НУЗ ВОКБ №1, отделенческой клинической железнодорожной больницы, клиники №1 ВолГМУ). Результаты исследований включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии ФУВ, кафедре фармакологии и биофармации ФУВ, кафедре терапии и семейной медицины ФУВ, кафедре кардиологии ФУВ и кафедре общей врачебной практики Волгоградского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.  У больных хроническим гастритом и язвенной болезнью, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori выявлена зависимость между степенью обсеменения НР и выраженностью активности воспалительного процесса и признаков хронического воспаления. Не выявлено зависимости степени атрофии слизистой и степенью обсеменения НР.

2.  Не выявлено зависимости между степенью обсеменения НР и выраженностью активности апоптоза (экспрессии моноклональных антител к каспазе – 3 и белку Р53).

3.  По окончании 14-ти дневного лечения выявлен больший процент эрадикции при добавлении к схеме таурина (для выявления степени инфицирования НР использовали поликлональные антитела к Anti-Helicobacter Pylori) в сравнении с плацебо-таурина.

4.  Изученные схемы лечения (включающие таурин и плацебо – таурина) оказывают равное противоязвенное (язвозаживляющее) действие и влияние на симптоматику диспепсий.

5.  Доказано, что добавление таурина к схеме тройной эрадикациионной терапии способствует усилению противовоспалительного действия эрадикации и большему снижению активности апоптоза и пролиферативной активности эпи­телия желез (выявляемой с помощью моноклональных антител к Ki-67) в сравнении с плацебо - таурина.

6.  Выявлено более выраженное положительное влияние комбинированного эрадикационного лечения с Таурином на качество жизни пациентов.

Публикация и апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 4 работы. Результаты исследования были представлены на третьем и четвертом съездах гастроэнтерологов Южного федерального округа (Ессентуки, 2006; Сочи, 2007), на всероссийской научно-практической конференции «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), научно-практической конференции посвященной 70-летию Сталинградского-Волгоградского медицинского института-университета (Волгоград, 2005).

Объем и структура работы.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, библиографического указателя, включающего в себя 192 источника литературы, в том числе 88 отечественных и 104 зарубежных и приложения. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 таблицами, 12 рисунками.

Материалы и методы исследования.

В исследование включались амбулаторные и стационарные больные в возрасте 18-50 лет, имеющие эндоскопически доказанные один или несколько язвенных дефектов слизистой оболочки желудка или 12-ти перстной кишки размерами до 20 мм в диаметре; с подтвержденным быстрым уреазным тестом или иммунологическим, молекулярно - генетическим (ПЦР) методами. Длительность исследования - 28 дней.

Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 60 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с НР, в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст - 37,0 лет), из них -%) мужчин и%) женщины. Большинство больных -%) - имели язвенную болезнь в анамнезе, у%) человек диагноз был установлен впервые. Средняя длительность заболевания составила 3,2 года.

Дизайн исследования - простое сравнительное рандомизированное, плацебо - контролируемое исследование в параллельных группах.

Согласно протоколу рандомизации пациенты были разделены на 2 группы (по 30 больных в группе) в зависимости от режима терапии:

группа 1: рабепразол - по 1 таблетке (20 мг) 2 раза в день в течение 14 дней, затем по 20 мг в сутки 14 дней+ амоксициллин - по 1000 мг 2 раза в сутки 14 дней + кларитромицин - по 500 мг 2 раза в сутки 14 дней + плацебо Таурина.

группа 2: рабепразол - по 1 таблетке (20 мг) 2 раза в день в течение 14 дней, затем по 20 мг в сутки 14 дней + амоксициллин - по 1000 мг 2 раза в сутки 14 дней + кларитромицин - по 500 мг 2 раза в сутки 14 дней + Таурин (Дибикор) по 500 мг 2 раза в сутки 14 дней.

В период лечения больные могли получать симптоматическую

антацидную терапию. Потребность в симптоматической терапии учитывалась.

Протокол исследования включал оценку выраженности основных симптомов обострения язвенной болезни, количества язвенных дефектов и площади язвенного поражения, выраженности эндоскопических и гистологических признаков воспаления гастродуоденальной слизистой оболочки и идентификацию НР.

Соблюдение схемы лечения контролировалось подсчетом таблеток.

Обследование проводилось исходно и через 4 недели после начала терапии. Программа и протокол исследования рассмотрены и одобрены Этическим Комитетом Волгоградского Государственного медицинского университета.

Клинические параметры оценивались суммарно за недельный период, предшествующий обследованию, с помощью формализованных шкал и включали в себя:

• частоту возникновения и выраженность болевого синдрома «типичной» локализации (эпигастральные боли);

• частоту возникновения ночных болей в эпигастрии, приводящих к пробуждению больного, их выраженность;

• частоту возникновения и выраженность диспептических (тошнота, рвота, изжога, отрыжка) и диспепсических (нарушения стула) явлений;

• наличие возможных признаков осложнений язвенной болезни (гематомезис, мелена).

Эндоскопическое исследование проводилось всем больным с помощью фиброгастроскопов «Olympus-GIF-E» исходно и через 4 недели после начала лечения. Исходно всем больным при проведении эндоскопического исследования определяли секреторный статус (проба с конго-рот), который оценивался как повышенная, нормальная и пониженная секреторная функция. Доброкачественный характер медиогастральных язв подтверждался гистологически.

При проведении ЭГДС нами использован качественный метод оценки типа хлоргидрии - индикаторная хромогастроскопия с 0,3% водным раствором конго-рот. Этот метод был предложен K. Okuda в 1966 году. В 1973 году он был унифицирован S. Suzuki, а в 1978 году применил его при изучении секреторной топографии желудка (Савельев B. C., 1985).

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование выполнено на кафедре патологической анатомии ВолГМУ (зав. каф. – Чл.-корр. РАМН, ЗДН РФ, д. м.н., проф. ). При гистологическом исследовании оценивали следующие параметры (Морфологическая диагностика болезней желудка и ки­шечника. , , М., «Триада-Х», 1998):

1.  Обсеменение HP (0 - отсутствие;+ - слабое;++-умеренное;+++-выраженное).

2.  Инфильтрация нейтрофилами (0- отсутствие; + - слабая; ++ - умеренная; +++ - выраженная).

3.  Хроническое воспаление (0 - отсутствие; + - слабое; ++ - умеренное; +++ - выраженное).

4.  Атрофия (0 - нет; + - имеет место).

5.  Кишечная метаплазия (0 - нет; + - имеет место).

6.  Пролиферация эпителия желез (0 - отсутствие экспрессии + - слабая экспрессия ++ - умеренная экспрессия +++ - вы­раженная экспрессия).

7.  Апоптоз эпителиоцитов (0 - отсутствие экспрессии + - слабая экспрессия ++ - умеренная экспрессия +++ - выражен­ная экспрессия).

Фиксацию материала осуществляли в 10% растворе нейтрального забуференного формалина (рН 7,4) в течение 24 часов. Изготавливали парафиновые блоки по общепринятой гистологической методике. Срезы толщиной 5-6 мкм окрашивали гема­токсилином и эозином по общепринятой гистологической методике. Для выявления степени инфицирования Helicobacter Pylori использовали поликлональные антитела к Anti-Helicobacter Pylori (DakoCytomation, Дания). Пролиферативную активность эпи­телия желез выявляли с помощью моноклональных антител к Ki-67( клон MID-1); апоптоз с помощью моноклональных антител к белку Р53 (клон DO-7) и каспазе-3(клон JHM62) (DakoCytomation, Дания). Визуализацию проводили непрямым иммунопероксидазным методом с высокотемператур­ной или ферментной демаскировкой антигенов. Для достоверности полученных результатов использовали позитивные и негативные контроли антигенов, а также негативные контроли антител.

При гистологическом исследовании активность хронического гастрита, хроническое воспаление и атрофия оценивали полуколичественно (слабые, умеренные, выраженные) с использованием визуально-аналоговой шкалы (DixonM. etal., 1996).

Для выявления НР использовались как инвазивные (гистологический, молекулярно - генетический методы и быстрый уреазный тест), так и неинвазивные (косвенный твердофазный иммуноферментный анализ) методы диагностики инфекции ( и др., 1998; , 1999; и др., 1997). Для первичной экспресс диагностики Н. р. использовали быстрый уреазный тест - ХЕЛПИЛ-тест (Санкт-Петербург), основанный на оценке уреазной активности в биоптате слизистой оболочки желудка, полученной при эндоскопии. Биоптаты получали из тела желудка по большой и малой кривизне и из антрального отдела также по большой и малой кривизне.

Больные заполняли опросники путем анкетирования исходно (перед включением в исследование) и через 4 недели лечения.

Статистическая обработка полученных данных производилась с использованием методов непараметрической статистики и корреляционного анализа (Statistica, StatSoft, 1998). Достоверность различий определяли с использованием критериев Стьюдента и Вилкоксона-Уитни-Манна.

Результаты исследования.

Исходная характеристика больных.

Все больные перед включением в исследование предъявляли жалобы на боли в эпигастральной и (или) пилородуоденальной областях и/или диспепсические расстройства (изжогу, отрыжку, тошноту). Достоверных различий в выраженности манифестации клинических проявлений обострения заболевания до проведения первичной эндоскопии и начала лечения выявлено не было, длительность существования жалоб составила от 2-14 дней. Во второй группе количество курящих пациентов было большим, так же, как и количество выкуриваемых за сутки сигарет (в 7,3 раза). Динамика основных симптомов заболевания до начала лечения представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Динамика клинических показателей до начала терапии у больных с обострением язвенной болезни в обеих группах.

Показатель	Группа 1 (п=30) n/%	Группа 2 (п=30) n/%
Изжога	15 (50%)	21 (70%)
Тошнота	9 (30%)	6 (20%)
Рвота	3 (10%)	0
Боль в эпигастрии	30 (100%)	30 (100%)
Ночная боль	18 (60%)	12 (40%)
Боль при пальпации	3 (10%)	30 (100%)
Локализация язвенного дефекта: 12-ти перстная кишка – желудок-	28 (93%) 2 (7%)	30 (100%) 0
Диаметр язв (см)	1,1	0,8
Курение (сигарет/сутки)	1,6	11,8
Употребление алкоголя	3 (10%)	6 (20%)
Наследственность по ЯБ.	6 (20%)	3 (10%)
Возраст пациентов (лет)	39,4	35,0
Инфицированность НР.	30 (100%)	10 (100%)

В 1 группе пациентов не отмечалось симптомов диареи, 2 пациента эпизодически предъявляли жалобы на запоры. Исходно состояние своего здоровья (по 10-ти балльной аналоговой шкале) пациенты группы 1 оценили на 5,8 балла, второй группы – на 6,2 балла.

Динамика репаративных процессов после 4-х недель терапии в обеих группах.

Существенных различий в сроках купирования болевого и диспепсического синдромов при лечении схемами, включающими Таурин и плацебо Таурина, не было выявлено.

При лечении пациентов 1-й группы боли в эпигастральной области стихли к 3-му дню у 6 (20%) больных, к 10-му дню - у%) больных, к 14-му дню - у всех. Средний срок исчезновения болей составил 10,64 ± 1,17 дней с момента назначения препаратов.

В это же время отмечалось исчезновение диспепсических расстройств. Интенсивность всех гастроинтестинальных симптомов через 4 недели после начала лечения значительно (р<0,01) уменьшилась и зависела от выраженности эндоскопических признаков повреждения гастродуоденальной слизистой и уровня желудочной рН.

При лечении пациентов 2-й группы (с использованием Таурина) боли в эпигастральной области стихли ко 2-му дню у%) больных, к 10-му дню - у 8 (28%), к 14-му дню - у всех. Средний срок купирования болей составил 7,50 ± 0,81 дней с момента назначения препаратов. В это же время отмечалось исчезновение диспепсических расстройств.